少見病因腦血管病

缺血性腦血管?。↖CVD）的病因繁多，病理機(jī)制復(fù)雜，但不同的病因都可能涉及到三個基本的病理過程：血管壁病變、血液成分改變和血流動力學(xué)變化。所有影響到血管壁的結(jié)構(gòu)和功能、血液成分及血流動力學(xué)的各種因素，都可能成為ICVD的病因。ICVD的少見病因廣泛，涉及多種因素，常為青年人ICVD的病因，也可能是原因不明的ICVD的病因。Szots分析一組1988年至1998年的青年人腦卒中病例，原因不明者占17.7％。國內(nèi)畢齊等報告的青年人腦卒中病因調(diào)查顯示，常見的病因仍占96.4％。尋找ICVD少見病因的意義：青年人ICVD發(fā)病率有增高的趨向，原因不明的ICVD有增多趨勢，盡早發(fā)現(xiàn)青年人ICVD的危險因素并指導(dǎo)治療，減少對原因不明的ICVD的誤診誤治，在多病因的ICVD患者中尋找合理的治療方法。一、遺傳因素：遺傳因素涉及到早發(fā)的動脈硬化、顱內(nèi)動脈瘤、動靜脈畸形、顱內(nèi)外動脈發(fā)育異常、凝血纖溶機(jī)制障礙、血管變性疾病、能量代謝障礙等。多數(shù)ICVD發(fā)病是多基因遺傳+環(huán)境影響，少數(shù)呈單基因遺傳，很多機(jī)制待闡明。二、血液因素：引起血液成分改變的血液系統(tǒng)疾病和非血液系統(tǒng)疾病，均可能導(dǎo)致血液高粘滯、凝血功能增強(qiáng)、纖溶活性減低誘發(fā)ICVD。1高粘血癥（hyperviscosity）：原發(fā)或繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥（thrombocythemia）、骨髓及髓外異常增生、異常蛋白血癥如漿細(xì)胞病、多發(fā)性骨髓瘤、Waldenstrǒm病（巨球蛋白血癥）、冷球蛋白血癥等。

2血液高凝狀態(tài)：自發(fā)性高凝狀態(tài)、血栓性血小板減小性紫癜（thromboticthrombocytopenicpurpura）、慢性DIC、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria）、血小板增多癥、鐮狀細(xì)胞貧血和血紅蛋白C病（siklecellandhemoglobinCdisease）、β-地中海性貧血、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷?？沽字贵w（antiphospholipidantibodyssyndrome,APS）綜合征、第V因子（factorVLeiden）缺陷、第ⅤⅢ因子增多、抗凝血酶Ⅲ缺陷、凝血素前體（ProthrombinG20210）突變。全身惡性腫瘤、紅斑狼瘡、腎病綜合征等繼發(fā)的血液高凝狀態(tài)。3纖溶功能障礙：高纖維蛋白血癥、血纖維蛋白降解缺陷、組織纖溶酶激活受抑。血纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）活性升高是ICVD的獨立危險因素之一，PAI-1抑制組織纖溶酶原激活物（tPA）激活，誘發(fā)血栓形成。PAI-1基因定位于7q21.3-22，基因的多態(tài)性與其活性相關(guān)。已明確在啟動子區(qū)的轉(zhuǎn)錄起始位點上游，存在一個鳥嘌呤插入/缺失多態(tài)位點（4G/5G多態(tài)性），4G/4G純合子的PAI-1水平最高，5G/5G純合子的PAI-1水平最低，雜合子4G/5G居二者之間。三、動脈病變：動脈病變可分為炎癥性和非炎癥性，炎癥性包括感染性和非感染性，非炎癥性可分為先天性、后天性。

