抗磷脂綜合征診治策略

抗磷脂綜合征的診治策略趙久良北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科抗磷脂綜合征定義：反復(fù)血管性血栓事件、自發(fā)性流產(chǎn)為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體中高度陽性的非炎癥性自身免疫性疾病APS歷史回顧1983，GrahamR.V.Hughes描述APS，Hughes

syndromeAPS歷史回顧1907年，先天性梅毒胎兒的肝臟提取物作為抗原檢測(cè)梅毒抗體1941年，發(fā)現(xiàn)心磷脂及抗心磷脂抗體（ACL）梅毒血清反應(yīng)生物學(xué)假陽性1950年，慢性BFP人群自身免疫病發(fā)生率高1957年，在BFP（+）SLE患者血漿中發(fā)現(xiàn)：狼瘡抗凝物（LA）1983年，LA能與其他帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合，稱之為抗磷脂抗體（APL）1986年，Hughes命名：與之有關(guān)的疾病則稱為抗磷脂綜合征（APS）1990年，APS患者的ACL識(shí)別血漿中的一種磷脂結(jié)合蛋白β2GPⅠ在SLE和APS中，β2GPI可顯著增加ACL和心磷脂的結(jié)合強(qiáng)度1999年，第8屆APL國際研討會(huì)會(huì)后發(fā)表了APS的初步診斷標(biāo)準(zhǔn)(札幌標(biāo)準(zhǔn))2006年，悉尼國際血栓止血學(xué)會(huì)（ISTH）會(huì)議修訂了APS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué)健康人群中aPLs陽性率1-5%，隨年齡增加而增加發(fā)病率：5例/10w年，患病率：20-50/10萬多累及育齡期女性，85%為15-50歲抗磷脂抗體陽性：卒中：13%心梗：15%深靜脈血栓：9.5%SLE：15-50%（約1/3）Euro-PhospholipidProject*Pregnancy=1580Autoimmun.Rev.7:174(2008)臨床表現(xiàn)病例百分比深靜脈血栓（Deepveinthrombosis）38938.9腿部表淺血栓性靜脈炎（Superficialthrombophlebitisinleg）11711.7腦梗（Stroke）19819.8一過性缺血（Transientischemicattack）11111.1肺栓塞（Pulmonaryembolism）14114.1心臟瓣膜病（Cardiacvalvedisease）11611.6心肌梗死（Myocardialinfarction）555.5血小板減少癥（Thrombocytopenia）(<105/μl)29629.6早期流產(chǎn)（Earlyfetalloss）(<10weeks)*56035.4晚期流產(chǎn)（Latefetalloss）(>10weeks)*26716.9北京協(xié)和醫(yī)院APS隊(duì)列趙久良，曾小峰，原發(fā)性抗磷脂綜合征107例臨床特點(diǎn)及血栓事件危險(xiǎn)因素分析，《中華內(nèi)科雜志》2016APS人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息平均年齡：39.9±15.7歲*其他科室包括普通內(nèi)科、感染科、消化科、骨科、MICU、急診原發(fā)APS的栓塞事件特點(diǎn)靜脈栓塞72例（67.3%）微血栓病變12例（11.2%）動(dòng)脈栓塞29例（27.1%）易多處受累、常復(fù)發(fā)血栓形成92例（86.0%）注：微血栓病變包括TTP，CAPS、惡性高血壓、HELLP綜合征趙久良，曾小峰，原發(fā)性抗磷脂綜合征107例臨床特點(diǎn)及血栓事件危險(xiǎn)因素分析，《中華內(nèi)科雜志》2016APS血栓事件累及臟器注：TIA/CI：短暫性腦缺血/腦梗死；MI：心肌梗死;Ophth：眼科病變；PE：肺栓塞；DVT：深靜脈血栓；CVT：顱內(nèi)靜脈竇血栓；GI：胃腸道受累；Kidney：腎臟病變APS皮膚表現(xiàn)網(wǎng)狀青斑淺表性靜脈炎炎下肢潰瘍指端缺血壞疽疽藍(lán)趾綜合征APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)現(xiàn)腦血管疾病TIA/腦卒中：最常見的并并發(fā)癥之一，，卒中發(fā)生率率19.8%，TIA11.1%年齡小于45