磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑

磷酸二酯酶皿抑制劑?奧普力農(nóng)的研究新進展在充血型心力衰竭（心衰）治療中，增加心肌收縮力可以改善血流動力學穩(wěn)定性［1］。增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）能夠增加心肌收縮力。通常cAMP的增加通過以下兩種途徑之一：促進其合成（如兒茶酚胺類）和抑制其降解［如磷酸二酯酶m（PDE）III抑制劑］。奧普力農(nóng)（olprinone）是由日本工一^承株式會社開發(fā)的治療急性心衰注射劑⑵，是選擇性地阻礙環(huán)磷酸腺苷的特異的PDEIII抑制劑，對人心臟PDEIII的抑制作用具有高選擇性⑶。該藥于1996年首次在日本生產(chǎn)、上市。研究發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)對左心室機械效能的改善強于多巴酚丁胺（dobutamine），改善心功能同時血壓、心率以及心肌氧耗相對變化不明顯，較其他PDEIII抑制劑和兒茶酚胺類有優(yōu)勢，在短期治療中能夠替代兒茶酚胺類⑵，適用于急性心衰［3似及心臟外科手術(shù)后急性心功能不全［4］的治療。該藥在我國仍處于臨床試驗階段，預計近期也將會引入臨床。目前該藥在心衰治療中的優(yōu)勢及不良反應已經(jīng)明確。隨著近些年深入研究，國外許多學者將目光投向其強心之外的其他藥理作用，如直接擴張腦動脈（在大腦循環(huán)受損的患者中更為明顯），改善腦灌注的不適當分布，以及選擇性改善頸動脈擴張性等5-7］。同時還可用于治療哮喘、改善膈肌收縮力等。最新研究關(guān)注于該藥的抗炎和缺血-再灌注時的器官保護作用上。如果這些藥理學特性被很好的開發(fā)，“老藥新用”，其臨床應用范圍將大大拓展。本文將簡要概述其化學特性、藥理機制以及臨床藥理學，并重點就其除抗心衰之外藥理作用的研究新進展及作用機制做一綜述和展望。與大家共同探討該藥的臨床應用價值。化學特性與作用機制已知有7個磷酸二酯酶（PDE）同工酶，這些同工酶在身體的不同部位被發(fā)現(xiàn)。在其底物當中，PDEIII與cAMP或環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的親和力最大。PDEIII存在于心肌、血管平滑肌、脂肪組織以及血小板中。當PDEI被抑制，導致cAMP濃度增加，產(chǎn)生蛋白激酶A活化，后者激活細胞膜上的電壓依賴性鈣離子通道，促進鈣離子被攝取進入細胞和肌漿網(wǎng)，最終導致鈣離子釋放增加，改善心肌收縮力。同時，蛋白激酶A還促進肌漿網(wǎng)通過受磷蛋白攝取鈣離子，并降低收縮蛋白對鈣離子的親和力，產(chǎn)生擴血管作用，這正是PDEI抑制劑應用于治療心衰的原因。PDEI抑制劑如氨力農(nóng)（amrinone）的結(jié)構(gòu)特征包含一個酰胺區(qū)，在其與PDEI親和力中起重要作用。奧普力農(nóng)包含甲基和氤基結(jié)構(gòu)，后者嵌入到酰胺區(qū)中，使其親和力高于其他PDEI抑制劑［1-3,8,9］。臨床藥理學健康成人靜脈給予1.25?50〃g?kg-1奧普力農(nóng)，藥動學呈線性變化。給藥劑量與血藥濃度之間基本成比例。一項經(jīng)動脈給藥的研究指出奧普力農(nóng)最小有效血藥濃度約為20ng.mL-i［8］。在豚鼠游離心室乳頭肌和嚙齒類心室肌肉中，奧普力農(nóng)的正性肌力作用幾乎等同于米力農(nóng)（milrinone），但分別是氨力農(nóng)約30倍和10倍［3,8］。冠脈內(nèi)直接給與20ng.mL-1的奧普力農(nóng)不明顯增加心肌收縮力，40ng.mL-1l則明顯增加反映心肌收縮力各項指標，60ng.mL-1能夠改善左室舒張功能［10］。