1炎癥性動脈病變（1）感染性炎癥：感染性腦血管炎和微生物感染存在直接的關(guān)系。病原微生物包括梅毒、細(xì)菌、支原體、衣原體、瘧原蟲、真菌、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等。顱底的感染可導(dǎo)致進(jìn)入腦的大血管閉塞或局部血管炎，特別是結(jié)核和真菌感染，結(jié)核感染可導(dǎo)致40％的深穿動脈發(fā)生炎癥，引起基底節(jié)、白質(zhì)和小腦的梗死。毛霉菌和放線菌感染也易侵犯血管。扁桃腺炎、淋巴結(jié)炎和牙周炎都是潛在的感染來源。帶狀皰疹眼炎可并發(fā)同側(cè)血管炎，在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。鉤端螺旋體感染（leptospinosis）可引起多臟器損傷，包括腦動脈炎、腦膜炎、脊髓損害和周圍神經(jīng)損害，是引起Moyamoya的病因之一。（2）非感染性炎癥：紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎（Wegener氏肉芽腫、結(jié)節(jié)性多動脈炎、巨細(xì)胞動脈炎、Churg-Strauss綜合征等）、血栓閉塞性血管炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Sj?gren綜合征、硬皮癥、Dego綜合征，Behcet氏病、急性風(fēng)濕熱、炎性腸病等。通過變態(tài)反應(yīng)的途徑引起血管及管周組織非特異性炎癥，腦血管病變常是多系統(tǒng)病變的一部分，少數(shù)表現(xiàn)為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。

1）多發(fā)性大動脈炎：又稱主動脈弓綜合征、無脈癥或Takayasu病。好發(fā)于主動脈及其大、中分支，呈慢性、進(jìn)行性病程，基本病變是累及動脈全層的彌漫性纖維組織增生伴炎性細(xì)胞浸潤，可導(dǎo)致顱內(nèi)外組織缺血或梗死。

2）Churg-Strauss綜合征（CSS）：累及多系統(tǒng)的變應(yīng)性肉芽腫性血管炎，也可以原發(fā)于腦部。主要表現(xiàn)是中、小動靜脈的血管壁和管外組織的肉芽腫性病變，嗜酸細(xì)胞浸潤，造成血管狹窄和動脈瘤樣病變。3）Wegener肉芽腫（WG）：中青年多見，多系統(tǒng)受累。以上下呼吸道壞死性肉芽腫，肺、皮膚及腦局灶性壞死性血管炎和腎小球腎炎為特征，主要累及中小動脈和小靜脈，累及腦動脈可引起管腔狹窄，導(dǎo)致腦梗死。4）結(jié)節(jié)性多動脈炎（polyarteritiesnodosa，PAN）：累及皮膚及多個系統(tǒng)的壞死性血管炎，腦血管受累很常見。病變主要是中、小動脈為主的全層壞死性血管炎，血管內(nèi)膜增厚，血栓形成，管腔閉塞。病變好發(fā)于動脈分叉部，以節(jié)段性損害為特征性表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)形式多樣，但卒中樣發(fā)病符合腦血管病的特點，同時有精神癥狀，四肢癱瘓或偏癱。5）巨細(xì)胞動脈炎（giantcellarteritis，GCA）：系統(tǒng)性、壞死性血管炎，累及主動脈弓發(fā)出的血管，常首發(fā)于顳動脈，又稱作顳動脈炎。好發(fā)于50歲以上的女性，顳部疼痛及觸痛、間歇頜面部運動異常、視覺障礙三聯(lián)征是典型表現(xiàn)，可有全身癥狀、肌痛、周圍神經(jīng)損害，腦血管炎表現(xiàn)為腦梗死或TIA。