歲的青年卒中中，20%與APLs有關(guān)顱內(nèi)靜脈竇血血栓形成：頭痛及偏頭痛痛歐洲Euro-APSgroup：20.2%2003年，Hughes建議偏頭痛和和頭痛患者常常規(guī)篩查aPLs癲癇認(rèn)知功能障礙礙舞蹈癥及其他他肌張力障礙礙MS及MS樣綜合征橫貫性脊髓炎炎APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)現(xiàn)JNeurolSci,2014.346(1-2):p.138-44.APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)現(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)院院2004-2014年期間收治的的APS-CVST14例橫竇受累13例（92.9%），乙狀竇9例（64.3%），上矢狀竇竇6例（42.9%），下矢狀竇竇4例（28.6%）補(bǔ)體降低方面：CVST組發(fā)生率明顯高于對(duì)對(duì)照組（57.1%Vs19.0%，p=0.006）趙久良、張遙遙等，抗磷脂綜合征征并發(fā)顱內(nèi)靜靜脈竇血栓臨臨床特點(diǎn)。《中華臨床免疫疫和變態(tài)反應(yīng)應(yīng)雜志》2016APS肺部表現(xiàn)VTE（DVT/PE）慢性血栓栓塞塞性肺高壓CTEPH肺泡出血肺梗死APS心臟表現(xiàn)心血管事件：：急性心梗、、動(dòng)脈粥樣硬硬化心腔內(nèi)血栓形形成瓣膜贅生物形形成心臟瓣膜疾病病瓣膜病變瓣膜增厚超過過3mm瓣葉近部或中中部局限性增增厚二尖瓣心房面面或者主動(dòng)脈脈瓣的血管面面有不規(guī)則結(jié)結(jié)節(jié)注：需除外風(fēng)風(fēng)濕熱和感染染性心內(nèi)膜炎炎情況下隨訪12年內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈脈栓塞事件風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加8.4倍，即使抗凝凝也有可能進(jìn)進(jìn)展Lupus,2014.23(12):p.1259-61.APS腎臟表現(xiàn)腎動(dòng)脈血栓、、腎梗死APS相關(guān)腎病小血管相關(guān)血血管性阻塞相相關(guān)腎損害，，Microangiopathy臨床表現(xiàn)為：：高血壓（難難以控制）、、血尿、輕微微蛋白尿、輕輕度腎功能異異常APS胃腸道表現(xiàn)下腔靜脈血栓栓形成Budd-Chiarisyndrome肝梗死膽囊梗死、非非結(jié)石性膽囊囊炎缺血性腸病胰腺炎APS眼科表現(xiàn)視網(wǎng)膜中央動(dòng)動(dòng)脈阻塞視網(wǎng)膜中央靜靜脈阻塞癥狀：視野缺損、閃閃光、斑點(diǎn)、、視物模糊均為急癥，需需立即處理APS內(nèi)分泌表現(xiàn)腎上腺梗死：：腎上腺皮質(zhì)質(zhì)功能不全（（Addison）垂體梗死睪丸梗死吳夕、趙久良良等，疑難病例析評(píng)評(píng)：下肢腫痛痛-暈厥-皮膚色素沉著著?！吨腥A醫(yī)學(xué)雜志》2016APS微血管病變表表現(xiàn)產(chǎn)科APS15-20%的aPLs陽性患者出現(xiàn)現(xiàn)3次及以上的妊妊娠丟失，如如無治療，妊妊娠丟失發(fā)生生率為50-90%ThePROMISSEstudy前瞻性多中心心觀察隊(duì)列，，篩查SLE合并和不合并并APLs的不良妊娠事事件的高危因因素（2003-2015），所有患者者妊娠期間每每個(gè)月隨訪1次，每3個(gè)月檢測(cè)一次次APLsAPOs定義：Fetaldeath（>12wks）因產(chǎn)褥期并發(fā)發(fā)癥導(dǎo)致出院院前新生兒死死亡因妊娠高血壓壓、先兆子癇癇、胎盤功能能不全所致36周前早產(chǎn)SGA：小于胎齡兒兒（出生體重重<第5個(gè)百分點(diǎn)）LupusSciMed,2016.3(1):p.e000131.PUMCH原發(fā)APS患者病態(tài)妊娠娠情況53/65例有妊娠經(jīng)歷女女性小于10周的流產(chǎn)13例超過10周的流產(chǎn)20例子癇/先兆子癇5例HELLP綜合征1例抗磷脂抗體譜譜檢測(cè)抗磷脂抗體譜譜廣義抗磷脂抗抗體譜包括：：抗心磷脂抗體體：ACL抗磷脂結(jié)合血血漿蛋白抗體體：β2GP1凝血酶原（PT）蛋白C蛋白S膜聯(lián)蛋白AnnexinA2和A5抗磷脂-蛋白復(fù)合物抗抗體磷脂酰