治療心衰時，奧普力農(nóng)主要不良反應表現(xiàn)于循環(huán)系統(tǒng)，包括室性期前收縮（3.00%）、心動過速（2.15%）、室性快速性心律失常增加（1.72%）、心率增加（1.29%），作為擴血管藥，低血壓的發(fā)生率為2.15%，因此應用奧普力農(nóng)時應當嚴密心電監(jiān)護。有報道血小板減少癥發(fā)生率為0.43%。奧普力農(nóng)約80%?90%以原型經(jīng)尿排除，因此腎功能不全患者應低劑量使用。長期口服因不良反應大，可導致遠期死亡率升高，故僅短期應用霖］。研究進展除適用于急性心衰以及心臟外科手術(shù)后急性心功能不全的治療外，奧普力農(nóng)還有各種藥理作用。1擴張血管靜脈給予奧普力農(nóng)后腦血流、心輸出量明顯增加，但兩者增加沒有明顯聯(lián)系［5］，提示奧普力農(nóng)具有明顯直接擴腦動脈的作用。腦出血患者動脈瘤夾閉后給予奧普力農(nóng)，發(fā)現(xiàn)患者在心輸出量和腦血流增加的同時腦內(nèi)氧供需平衡不發(fā)生改變，可見該藥可增加腦代謝⑹，未來可能作為新藥用于治療腦血管痙攣。一項比較該藥對不同動脈擴血管作用差異的試驗中發(fā)現(xiàn)與頸總動脈相比，腎動脈的ic50值更低，且最大抑制程度更大，提示其對于腎動脈具有更強的擴張作用［7］?？梢娫撍帞U血管作用具有特殊性——在不同血管中的擴張作用不同。這與各血管的血管壁結(jié)構(gòu)成分（膠原和彈性纖維）不同以及PDEIII同工酶的分布不同有關(guān)⑵。2對于呼吸系統(tǒng)的影響2.1擴張支氣管考慮到腎上腺素。受體激動劑增加cAMP產(chǎn)生支氣管擴張作用，且PDEI?v在人氣管、支氣管平滑肌內(nèi)均有分布，因此有人推論吸入PDEIII抑制劑可以松弛氣道平滑肌，治療哮喘［11］。研究發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)在哮喘患者中可以抑制抗原誘導的支氣管收縮""I。在一項隨機雙盲試驗中，哮喘患者吸入奧普力農(nóng)或沙丁胺醇（salbutamol），2藥應用后一秒用力呼氣容積（FEV1）平均最大增加值無差異，奧普力農(nóng)組4/9例患者支氣管擴張作用大于沙丁胺醇組，且不影響心率和血壓［14］。相似的是，奧普力農(nóng)與氨茶堿（aminophyline）均呈劑量依賴性擴支氣管，但奧普力農(nóng)不影響血漿腎上腺素水平［15］。吸入麻醉藥七氟醚（sevoflurane）與PDEIII均可擴張支氣管，在豚鼠氣道高反應性模型中七氟醚與奧普力農(nóng)聯(lián)合應用具有協(xié)同作用，全肺阻力明顯小于對照組、七氟醚組和七氟醚/茶堿組，且較與米力農(nóng)合用具有優(yōu)勢［16］。2.2增加膈肌收縮力呼吸功能衰竭往往伴有膈肌乏力。臨床研究表明靜脈泵注低劑量奧普力農(nóng)（0.1pg.kg-1min-1）可通過影響鈣離子的跨膜運動，增加疲勞膈肌的收縮力［10］。動物實驗發(fā)現(xiàn)吸入奧普力農(nóng)也可劑量依賴性增加疲勞膈肌收縮力"I，但不能預防疲勞誘發(fā)的膈肌收縮力下降［18］。膿毒癥和感染性休克患者常伴發(fā)呼衰及膈肌乏力，腹腔內(nèi)注射奧普力農(nóng)可以改善膿毒癥模型大鼠的膈肌乏力、增加髓過氧化物酶（MPO）活性［19］，減少細胞因子誘導中性粒細胞趨化因子［20］，提示奧普力農(nóng)可通過抑制中性粒細胞在膈肌內(nèi)的聚集，并抑制其活性治療呼吸衰竭伴膈肌乏力。吸入麻醉藥七氟醚在3MAC（最低肺泡有效濃度）時能夠增加膈肌疲勞產(chǎn)生的顫搐和強直張力的損傷，臨床相關(guān)濃度奧普力農(nóng)可以改善七氟醚誘導膈肌疲勞后的功能障礙［21］3抗炎冠脈搭橋術(shù)患者，全麻后給予奧普力農(nóng)持續(xù)泵注直至術(shù)后d3,圍術(shù)期促炎細胞白細胞介素6（IL）-6水平?jīng)]有明顯上升，而有抗炎作用的IL-10在體外循環(huán)后達到高峰［22］，提示該藥具有一定的抗炎作用。