藥物代謝專題講座課件

第五章藥物代謝第五章藥物代謝1第一節(jié)概述一、定義二、藥物代謝與機(jī)體的關(guān)系三、藥物代謝與藥效的關(guān)系四、研究藥物代謝的實(shí)用意義

第一節(jié)概述一、定義二、藥物代謝與機(jī)體的關(guān)系三、藥物代謝與2藥物代謝（drugmetabolism）：

藥物在體內(nèi)各種酶及體液環(huán)境作用下，在吸收、分布的同時(shí)，可能發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，這種變化稱為藥物代謝，又稱生物轉(zhuǎn)化（biotransfor-mation）。藥物代謝（drugmetabolism）：3藥物代謝與機(jī)體的關(guān)系：

藥物代謝反映了機(jī)體對(duì)外來(lái)藥物的處理能力

①極性增大②極性降低③原形藥物直接排出體外藥物代謝與機(jī)體的關(guān)系：

藥物代謝反映了機(jī)體對(duì)外來(lái)藥物的處理4組胺代謝中的N－甲基化

組胺代謝中的N－甲基化5藥物代謝與藥效的關(guān)系

1、代謝使藥物失去藥效或降低藥理活性

2、代謝使藥物藥理活性增強(qiáng)或激活

3、代謝解毒或產(chǎn)生毒性代謝物

藥物代謝與藥效的關(guān)系1、代謝使藥物失去藥效或降低藥理活性6舉例①：硝苯地平

硝苯地平吡啶衍生物舉例①：硝苯地平硝苯地平吡啶衍生物7舉例②：普魯卡因

普魯卡因?qū)Π被郊姿酦-二乙基乙醇舉例②：普魯卡因普魯卡因?qū)Π被郊姿酦-二乙基乙醇8舉例③：奧美拉唑（omeprazole，losee）

舉例③：奧美拉唑（omeprazole，losee）

9舉例①：非那西丁

對(duì)乙酰氨基酚

對(duì)-乙氧基苯胺

舉例①：非那西丁對(duì)乙酰氨基酚對(duì)-乙氧基苯胺10舉例②：撲炎痛（Bonorylate），貝諾酯

貝諾酯乙酰水楊酸撲熱息痛舉例②：撲炎痛（Bonorylate），貝諾酯貝諾酯乙酰11舉例③：百浪多息

氨苯磺胺Story舉例③：百浪多息氨苯磺胺Story12格哈德·多馬克

巴斯德研究所

磺胺

鏈球菌格哈德·多馬克巴斯德研究所磺胺鏈球菌13藥物代謝專題講座課件14舉例③：有機(jī)磷殺蟲劑舉例①：反應(yīng)停代謝產(chǎn)物致畸舉例②：異煙肼代謝產(chǎn)物乙酰肼對(duì)肝臟有損害昆蟲體內(nèi)氧化成硝磷酯舉例③：有機(jī)磷殺蟲劑舉例①：反應(yīng)停代謝產(chǎn)物致畸舉例②：異煙肼15海豹兒Back海豹兒Back16研究藥物代謝的實(shí)用意義1、應(yīng)用于毒物檢定

藥物中毒時(shí)可檢其代謝物2、應(yīng)用于臨床檢查

早期的肝功能測(cè)定方法：應(yīng)用苯甲酸和氨基苯甲酸與甘氨酸結(jié)合，研究其由肝臟向膽汁的排泄能力來(lái)測(cè)定肝功能

3、新藥的研發(fā)

代謝是發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑研究藥物代謝的實(shí)用意義1、應(yīng)用于毒物檢定17第二節(jié)藥物代謝酶和代謝部位

?藥物代謝酶系統(tǒng)

在體液環(huán)境下自發(fā)進(jìn)行，不需要酶（少數(shù)）由細(xì)胞特異酶（藥酶）催化代謝（主要）

?

藥物代謝發(fā)生的必要條件：微粒體藥物代謝酶系

非微粒體藥物代謝酶系

第二節(jié)藥物代謝酶和代謝部位?藥物代謝酶系統(tǒng)18Tab1藥物代謝酶分類

存在部位

主要催化的反應(yīng)

微粒體酶系肝臟

大部分氧化反應(yīng)

非微粒體酶系肝臟、血液及其他組織

結(jié)合反應(yīng)（除葡萄糖醛酸結(jié)合）

Tab1藥物代謝酶分類存在部位主要催化的反應(yīng)微粒體酶19一、藥物代謝酶系統(tǒng)