肌醇anti-PI磷脂酰乙醇胺胺anti-PE磷脂酰絲氨酸酸/凝血酶原（anti-PS/PT）波形蛋白/心磷脂復(fù)合物物：anti-vimentin狼瘡抗凝物：功能性抗體體，1952年發(fā)現(xiàn)，1972年命名狼瘡抗凝物（（LAC）一種IgG/IgM型免疫球蛋白白，作用于凝凝血酶原復(fù)合合物，阻斷活化的凝血因因子V與凝血酶原作作用，抑制纖纖維蛋白的形形成，致使凝血時(shí)間間延長初篩試驗(yàn)：活化部分凝血血酶原時(shí)間(APTT)白陶土凝血時(shí)時(shí)間(KCT)稀釋蛇毒凝血血時(shí)間(dRVVT)稀釋凝血酶原原時(shí)間(dPT)通過糾正試驗(yàn)驗(yàn)確診：若有LA，缺缺乏乏血血小小板板正正常常血血清清不不能能糾糾正正凝凝血血時(shí)時(shí)間間，，只只有有加加入入過過量量磷磷脂脂或或血血小小板板溶溶解解物物后后，，延延長長的的APTT可被被糾糾正需排排除除其其他他原原因因，，如肝肝素素、、Ⅷ因子子復(fù)復(fù)合合物物等抗心心磷磷脂脂抗抗體體（（ACL）最先先發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的的抗抗磷磷脂脂自自身身抗抗體體之之一一，，和和血血小小板板減減少少有有明明顯顯相相關(guān)關(guān)性ACL陽性性者者，，血血小小板板減減少少3倍于于ACL陰性者者習(xí)慣慣性性流流產(chǎn)產(chǎn)與與IgG型ACL關(guān)系系密密切切，，并并可可能能和和抗抗體體的的滴滴定度度有有關(guān)關(guān)檢測(cè)測(cè)方方法法：：ELISA目前前尚尚無無金金標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)兩種種類類型型：27ACLIg類型與血栓形成常見疾病2-GP1依賴高滴度IgG型密切相關(guān)自身免疫病、APS非2-GP1依賴低滴度IgM型不引起血栓梅毒、AIDS等感染性疾病抗β2GP1抗體體抗B2GP1抗體體：：特特異異度度高高（（94.5%），，靈靈敏敏度度低低24%結(jié)構(gòu)構(gòu)域域1=DomainI與臨臨床床價(jià)價(jià)值值更更相相關(guān)關(guān)抗DomainI-ββ2GP1抗體體JournalofThrombosisandHaemostasis,2016.結(jié)構(gòu)構(gòu)域域1=DomainI更具具有有臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用價(jià)價(jià)值值，，與與三三抗抗體體陽陽性性密密切切相相關(guān)關(guān)抗體體比比值值D1：D4/5≥≥1.5對(duì)血栓栓事事件件有預(yù)預(yù)測(cè)測(cè)作用用（（OR3.25）Anti-PS/PT抗體體有研研究究顯顯示示：：aPS/PT抗體體在在APS中的的陽陽性性率率（（62.5%）高高于于aCL抗體體或或抗抗β2GPI抗體體，，而而特特異異度度均均大大于于90%；納入入GAPSS評(píng)分分系系統(tǒng)統(tǒng)部分分血血清清陰陰性性的的APS檢測(cè)測(cè)該該抗抗體體陽陽性性APS實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室檢檢查查特特點(diǎn)點(diǎn)抗磷磷脂脂抗抗體體的的臨臨床床意意義義APS實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室診診斷斷的的必必要要條條件件血栓栓事事件件的的獨(dú)獨(dú)立立危危險(xiǎn)險(xiǎn)因因素素三抗抗體體陽陽性性患患者者血血栓栓事事件件再再發(fā)發(fā)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)極極高高LAC陽性性與與動(dòng)動(dòng)脈脈血血栓栓事事件件相相關(guān)關(guān)用于于血血栓栓事事件件再再發(fā)發(fā)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估病態(tài)態(tài)妊妊娠娠方方面面aPLs與病病態(tài)態(tài)妊妊娠娠之之間間有有明明確確關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián)，，特特別別是是LAC但aPLs在預(yù)預(yù)測(cè)測(cè)病病態(tài)態(tài)妊妊娠娠方方面面價(jià)價(