在脂多糖（LPS）誘發(fā)肺內(nèi)感染的動物模型中，奧普力農(nóng)和地塞米松（dexamethasone）預處理都明顯減輕LPS誘導的中性粒細胞肺內(nèi)匯集，抑制炎癥因子生成，同時奧普力農(nóng)組伴IL-10的增加。提示奧普力農(nóng)可較強抑制LPS誘發(fā)的肺內(nèi)感染，且其抗炎機制與激素不同財］。4器官保護如何減輕或消除缺血-再灌注損傷（IRI）是近些年臨床面臨的重要研究課題。IRI的保護性措施主要有2條途徑，即缺血預處理和針對各信號轉(zhuǎn)導分子進行干預處理。缺血預處理的分子基礎(chǔ)包括腺苷A2受體激活，活化腺苷環(huán)化酶，使胞漿內(nèi)第二信使cAMP含量增加，cAMP通過多條信號轉(zhuǎn)導通路，減少細胞因子表達和黏附分子的黏附，抑制細胞凋亡，減輕炎癥程度，從而達到對IRI的保護作用［24,25］。實驗表明在大鼠腹腔內(nèi)注射0.2mg.kg-1奧普力農(nóng)治療可減輕由酵母誘發(fā)的多臟器衰竭——減少腹膜滲出的中性粒細胞遷移；減弱肺、肝和胰腺損傷，腎功能不全；并減少酵母引起肺和小腸MPO活性的增加［26］。4.1心臟保護冠狀動脈缺血-再灌注將導致嚴重不良后果。在心肌缺血或再灌注早期給予奧普力農(nóng)能夠改善心肌泵功能，減輕心肌損傷。研究［27,28］證實，奧普力農(nóng)增加心肌內(nèi)cAMP濃度，改善心臟停搏后心功能恢復，并防止心肌總鈣增加。其保護作用可能介由磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt信號途徑的活化和mPTP抑制來實現(xiàn)㈣。而與蛋白激酶C（PKC）或m-K（ATP）通道無關(guān)［30］。最近研究指出心肌IRI的關(guān)鍵一點就是血管和心肌的炎癥。大鼠心肌缺血后給予奧普力農(nóng)會明顯減少心肌損傷（組織學觀察）、促炎因子（TNF-a、IL-1P）生成、細胞間黏附分子（ICAM-1）水平、硝基酪氨酸生成、NF-kB表達、聚（ADP-核糖）（PAR）合成以及凋亡，可見該藥減輕心肌IRI相關(guān)的炎癥進程，提示其可能應用于治療各種缺血-再灌注疾病⑶】。4.2神經(jīng)系統(tǒng)保護研究［32］表明奧普力農(nóng)對于中樞和外周神經(jīng)的各種形式的損傷都具有保護作用。在大鼠腦缺血模型中，奧普力農(nóng)30〃g.kg-i.min-i治療組在顯微鏡下計數(shù)存活CA1神經(jīng)元明顯高于生理鹽水組，而且cAMP反應元件結(jié)合蛋白磷酸化明顯增高，體外實驗結(jié)論類似。另外，奧普力農(nóng)能夠抑制快速分離大鼠海馬錐體神經(jīng)元在急性細胞外高K+去極化時產(chǎn)生的細胞內(nèi)Ca2+濃度的增加，并抑制突觸后谷氨酸經(jīng)過cGMP/PKG通路釋放［33］。證實該藥在體和離體都具有神經(jīng)元保護作用，尤其對抗腦缺血。體外循環(huán)過程中腦氧供需失衡會促使術(shù)后患者神經(jīng)生理功能障礙。在建立低溫體外循環(huán)后即開始給予奧普力農(nóng)泵注。并監(jiān)測頸靜脈血氧飽和度（SaO2）和局部腦氧飽和度（rSO2）。觀察發(fā)現(xiàn)該藥在體外循環(huán)復溫期能阻止SaO2的降低、改善腦氧供需平衡釧］。坐骨神經(jīng)擠壓傷模型中，神經(jīng)周圍局部應用奧普力農(nóng)可以增加早期背根神經(jīng)節(jié)以及隨后1wk的坐骨神經(jīng)內(nèi)的熱休克蛋白27水平，坐骨神經(jīng)功能指數(shù)以及脊髓軸突密度和數(shù)量明顯高于對照組［35］，提示該藥對于神經(jīng)擠壓損傷具有治療作用。