二、藥物代謝的部位

三、首過(guò)效應(yīng)與肝提取率

本節(jié)主要內(nèi)容一、藥物代謝酶系統(tǒng)二、藥物代謝的部位三、首過(guò)效應(yīng)與肝提取20（一）微粒體藥物代謝酶系

微粒體酶系是一個(gè)酶促系統(tǒng)，而不是單一的酶，是由多種成分組成。其所催化的氧化反應(yīng)極為廣泛，是藥物體內(nèi)代謝的主要途徑。又稱肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或單加氧酶系

或肝藥酶。?存在部位：肝細(xì)胞或其他組織細(xì)胞（小腸粘膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上

（一）微粒體藥物代謝酶系微粒體酶系是一個(gè)酶促系統(tǒng)，21?微粒體酶系的組成

①血紅蛋白類：包括細(xì)胞色素P450及細(xì)胞色素b5

②黃素蛋白類：包括還原型輔酶Ⅱ（NADPH）-細(xì)胞色素還原酶及還原型黃素蛋白（FPred）

③脂類：比如磷酶環(huán)酰膽堿

?微粒體酶系的組成①血紅蛋白類：包括細(xì)胞色素P450及22?混合功能氧化酶系統(tǒng)催化藥物氧化的機(jī)制

?混合功能氧化酶系統(tǒng)催化藥物氧化的機(jī)制23?微粒體氧化酶系的特點(diǎn)1、氧化反應(yīng)特異性不強(qiáng)，可催化多種結(jié)構(gòu)的反應(yīng)2、酶的活性受到許多藥物的誘導(dǎo)與抑制

3、反應(yīng)必需分子氧和還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的參與?微粒體氧化酶系的特點(diǎn)1、氧化反應(yīng)特異性不強(qiáng)，可催化多種結(jié)24催化的藥物不多，但十分重要。尤其是除了葡萄糖醛酸結(jié)合以外的所有結(jié)合反應(yīng)，還有部分氧化、還原、水解反應(yīng)。凡是結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)，脂溶性小，水溶性大的物質(zhì)均由此類酶催化代謝。

（二）非微粒體藥物代謝酶系

?存在部位：（肝臟、血液、腎臟、腸粘膜）細(xì)胞漿或線粒體中

催化的藥物不多，但十分重要。尤其是除了葡萄糖醛酸結(jié)合25?非微粒體酶系的組成

②線粒體中酶系：胺氧化酶黃嘌呤氧化酶脂環(huán)族芳香化酶①

細(xì)胞漿中酶系：醇脫氫酶、醛氧化酶?非微粒體酶系的組成②線粒體中酶系：胺氧化酶黃嘌呤26（三）腸道菌叢的酶系統(tǒng)

有些藥物的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排入腸道中，在腸道菌叢的作用下轉(zhuǎn)化為原形藥物后又被小腸吸收，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，這樣的現(xiàn)象稱為腸肝循環(huán)。

?腸肝循環(huán)：

優(yōu)點(diǎn)：延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，增強(qiáng)療效。

缺點(diǎn)：延長(zhǎng)了毒副作用的時(shí)間

增加了肝藥酶的負(fù)擔(dān)（三）腸道菌叢的酶系統(tǒng)有些藥物的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排入27藥物代謝的部位

（一）肝臟

微粒體氧化酶系――――氧化反應(yīng)

葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶――――結(jié)合反應(yīng)

醇脫氫酶――――醇氧化反應(yīng)

藥物代謝的部位（一）肝臟微粒體氧化酶系――――氧化反應(yīng)28（二）肝臟外

1、消化道是除了肝臟以外最重要的代謝部位，主要指的是腸道，催化代謝的酶主要是來(lái)自腸道菌叢

2、肺

全身的血液都要流經(jīng)肺部

3、其他

皮膚、腦、鼻粘膜、腎臟也具有一定的代謝作用。

（二）肝臟外1、消化道是除了肝臟以外最重要的代謝部位，主要29（一）首過(guò)效應(yīng)（firstpasseffect）

首過(guò)效應(yīng)＝代謝失活代謝失活的兩個(gè)過(guò)程：

藥物消化道①

肝臟②

example（一）首過(guò)效應(yīng)（firstpasseffect）首過(guò)效30口服藥物在經(jīng)過(guò)消化道時(shí)，由于胃酸、各種消化酶和腸道內(nèi)微生物產(chǎn)生的酶的影響，可能發(fā)生各種代謝反應(yīng)，導(dǎo)致部分藥物在胃腸道中代謝失活，結(jié)果吸收入體內(nèi)的原形藥物相應(yīng)減少

消化道首過(guò)效應(yīng)