jià)值值有有限限目前前沒沒有有較較強(qiáng)強(qiáng)的的證證據(jù)據(jù)顯顯示示aPLs與原原發(fā)發(fā)不不孕孕、、體體外外受受精精失失敗敗之之間間有有關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián)結(jié)締締組組織織病病、、特特別別是是SLE的臟臟器器損損害害的的相相關(guān)關(guān)因因素素與中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)受受累累相相關(guān)關(guān)指導(dǎo)導(dǎo)抗抗凝凝治治療療策策略略什么么時(shí)時(shí)候候需需要要進(jìn)進(jìn)行行抗抗磷磷脂脂抗抗體體檢檢測(cè)測(cè)？？抗體體檢檢測(cè)測(cè)適適應(yīng)應(yīng)癥癥難以以解解釋釋的的靜靜脈脈血血栓栓事事件件青年年卒卒中中（（<50歲）系統(tǒng)統(tǒng)性性紅紅斑斑狼狼瘡瘡及及其其他他CTD合并并血血栓栓事事件件者者難以以解解釋釋的的血血小小板板減減少少癥癥反復(fù)復(fù)流流產(chǎn)產(chǎn)或或伴伴有有早早產(chǎn)產(chǎn)的妊妊娠娠并并發(fā)發(fā)癥癥實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室檢檢查查意意外外發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)APTT延長長抗磷磷脂脂綜綜合合征征診診斷斷診斷斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)尚未未納納入入診診斷斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的臨臨床床特特征征Non-criteriaclinicalmanifestations血小小板板減減少少癥癥網(wǎng)狀狀青青斑斑偏頭頭痛痛心臟臟瓣瓣膜膜增增厚厚自身身免免疫疫性性溶溶血血性性貧貧血血癲癇癇發(fā)發(fā)作作心肌肌病病變變瓣膜膜贅贅生生物物腎臟臟受受累累（（TMA）肺動(dòng)動(dòng)脈脈高高壓壓舞蹈蹈癥癥TIA脊髓髓炎炎CAPSDiagnosisAsherson'sSyndrome=CAPSProf.R.A.Asherson(SouthAfrica)，1987,10cases<1%ofcaseswithAPSMicroangiopathy，Mortality50%；occlusivevasculopathyCauses:infection,trauma,malignancies,pregnancyexacerbationofSLE,drugCausesofdeath:stroke,hemorrhage,encephalopathy,cardiacmalfunction,infectionsCAPS臨床特點(diǎn)點(diǎn)CAPSregistry，280patientswithCAPS（2000-2008）Morethan500cases（~2015）JAutoimmun,2009.32(3-4):p.240-5.APS病情評(píng)估估：血栓栓事件再再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估有無無其他血血栓事件件高危因因素肥胖：BMI>30kg/m2高脂血癥癥吸煙妊娠、產(chǎn)產(chǎn)褥期長期制動(dòng)動(dòng)外科手術(shù)術(shù)后口服避孕孕藥雌激素替替代APS病情評(píng)估估：血栓栓事件再再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)TheGlobalAPSScore:GAPSS高脂血癥癥：3分高血壓：1分aCL-IgG/M：5分Anti-b2GP1-igG/M：4分LAC：4分Anti-PS/PT：3分GAPSS>=10分，血栓栓再發(fā)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)極高高Rheumatology(Oxford),2015.54(1):p.134-8.