6）Behcet氏病：口腔潰瘍、外陰潰瘍和眼葡萄膜炎三聯(lián)征為臨床特征。主要病理改變是小血管炎，血管周圍多形核細(xì)胞浸潤，嚴(yán)重時血管壁壞死。出現(xiàn)腦梗死或脫髓鞘改變，大腦、小腦和腦干均可受累。7）狼瘡性腦動脈炎：SLE的腦部病變主要是小血管和毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞增生、淋巴細(xì)胞浸潤，血管壁軟化壞死，廣泛的微血栓形成?？捎腥X癥狀和局灶癥狀。與其它自身免疫性血管病共存時，腦血管病變加重。8）血栓閉塞性血管炎（thromboarteritisobliterans）：又稱作Buerger病，青壯年男性及吸煙者多發(fā)。是一種慢性進(jìn)行性閉塞性中小動脈及靜脈炎，下肢血管受累為主，腦血管受累約20％常表現(xiàn)為TIA、假瘤樣癥狀和癡呆。（2）非炎癥性動脈病變1）先天性動脈病變：纖維肌肉發(fā)育異常（fibromusculardysplasia,FMD）、Moya-moya病、淀粉樣腦血管病（cerebralamyloidangiopathy,CAA）、遺傳性腦動脈病等。FMD多見于青年女性，是一種節(jié)段性、非粥樣硬化性動脈疾病，主要特征是血管壁發(fā)育異常、畸形，動脈造影可見串珠狀血管管腔狹窄。超微結(jié)構(gòu)研究認(rèn)為FMD是一種先天性中胚層缺陷，主要是平滑肌細(xì)胞呈纖維變性，免疫機(jī)制可能是后天誘發(fā)因素。FMD好發(fā)于頸動脈，主要癥狀是頭痛、搏動性耳鳴、眩暈及暈厥，頸交感神經(jīng)受壓可出現(xiàn)霍納氏征，約50％的患者合并動脈瘤。CADASIL是一種AD遺傳性腦動脈病,表現(xiàn)為皮層下梗死和白質(zhì)腦病，病因非動脈硬化和淀粉樣變性。臨床特征為中年起病，反復(fù)發(fā)作ICVD，漸出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死和癡呆。病理特征是血管平滑肌細(xì)胞GOM沉積，分子遺傳學(xué)機(jī)制為Notch3基因突變。CARASIL是AR遺傳的腦動脈病，表現(xiàn)類似CADASIL，但發(fā)病更早，男多，有禿頂、背痛、少頭痛，病理無GOM沉積，遺傳機(jī)制不明。2）后天獲得性動脈病變：自發(fā)性動脈夾層（spontaneousdissections），放射性血管損傷，新生性血管內(nèi)皮瘤（neoplasticangioendotheliosis）以及外傷、中毒、內(nèi)環(huán)境紊亂等因素繼發(fā)的腦動脈損害。

四、心肺疾?。?）二尖瓣脫垂（mitralvalveprolapse，MVP）又稱收縮期喀喇音綜合征。主要表現(xiàn)有頭暈、無力、心慌、呼吸困難和暈厥，聽診在心尖部聞及收縮期喀喇音。MVP病理是二尖瓣粘液樣變，結(jié)締組織變性、松馳伸長，在心臟收縮期，變性的瓣膜呈囊狀進(jìn)入左心房，引起二尖瓣關(guān)閉不全，血液逆流。病變的瓣膜和心房易產(chǎn)生血栓和沉積物，脫落后進(jìn)入腦血管引起缺血性卒中。