口服藥物在經(jīng)過(guò)消化道時(shí)，由于胃酸、各種消化酶和腸道內(nèi)31一些藥物在腸道內(nèi)被吸收入體內(nèi)但是沒(méi)有失活，它們經(jīng)過(guò)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，部分藥物又被肝藥酶轉(zhuǎn)化或與組織成分結(jié)合或隨膽汁排出，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量更加減少

肝臟首過(guò)效應(yīng)

一些藥物在腸道內(nèi)被吸收入體內(nèi)但是沒(méi)有失活，它們經(jīng)過(guò)門32舉例①硝酸甘油片

口服無(wú)效，因?yàn)楦闻K首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，口服大部分被代謝失活，只能舌下含服才有急救的效果。舉例①硝酸甘油片口服無(wú)效，因?yàn)楦闻K首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，口服33?如何避免首過(guò)效應(yīng)

①

傳統(tǒng)的制劑方法：將藥物設(shè)計(jì)成舌下給藥、直腸給藥制劑②

新劑型新方法：將藥物設(shè)計(jì)成經(jīng)皮給藥制劑、呼吸道吸入劑（氣霧劑），或者通過(guò)鼻腔粘膜吸收、口腔粘膜吸收（粘附片）

?如何避免首過(guò)效應(yīng)①傳統(tǒng)的制劑方法：將藥物設(shè)計(jì)成舌下給34（二）肝提取率（extractionratio，ER）

肝提取率肝臟首過(guò)效應(yīng)

formulaexpress表征藥物在肝臟中被生物轉(zhuǎn)化或與組織結(jié)合或隨膽汁排泄后，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物減少的比例

（二）肝提取率（extractionratio，ER）肝351、ER肝提取率ER＝式中：

Ca,Cv――分別代表進(jìn)出肝臟的血中藥物濃度Ca－Cv――代表在肝臟中被代謝的藥物濃度

?實(shí)質(zhì)：藥物在肝臟中被代謝的比例

?定義：表征藥物通過(guò)肝臟從門脈血被消除的藥物分?jǐn)?shù)，介于0～1之間。1、ER肝提取率ER＝式中：?實(shí)質(zhì)：藥物在肝臟中被代362、影響ER的因素

Tab2肝提取率影響因素表

肝提取率

主要影響因素

怎樣影響

首過(guò)效應(yīng)

代表藥物

高肝血流量

血流量↑ER↑

顯著

利多卡因硝酸甘油

中等肝血流量血漿蛋白結(jié)合率一般阿司匹林

低血漿蛋白結(jié)合率

結(jié)合率

↑ER↑不明顯地西泮異煙肼

2、影響ER的因素Tab2肝提取率影響因素表肝提取率373、肝清除率（Clh）

①

定義：肝清除率是指單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除掉，即單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿濃度的比值，單位是ml/min或L/h。

②Clh與ER的關(guān)系：

Clh＝

＝＝Q·ER

3、肝清除率（Clh）①定義：肝清除率是指單位時(shí)間內(nèi)有38③

影響Clh的因素

?

影響Clh的因素主要有肝血流量Q、肝內(nèi)在清除率Clint、蛋白結(jié)合率（用游離藥物百分?jǐn)?shù)表示fu）

Clh＝Q[]①

②

③影響Clh的因素?影響Clh的因素主要有肝血流量39①根據(jù)Tab2，當(dāng)ER高時(shí)，影響Clh的主要因素是肝血流量Q，蛋白結(jié)合率對(duì)Clh的影響很小，此時(shí)Clh近似為常數(shù)Clh＝Clint。

②根據(jù)Tab2，當(dāng)ER低時(shí)，影響Clh的主要因素是蛋白結(jié)合率，蛋白結(jié)合率的大小用fu，即游離藥物百分?jǐn)?shù)表示。蛋白結(jié)合率高，fu小。此時(shí)，肝內(nèi)在清除率＝游離藥物的內(nèi)在清除率×游離藥物百分?jǐn)?shù)，即Clint＝fu×Clint′。

①根據(jù)Tab2，當(dāng)ER高時(shí)，影響Clh的主要因素是40Clh＝Q[]＝Q[]?

蛋白結(jié)合率高→fu小→Q>>fuClint′?