創(chuàng)傷性脊髓損傷（SCI）是損傷部位急性、不可逆的組織缺失以及隨時間推移組織損傷的繼發(fā)擴張，目前無有效地治療措施。小鼠SCI模型早期給予奧普力農(nóng)明顯減少脊髓炎癥和組織損傷程度，中性粒細胞浸潤（MPO活性），明顯減少硝基酪氨酸形成，炎癥前因子、NF-kB表達，p-ERK1/2和p38MAPK表達以及凋亡，明顯改善后肢功能的恢復?？梢?，奧普力農(nóng)治療可以減少炎癥的產(chǎn)生和脊髓創(chuàng)傷相關(guān)的組織損傷聲］。4.3肝臟保護IRI是肝移植和肝切除后導致肝功能異常的主要原因，因此減少IRI是改善這些手術(shù)結(jié)局的主要目標。監(jiān)測ICU的術(shù)后患者肝靜脈內(nèi)血氧，比較靜脈給予氨力農(nóng)、米力農(nóng)、奧普力農(nóng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三藥的心臟指數(shù)增加沒有差別，但奧普力農(nóng)組肝靜脈氧飽和度明顯增加。奧普力農(nóng)組的肝內(nèi)臟血流改變明顯大于其他組，提示其可能有益于外科手術(shù)后的肝臟保護［37］。在豬內(nèi)毒素血癥模型中應用奧普力農(nóng)（后處理）可改善肝血流（增加門靜脈血流和肝臟氧的運輸，預防動脈內(nèi)乳酸進一步增加，阻滯肝血流的進一步紊亂）［38］，并增加肝臟的線粒體氧化釧］。肝臟大部分（90%）切除后，過高剪切應力可導致肝功能不全，大鼠模型中奧普力農(nóng)通過上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）的表達來減輕剪切應力，改善術(shù)后生存率［40］。最新研究［24］證實奧普力農(nóng)可能通過影響p38MAPK、JNK以及NF-kB的信號途徑這些上游機制，增加cAMP水平，抑制ICAM-1的表達以及細胞因子的產(chǎn)生，保護肝臟免受IRI。4.4消化道保護保持腸道的完整性，以避免細菌移位是重癥患者治療目標之一。一項研究［41］發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)在急性進行性缺氧模型中可以減慢小腸黏膜酸中毒的進展，保護顯微結(jié)構(gòu)（通過血流依賴性和非血流依賴性機制）。心臟外科手術(shù)中持續(xù)泵注奧普力農(nóng)，觀察手術(shù)和體外循環(huán)時胃黏膜內(nèi)pH，以及全身氧消耗、全身炎癥反應。發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)能夠抑制體外循環(huán)后胃黏膜內(nèi)酸中毒以及全身炎癥四。內(nèi)臟動脈閉塞（SAO）性休克是循環(huán)休克的一種嚴重形式，產(chǎn)生內(nèi)臟器官的IRI。SAO休克模型中再灌注前單次注射奧普力農(nóng)，發(fā)現(xiàn)該藥上調(diào)損傷回腸組織中cAMP水平，減輕再灌注1h后回腸組織損傷，減少損傷回腸組織中的NF-kB表達、酪氨酸殘基硝化、p38MAPK和JNK磷酸化，減少細胞因子的產(chǎn)生、ICAM-1等的表達以及凋亡。提示奧普力農(nóng)未來可用于缺血再灌注休克的治療［25］。4.5腎臟保護腎臟IRI是腎移植面臨的主要問題。IRI誘發(fā)腎組織血流下降，增加腎血管通透性，增加白細胞活性。實驗誘發(fā)大鼠I/R，再灌注后30min后泵注奧普力農(nóng)0.2〃g.kg-1.min-1，持續(xù)3h。發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)能夠降低IRI所增加的血清尿素氮、肌酐，改善組織學變化，并明顯降低腎臟組織MPO活性水平與細胞因子，且不影響血流動力學狀態(tài)。提示奧普力農(nóng)可減輕缺血-再灌注導致的