（2）心內(nèi)膜炎：亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎（SBE）的病原微生物主要是葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、需氧革蘭陰性桿菌、霉菌等，20～30％可能與醫(yī)療操作有關(guān)，病原體可經(jīng)多種途徑進(jìn)入體內(nèi)，感染心內(nèi)膜，形成活動性心腔內(nèi)贅生物，引起腦栓塞。LibmanSacks心內(nèi)膜炎見于SLE，消耗性心內(nèi)膜炎見于慢性消耗性疾病，均為非細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，亦可有瓣膜受損，形成無菌性血栓性贅生物，脫落后導(dǎo)致栓塞性腦梗死。（3）心臟腫瘤：心臟粘液瘤（cardiacmyxoma）最為常見，70％見于女性，86％發(fā)生在左房，90％為單個。粘液瘤起源于心臟內(nèi)皮和內(nèi)膜的肌樣細(xì)胞，形態(tài)表現(xiàn)為息肉狀和膠凍狀，瘤塊易碎，20～40％發(fā)生栓塞癥，其中50％為腦梗塞。臨床表現(xiàn)：①全身表現(xiàn)：發(fā)熱、惡病質(zhì)、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象等；②栓塞現(xiàn)象：腫瘤裂片或瘤體表面血栓栓塞很常見。左房、左室粘液瘤可致腦、腎和冠脈栓塞；③面部廣泛雀斑、內(nèi)分泌過度活躍。（4）非房顫心律失常、心肌病、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥，急性心梗后2周內(nèi)約2～5％合并腦梗死，特別是發(fā)生心衰、室壁瘤和乳頭肌功能不全者。（5）奇異性栓塞（paradoxicalembolism）：又稱為反常性栓塞，為靜脈系統(tǒng)的栓子在右心壓力增高或肺動靜脈之間存在異常通路時，進(jìn)入左心和體循環(huán)。先心病如房室間隔缺損、法魯氏四聯(lián)癥、卵圓孔未閉（patentforamenovale，PFO），肺動靜脈畸形包括Osler-Weber-Rendu綜合征，肺靜脈血栓形成，肺和縱隔腫瘤等都是奇異性腦栓塞的重要原因。心源性和肺源性栓塞常是紅色心房血栓（redatrialthrombi），也被稱為心源性栓塞卒中（cardioembolicstrokes）。五、代謝障礙：可作為獨立危險因素的原發(fā)性代謝障礙多與遺傳有關(guān)，繼發(fā)性代謝障礙原因復(fù)雜，多通過間接途徑發(fā)揮影響。（1）線粒體病：與ICVD關(guān)系密切的類型是MELAS。主要臨床表現(xiàn)：近端肌無力和肌萎縮，間斷頭痛、嘔吐及抽搐發(fā)作，高乳酸血癥，卒中樣發(fā)作。也可有視聽障礙、癡呆、身材矮小等表現(xiàn)。肌活檢見RRF,MRI和腦病理顯示層狀壞死的特點。mtDNA的A3243G是常見的突變位點，G1642A、A3252G、C3256T、A3260G、T3291C、T9957C突變也有報告。（2）Fabry’s病：X連鎖隱性遺傳。由于Xq22上的基因突變或缺失，引起其編碼蛋白產(chǎn)物α-半乳糖苷酶部分或全部缺乏，使該酶的代謝底物三聚己糖神經(jīng)酰胺（globotriaosylceramide，Gb3）不能分解，在腎、心、血管壁和神經(jīng)系統(tǒng)等組織細(xì)胞中病理性堆積，引起多系統(tǒng)損害。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要表現(xiàn)為TIA和腦梗死。酶替代療法可治療。（3）同型胱氨酸尿癥（homocysteinuria）：又稱假性Marfan綜合征，呈AD或AR遺傳。由于含硫氨基酸（甲硫氨酸、胱氨酸）降解障礙，引起同型胱氨酸和同型半胱氨酸在體內(nèi)蓄積而致。至少有5種酶缺陷與之相關(guān)，以胱硫醚合成酶缺乏最常見，其突變基因定位于21q22.3,其次是蛋氨酸合成酶和亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏。病理改變主要是血管內(nèi)膜增厚、纖維化、彈力纖維斷裂，血管閉塞或微血栓形成。臨床表現(xiàn)差異很大，兒童起病者多有智能發(fā)育遲滯，骨骼、皮膚和晶體異常，成年患者常以腦和內(nèi)臟器官的血栓形成和梗死起病，少數(shù)患者以癡呆和精神癥狀起病。六、藥物、血液制品和毒品：縮血管藥誘發(fā)血管收縮如擬交感胺。應(yīng)用止血藥、維生素K、抗纖溶藥引起血液高凝狀態(tài)，輸入血液制品引起血液高粘滯。長期大量飲酒可加速動脈硬化，過量的乙醇可導(dǎo)致血管收縮、血小板功能亢進(jìn)、血液高粘滯、腦rCBF降低，誘發(fā)腦卒中。毒品如苯丙胺、可卡因可引起血管內(nèi)膜損害，誘發(fā)血栓形成?？诜茉兴幬锸乔嗄陭D女中風(fēng)的主要原因，在用藥第一年危險性最高，為1/1000/年，雌激素劑量≥150微克，腦梗死發(fā)病率高，≤30微克則發(fā)病率低。激素替代療法增加靜脈血栓形成的概率?？诜茉兴幬镆字履X梗死的主要機(jī)制是：①血液凝固性增加和血流緩慢。雌激素可使凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、凝血酶原、纖維蛋白原、血小板數(shù)及凝聚性增加，抗凝血素減少，紅細(xì)胞變形性降低；②腦血管造影證實，口服避孕藥期間，動脈內(nèi)膜增生。毒蛇咬傷后偶致腦梗死，原因與傷后低血壓、血管壁及內(nèi)膜損傷、血液高凝等多因素有關(guān)。