蛋白結(jié)合率低→fu大→Q<<fuClint′→Clh＝Q→Clh＝fu×Clint′＝ClintClh＝Q[]＝Q[41第三節(jié)

藥物代謝反應(yīng)的類型

兩大類第一相反應(yīng)

第二相反應(yīng)

四小種

氧化反應(yīng)8還原反應(yīng)4水解反應(yīng)2結(jié)合反應(yīng)5第三節(jié)藥物代謝反應(yīng)的類型兩大類第一相反應(yīng)四小種氧化42藥物代謝專題講座課件43一、氧化反應(yīng)

一、氧化反應(yīng)44（一）微粒體酶系的藥物氧化

1、側(cè)鏈烷基的氧化

2、連接在雜原子上烷基的氧化

3、雜原子本身的氧化

4、羥化反應(yīng)

5、脫氨和脫硫作用

（一）微粒體酶系的藥物氧化1、側(cè)鏈烷基的氧化2、連接在雜45側(cè)鏈烷基的氧化?

這類反應(yīng)將側(cè)鏈的烷基氧化成醇或酸，不同在于側(cè)鏈烷基發(fā)生氧化的C原子的位置不同。CH2-CH2-CH2-…-CH2-Rωω-1α側(cè)鏈烷基的氧化?這類反應(yīng)將側(cè)鏈的烷基氧化成醇或酸，不同46舉例①：甲苯磺丁脲――α位氧化

甲苯磺丁脲舉例①：甲苯磺丁脲――α位氧化甲苯磺丁脲47舉例②：保泰松――ω-1位氧化羥化ω-1氧化羥基保泰松ω-1氧化物舉例②：保泰松――ω-1位氧化羥化ω-1氧化羥基保泰松48舉例③：特菲那啶舉例③：特菲那啶49連接在雜原子上烷基的氧化又稱脫烷基反應(yīng)，通常是N、O、S原子的鄰位（或ω、ω-1）烷基被氧化成醛而脫離，而母體藥物則生成相應(yīng)的胺、酚和巰基化合物。一般分為N-脫烷基、O-脫烷基和S-脫烷基。N――胺O――酚S――巰基化合物（硫代醇）?連接在雜原子上烷基的氧化又稱脫烷基50舉例①：N-脫烷基?反應(yīng)速率一般是叔胺（-N-）>仲胺（NH-）利多卡因N-乙基利多卡因舉例①：N-脫烷基?反應(yīng)速率一般是叔胺（-N-）>仲胺（51舉例②：O-脫烷基O-脫烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此類反應(yīng)又稱醚解，一般芳醚類藥物經(jīng)此代謝。非那西丁?舉例②：O-脫烷基O-脫烷基成酚，氧烷基就52舉例③：S-脫烷基6-甲基巰基嘌呤6-巰基嘌呤6-巰基尿酸舉例③：S-脫烷基6-甲基巰基嘌呤6-巰基嘌呤6-巰基53不僅連接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O、S本身亦可被氧化。一般可分為N-氧化、S-氧化、O-氧化。舉例①：N-氧化雜原子本身的氧化脂肪族、芳香叔胺的典型代謝途徑雷尼替丁雷尼替丁N氧化物?不僅連接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O54舉例②：S-氧化氯丙嗪

S-氧化

N-氧化

氯丙嗪亞砜氯丙嗪N氧化物舉例②：S-氧化氯丙嗪S-氧化N-氧化氯丙嗪亞砜氯丙55羥化反應(yīng)?芳香族化合物和苯衍生物的氧化反應(yīng)，是體內(nèi)重要的代謝途徑之一

舉例①：乙酰苯胺

對(duì)羥基乙酰苯胺羥化反應(yīng)?芳香族化合物和苯衍生物的氧化反應(yīng)，是體內(nèi)重要56舉例②：苯丙胺

羥化反應(yīng)脫氨作用舉例②：苯丙胺羥化反應(yīng)脫氨作用57舉例③：消炎痛

消炎痛5-羥基消炎痛舉例③：消炎痛消炎痛5-羥基消炎痛58脫氨和脫硫作用?不是N、S原子的氧化，而是脫去N、S原子，由氧原子取代舉例①：脫氨反應(yīng)

苯丙胺苯丙酮脫氨和脫硫作用?不是N、S原子的氧化，而是脫去N、S原59舉例②：脫硫反應(yīng)

硫噴妥戊巴比妥舉例②：脫硫反應(yīng)硫噴妥戊巴比妥60（二）非微粒體酶系的藥物氧化

1、醇和醛的氧化

2、胺的氧化

3、嘌呤類的氧化

（二）非微粒體酶系的藥物氧化1、醇和醛的氧化2、胺的氧化61?結(jié)構(gòu)中帶有羥基、醛基的物質(zhì)，可在醇脫氫酶、醛脫氫酶的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)