靜脈栓塞塞：單因因素分析析影響因素OR95%CIP值*男性4.3481.046-18.0760.043ACL陽性3.2830.670-16.0790.143LA陽性3.1440.690-14.3240.139抗β2GP1陽性0.3940.094-1.6580.204PLT減低2.2820.572-9.1050.242靜脈栓塞塞：logistics多因素回回歸分析析動(dòng)脈栓塞塞：單因因素分析析動(dòng)脈栓塞塞：logistics多因素回回歸分析析影響因素OR95%CIP值*男性4.0550.865-19.0110.076ACL陽性0.4670.115-1.9000.288LA陽性1.2720.317-5.1000.734*抗β2GP1陽性7.4441.638-33.8330.009PLT減低0.5470.133-2.2560.547抗磷脂綜綜合征的的治療策策略血栓性APS治療原則則原則：預(yù)防血栓栓事件thromboprophylaxis一級(jí)預(yù)防防改變生活活方式：：戒煙、、減肥、、運(yùn)動(dòng)、、低血脂脂、避免免口服避避孕藥、、激素替替代治療療低劑量阿阿司匹林林（LDA75-100mg/d）HCQ：SLE-APS常規(guī)推薦薦二級(jí)預(yù)防防：antithromboticagents，long-termtherapyUFC、LMWHWarfarin：NOACs/DOACsITP、AIHASteroids、immunosuppressant、IVIG、CD20-mAb血栓性APS治療流程程APS特殊情況況處理APS缺血性卒中2001年NEJM：ASA與抗凝治治療療效效相當(dāng)？？Warfarin（）并未獲獲益Limitations：elderly？（平均均60歲），僅僅為aPLs一次檢測(cè)測(cè)陽性、、滴度低低13屆APL大會(huì)：確確診APS且存在動(dòng)動(dòng)脈栓塞塞者ASA+warfarin或者強(qiáng)化化抗凝（（INR>3.0）對(duì)于storke：無等級(jí)級(jí)推薦，，視出血血風(fēng)險(xiǎn)情情況而定定BCSH/ACCP指南：storke或者TIA+aPLs陽性者不推薦強(qiáng)強(qiáng)化抗凝凝（INR>3.0）可選擇方方案：抗抗凝（）、氯吡吡格雷+阿司匹林林、Triflusal青年卒中中（Age<50歲）+aPLs陽性：抗抗凝ExpertRevHematol,2014.7(2):p.169-72.APS特殊情況況處理APS相關(guān)腎損損害治療療嚴(yán)格的控控制血壓壓和蛋白白尿：ACEI/ARB抗血小板板或者抗抗凝治療療需考慮聯(lián)聯(lián)合激素素+免疫抑制制劑治療療mTORC受體通路路阻斷：：西羅莫莫司（NEJM，2014）NEnglJMed,2014.371(16):p.1553-4.APS特殊情況況處理災(zāi)難性抗抗磷脂綜綜合征處處理去除誘因因：感染染、腫瘤瘤、自身身免疫病病活動(dòng)盡早恢復(fù)復(fù)抗凝：：根本治治療，但但往往因因血小板板減低（（46%）執(zhí)行困困難大劑量激激素+免疫抑制制劑：甲甲強(qiáng)龍沖沖擊治療療血漿置換換：聯(lián)合合PLEX的患者結(jié)結(jié)局明顯顯改善靜脈輸注注IVIG利妥昔單單抗JAutoimmun,2009.32(3-4):p.240-5.APS特定情形形處理應(yīng)用抗栓栓治療過過程中仍仍有血栓栓事件再再發(fā)患者用藥藥醫(yī)從性性如何？？是否自自行停藥藥？評(píng)估藥物物治療是是否達(dá)標(biāo)標(biāo)？，不達(dá)標(biāo)標(biāo)原因：：有無合合并用藥藥？是否存在在其他易易栓因素素？特別需要要除外Postphlebiticsyndrome調(diào)整抗凝凝策略提高強(qiáng)度度抗凝（（或者4.0）抗凝同時(shí)時(shí)聯(lián)合抗抗血小板板更換抗凝凝方式，，LMWH、普通肝肝素、阿阿加曲班班注：目前前DOACs尚無此方方面證據(jù)據(jù)產(chǎn)科APS的處理原原則產(chǎn)科APS治療方案案圍產(chǎn)期處處理孕36周后可以隨隨時(shí)停用用ASA，理想情情況下在在分娩前前7-10天停用分娩前24小時(shí)停用用LMWH，既往有有血栓事事件者不建議停停用超過過48小時(shí)建議孕39周開始計(jì)計(jì)劃分娩娩產(chǎn)褥期管管理既往有血血栓事件件的APS，建議終終生抗凝凝，產(chǎn)褥褥期應(yīng)盡盡早恢復(fù)復(fù)抗凝無血栓事事件的APS和單純APLs陽性患者者：有爭爭議應(yīng)用預(yù)防防量LMWH和ASA的患者：：建議產(chǎn)后后繼續(xù)應(yīng)應(yīng)用6周治療誤區(qū)區(qū)大劑量激激素、環(huán)環(huán)孢菌素素：目前前已經(jīng)均均被證實(shí)實(shí)無效且且有副作作用抗磷脂抗抗體滴度度水平與與