七、腫瘤：無論原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性腦腫瘤都可出現(xiàn)瘤卒中，瘤栓栓塞、腫瘤擠壓腦血管都是腦卒中的原因，腫瘤伴發(fā)的血液高粘滯是誘因。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)淋巴瘤可以反復(fù)卒中為主要表現(xiàn)而起病，病灶常類似多發(fā)腔隙性梗死，主要分布于中線結(jié)構(gòu)兩側(cè)。八、顱高壓繼發(fā)：顱高壓增高可造成腦組織移位，擠壓腦動脈造成腦梗死，如大腦鐮下疝引起統(tǒng)的主要表現(xiàn)為TIA和腦梗死。酶替代療法可治療。（3）同型胱氨酸尿癥（homocysteinuria）：又稱假性Marfan綜合征，呈AD或AR遺傳。由于含硫氨基酸（甲硫氨酸、胱氨酸）降解障礙，引起同型胱氨酸和同型半胱氨酸在體內(nèi)蓄積而致。至少有5種酶缺陷與之相關(guān)，以胱硫醚合成酶缺乏最常見，其突變基因定位于21q22.3,其次是蛋氨酸合成酶和亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏。病理改變主要是血管內(nèi)膜增厚、纖維化、彈力纖維斷裂，血管閉塞或微血栓形成。臨床表現(xiàn)差異很大，兒童起病者多有智能發(fā)育遲滯，骨骼、皮膚和晶體異常，成年患者常以腦和內(nèi)臟器官的血栓形成和梗死起病，少數(shù)患者以癡呆和精神癥狀起病。六、藥物、血液制品和毒品：縮血管藥誘發(fā)血管收縮如擬交感胺。應(yīng)用止血藥、維生素K、抗纖溶藥引起血液高凝狀態(tài)，輸入血液制品引起血液高粘滯。長期大量飲酒可加速動脈硬化，過量的乙醇可導(dǎo)致血管收縮、血小板功能亢進(jìn)、血液高粘滯、腦rCBF降低，誘發(fā)腦卒中。毒品如苯丙胺、可卡因可引起血管內(nèi)膜損害，誘發(fā)血栓形成。口服避孕藥物是青年婦女中風(fēng)的主要原因，在用藥第一年危險性最高，為1/1000/年，雌激素劑量≥150微克，腦梗死發(fā)病率高，≤30微克則發(fā)病率低。激素替代療法增加靜脈血栓形成的概率?？诜茉兴幬镆字履X梗死的主要機(jī)制是：①血液凝固性增加和血流緩慢。雌激素可使凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、凝血酶原、纖維蛋白原、血小板數(shù)及凝聚性增加，抗凝血素減少，紅細(xì)胞變形性降低；②腦血管造影證實，口服避孕藥期間，動脈內(nèi)膜增生。毒蛇咬傷后偶致腦