肌肉松弛藥麥酚生

麥酚生醇和醛的氧化

3-鄰-甲基苯氧基-2-羥基丙酸

?結(jié)構(gòu)中帶有羥基、醛基的物質(zhì)，可在醇脫氫酶、醛脫氫酶的62胺的氧化

?體內(nèi)內(nèi)源性胺以及胺類藥物主要通過(guò)單胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO）的催化被氧化脫胺

胺的氧化?體內(nèi)內(nèi)源性胺以及胺類藥物主要通過(guò)單胺氧化酶635-羥色胺的體內(nèi)代謝途徑

5-羥色胺5-羥吲哚乙酸5-羥吲哚乙醛5-羥色胺的體內(nèi)代謝途徑5-羥色胺5-羥吲哚乙酸5-羥吲哚64嘌呤類的氧化

?嘌呤類藥物，如氨茶堿、咖啡因、可可堿、6-巰基嘌呤等在體內(nèi)的氧化與黃嘌呤氧化酶的參與有直接的關(guān)系

氨茶堿的體內(nèi)代謝途徑?氨茶堿在體內(nèi)的代謝過(guò)程實(shí)際上就是茶堿在體內(nèi)的代謝，原因是氨茶堿是茶堿與乙二胺成鹽制成，在體內(nèi)易先分解成茶堿，再進(jìn)行代謝

嘌呤類的氧化?嘌呤類藥物，如氨茶堿、咖啡因、可可堿、65茶堿1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸茶堿1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸66二、還原反應(yīng)

?還原反應(yīng)類型主要有四種：硝基還原、偶氮基還原、羰基還原、羥基還原。二、還原反應(yīng)?還原反應(yīng)類型主要有四種：硝基還原、偶氮67?微粒體酶系、非微粒體酶系均參與催化還原反應(yīng)，微粒體酶系主要催化硝基還原、偶氮基還原反應(yīng)；非微粒體酶系主要催化羰基還原、羥基還原反應(yīng)。?還原反應(yīng)的機(jī)制主要有三種：①

通過(guò)FADH2（還原型黃素腺嘌呤二核苷酸）進(jìn)行還原。②

通過(guò)細(xì)胞色素P450進(jìn)行還原。③

通過(guò)消化道細(xì)菌產(chǎn)生的還原酶進(jìn)行還原。

?微粒體酶系、非微粒體酶系均參與催化還原反應(yīng)，微粒體酶系68還原反應(yīng)四大類型1、硝基還原

2、偶氮基還原

3、羰基還原

4、羥基還原

還原反應(yīng)四大類型1、硝基還原2、偶氮基還原3、羰基還原69硝基的還原硝基的還原70氯霉素對(duì)位硝基的還原

氯霉素對(duì)位硝基的還原71偶氮基還原

偶氮化合物偶氮還原酶芳伯胺－N＝N－百浪多息氨苯磺胺微粒體酶系偶氮基還原偶氮化合物偶氮還原酶芳伯胺－N＝N－百浪多息氨苯72羰基還原

羰基酮基醛基仲醇羧酸（伯醇）醛酮還原酶（非）?羰基還原反應(yīng)的必要條件：需要輔基NADPH（還原型輔酶Ⅱ）的參與

羰基還原羰基酮基醛基仲醇羧酸（伯醇）醛酮還原酶（非）?73醋磺環(huán)己脲

醋磺環(huán)己脲74羥基還原

?這是一類歸屬于羰基還原的特殊反應(yīng)，實(shí)際上是脫羥基反應(yīng)。反應(yīng)同樣需要NADPH（還原型輔酶Ⅱ）的參與。

水合氯醛三氯乙醇羥基還原?這是一類歸屬于羰基還原的特殊反應(yīng)，實(shí)際上75三、水解反應(yīng)

?水解反應(yīng)主要針對(duì)兩類結(jié)構(gòu)，一是將含有酯、酰胺、酰肼結(jié)構(gòu)的藥物水解生成羧酸；二是將含有雜環(huán)的化合物開環(huán)。催化反應(yīng)的酶是存在于組織器官的可溶部分的水解酶。

三、水解反應(yīng)?水解反應(yīng)主要針對(duì)兩類結(jié)構(gòu)，一是將含有酯761、酯的水解

阿司匹林水楊酸1、酯的水解阿司匹林水楊酸772、酰胺的水解

ⅠⅡ?Ⅰ是普魯卡因（酯結(jié)構(gòu)），Ⅱ是普魯卡因酰胺，兩者均可發(fā)生水解反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)證明水解速度Ⅰ遠(yuǎn)大于Ⅱ，說(shuō)明：酯的水解比酰胺容易。

2、酰胺的水解ⅠⅡ?Ⅰ是普魯卡因（酯結(jié)構(gòu)），Ⅱ78四、結(jié)合反應(yīng)－第二相反應(yīng)（難點(diǎn)）

?定義：原形藥或經(jīng)第一相反應(yīng)后產(chǎn)生的代謝物所含有的某些極性官能基團(tuán)和體內(nèi)的一些內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物的過(guò)程。

?實(shí)質(zhì)：藥物在體內(nèi)的最終滅活過(guò)程，又稱之為“解毒反應(yīng)”。

四、結(jié)合反應(yīng)－第二相反應(yīng)（難點(diǎn)）?定義：原形藥或經(jīng)第一相79反例：異煙肼→乙酰肼

乙?；庖阴ｋ隆味拘苑蠢寒悷熾隆阴ｋ乱阴；庖阴ｋ隆味拘?0常見(jiàn)偶聯(lián)劑

和結(jié)合劑

葡萄糖醛酸（GA）、乙酰輔酶A、S-腺苷甲硫氨酸、硫酸、苷氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸等

活性供體

葡萄糖醛酸（GA）

尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）

硫酸

3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸酯（PAPS）

常見(jiàn)偶聯(lián)劑

和結(jié)合劑葡萄糖醛酸（GA）、乙酰輔酶A、S-腺81結(jié)合反應(yīng)的特點(diǎn)

1、酚羥基比醇羥基容易起結(jié)合反應(yīng)

2、若有兩個(gè)或兩個(gè)以上結(jié)合部位時(shí)，一般是其中一個(gè)部位起結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)的特點(diǎn)1、酚羥基比醇羥基容易起結(jié)合反應(yīng)2、若有兩82五大結(jié)合反應(yīng)1、葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合

2、硫酸結(jié)合

3、甘氨酸結(jié)合

4、乙?；Y(jié)合（醋酸結(jié)合）

5、甲基結(jié)合

summarize五大結(jié)合反應(yīng)1、葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合2、硫酸結(jié)合3、甘83GA結(jié)合－－最常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)

反應(yīng)機(jī)制GA結(jié)合－－最常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)反應(yīng)機(jī)制84反應(yīng)類型葡萄糖醛酸結(jié)合部位結(jié)合產(chǎn)物酯型結(jié)合羧基：ArCOOH、-CH2COOH、>CHCOOH-CCOOH

O-葡萄糖醛酸苷

醚型結(jié)合羥基：ArOH、-CH=CHOH、-CH2OH、>CHOH、-COH、-NHOHN型結(jié)合氨基和亞氨基：ArNH2、-OCONH2-SO2NHN-葡萄糖醛酸苷硫醇基：-SH、>CSSH

S-葡萄糖醛酸苷

碳原子：CC-葡萄糖醛酸苷Tab3GA結(jié)合反應(yīng)類型

★★★反應(yīng)類型葡萄糖醛酸結(jié)合部位結(jié)合產(chǎn)物酯型結(jié)合羧基：ArCOOH85O-葡萄糖醛酸苷

ⅰ

酯型結(jié)合（羧基結(jié)合）

阿司匹林----芳香族羧酸藥物

O-葡萄糖醛酸苷ⅰ酯型結(jié)合（羧基結(jié)合）阿司匹林----86ⅱ

醚型結(jié)合（羥基結(jié)合）

對(duì)乙酰氨基酚----酚羥基結(jié)構(gòu)

ⅱ醚型結(jié)合（羥基結(jié)合）對(duì)乙酰氨基酚----酚羥基結(jié)構(gòu)87N-葡萄糖醛酸苷

N型結(jié)合（氨基結(jié)合）

----芳香胺、脂肪族胺、酰胺結(jié)構(gòu)中的氨基或亞氨基

磺胺異噁唑

N-葡萄糖醛酸苷N型結(jié)合（氨基結(jié)合）----芳香胺、脂肪88硫代酚S-葡萄糖醛酸苷

硫代酚S-葡萄糖醛酸苷89硫酸結(jié)合

★特點(diǎn):代謝飽和反應(yīng)機(jī)制硫酸結(jié)合★特點(diǎn):代謝飽和反應(yīng)機(jī)制90Tab4硫酸結(jié)合反應(yīng)

硫酸結(jié)合部位硫酸結(jié)合產(chǎn)物羥基（最佳）硫酸酯氨基氨基磺酸酯Tab4硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合部位硫酸結(jié)合產(chǎn)物羥基（最佳）91ⅰ羥基結(jié)合

ⅱ氨基結(jié)合

沙丁胺醇

苯胺

ⅰ羥基結(jié)合ⅱ氨基結(jié)合沙丁胺醇苯胺92甘氨酸結(jié)合

甘氨酸結(jié)合的特點(diǎn)：①

若藥物或代謝物量較多，容易產(chǎn)生★代謝飽和現(xiàn)象。②

反應(yīng)需要輔酶A和ATP的參與。

?羧酸、芳香族乙酸體內(nèi)代謝的主要途徑

水楊酸甘氨酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合的特點(diǎn)：①若藥物或代謝物量較93

乙?；Y(jié)合（醋酸結(jié)合）

★特點(diǎn)：代謝物的極性，即水溶性是降低的

反應(yīng)機(jī)制

乙?；Y(jié)合（醋酸結(jié)合）★特點(diǎn)：代謝物的極性，即水溶性是降94舉例①：磺胺噻唑

舉例①：磺胺噻唑95舉例②：異煙肼乙?；庖阴ｋ隆味拘耘e例②：異煙肼乙?；庖阴ｋ隆味拘?6甲基結(jié)合

★特點(diǎn)：代謝物的極性，即水溶性是降低的

反應(yīng)機(jī)制

甲基結(jié)合★特點(diǎn)：代謝物的極性，即水溶性是降低的反應(yīng)機(jī)制97ⅰN-甲基化

煙酰胺

ⅱS-甲基化

硫脲嘧啶

ⅰN-甲基化煙酰胺ⅱS-甲基化硫脲嘧啶98ⅲO-甲基化

異丙腎上腺素

3-O-甲基異丙腎上腺素

COMT兒茶酚氧位轉(zhuǎn)移酶ⅲO-甲基化異丙腎上腺素3-O-甲基異丙腎上腺素C99硫酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合＋代謝飽和現(xiàn)象乙?；Y(jié)合甲基結(jié)合＋代謝產(chǎn)物極性降低硫酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合＋代謝飽和現(xiàn)象乙?；Y(jié)合甲基結(jié)合＋代謝產(chǎn)物100第四節(jié)

影響藥物代謝的因素

一、非生理因素對(duì)藥物代謝的影響

（一）給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響

（二）給藥劑量與劑型對(duì)藥物代謝的影響

（三）藥物光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響

（四）酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響

第四節(jié)影響藥物代謝的因素一、非生理因素對(duì)藥物代謝的影響101給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響

舉例①Tab5丙咪嗪的代謝

給藥途徑代謝物檢定情況腹腔注射

腦中檢出丙咪嗪及其代謝物去甲基丙咪嗪皮下注射腦中只檢出丙咪嗪

肌內(nèi)注射給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響舉例①Tab5丙咪嗪的代謝102首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)的給藥方式：口服

避免首過(guò)效應(yīng)的給藥方式：舌下、粘膜、

皮膚、直腸

舉例②氧化苦參堿

苦參堿

首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)的給藥方式：口服

避免首過(guò)效應(yīng)的給藥方式：舌下、103舉例③

?分別靜注、霧化吸入、口服異丙腎上腺素達(dá)到相同療效所需劑量比值是1:20:100舉例③?分別靜注、霧化吸入、口服異丙腎上腺素達(dá)到相同1041、劑量對(duì)藥物代謝的影響

劑量增大引起藥物代謝達(dá)到飽和

舉例①

1、劑量對(duì)藥物代謝的影響劑量增大引起藥物代謝達(dá)到飽和舉例105舉例②

舉例②1062、劑型對(duì)藥物代謝的影響

2、劑型對(duì)藥物代謝的影響107藥物光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響

沙立度胺

R-構(gòu)型

S-構(gòu)型

鎮(zhèn)靜

致畸

藥物光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響沙立度胺R-構(gòu)型S-構(gòu)108酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響（重點(diǎn)）重復(fù)應(yīng)用

合并用藥促進(jìn)酶的合成

抑制酶的降解

與酶競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合

酶誘導(dǎo)作用（induction）

酶抑制作用（inhibition）

破壞P450的活性

酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響（重點(diǎn)）重復(fù)應(yīng)用促進(jìn)酶的1091、酶抑制作用

?定義：某些藥物通過(guò)抑制肝微粒體酶的活性使其他藥物的代謝減慢，這樣的作用稱為酶抑制作用

兩種形式

不可逆抑制作用

可逆抑制作用

1、酶抑制作用?定義：某些藥物通過(guò)抑制肝微粒體酶的活110常見(jiàn)的酶抑制劑

常見(jiàn)的酶抑制劑111①

可逆抑制劑

②

單胺氧化酶抑制劑（MAO抑制劑）

③

其他酶抑制劑

④

同樣代謝途徑藥物

①可逆抑制劑②單胺氧化酶抑制劑（MAO抑制劑）③其112SKF-525A，proadifenβ-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯

2-［二乙基氨基］乙基-2，2-二苯基戊酸酯

SKF-525A，proadifenβ-二乙氨乙基二苯丙乙113SKF-525A的抑制作用主要體現(xiàn)在：

①通過(guò)與P450酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制大多數(shù)藥物的氧化作用。

②

抑制葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)和普魯卡因非微粒體酶的水解作用。③

延長(zhǎng)環(huán)巴比妥類藥物的催眠作用和半衰期。

注射15mg/kg己巴比妥，睡眠時(shí)間由27min延長(zhǎng)至80min，半衰期由26min延長(zhǎng)至60minP121SKF-525A的抑制作用主要體現(xiàn)在：①通過(guò)與P450114舉例

氯霉素和降血糖藥甲苯磺丁脲合用，氯霉素抑制甲苯磺丁脲的代謝，使其生物半衰期延長(zhǎng)，降血糖作用增強(qiáng)，引起低血糖。

舉例氯霉素和降血糖藥甲苯磺丁脲合用，氯霉素抑制115舉例

水楊酰胺和撲熱息痛合用時(shí)，由于它們都是通過(guò)硫酸結(jié)合和GA結(jié)合進(jìn)行代謝，因此水楊酰胺會(huì)暫時(shí)降低撲熱息痛的硫酸結(jié)合物和GA結(jié)合物的尿中排泄。

舉例水楊酰胺和撲熱息痛合用時(shí)，由于它們都是通過(guò)1162、酶誘導(dǎo)作用

?定義：某些化學(xué)藥物能提高肝微粒體酶的活性，增加自身或其他藥物的代謝速率，降低多數(shù)藥物的藥理作用，這樣的作用就是酶誘導(dǎo)作用。酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥類甲基膽蒽類誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450細(xì)胞色素P4482、酶誘導(dǎo)作用?定義：某些化學(xué)藥物能提高肝微粒體酶117藥物代謝專題講座課件118舉例①：停藥現(xiàn)象使用某種酶誘導(dǎo)劑而引起同時(shí)使用的另一種藥物的劑量過(guò)大，導(dǎo)致副作用顯著提高的現(xiàn)象苯巴比妥類安眠藥抗凝血藥雙香豆素+舉例②

為什么在使用維生素B6治療加大左旋多巴劑量引起的胃腸道副作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)左旋多巴的治療作用顯著降低？舉例①：停藥現(xiàn)象使用某種酶誘導(dǎo)劑而引起同時(shí)119通過(guò)bbb但無(wú)效通不過(guò)bbb但有效通過(guò)bbb但無(wú)效通不過(guò)bbb但有效120自身誘導(dǎo)（autoinduction）

酶誘導(dǎo)劑重復(fù)應(yīng)用自身的代謝加速，藥效逐步減弱，是耐藥性形成的機(jī)制之一自身誘導(dǎo)（autoinduction）酶誘導(dǎo)劑重復(fù)應(yīng)用自身1213、藥物對(duì)代謝的兩相作用

（BiphasicAction）誘導(dǎo)劑也起抑制代謝的作用或抑制劑也起促進(jìn)代謝的作用，這種現(xiàn)象稱為藥物影響代謝的兩相作用（BiphasicAction）可逆抑制劑SKF-525A

先服用SKF-525A48小時(shí)后再服用戊巴比妥催眠時(shí)間減少3、藥物對(duì)代謝的兩相作用

122Tab6兩相作用藥物分類表（兩相作用）藥物分類代表藥物抑制作用強(qiáng)，誘導(dǎo)作用弱SKF-525A、氯丙嗪、苯海拉明、尼可剎米、硫噴妥鈉抑制作用強(qiáng)，誘導(dǎo)作用幾乎沒(méi)有異煙肼、對(duì)硫磷、丙咪嗪、撲爾敏抑制作用幾乎沒(méi)有，誘導(dǎo)作用強(qiáng)巴比妥類、安替比林、烏拉坦既無(wú)抑制作用，也無(wú)誘導(dǎo)作用阿司匹林、利多卡因、苯丙胺Tab6兩相作用藥物分類表（兩相作用）藥物分類代表藥物123二、生理因素對(duì)藥物代謝的影響

1、年齡2、性別3、種族和個(gè)體差異4、飲食二、生理因素對(duì)藥物代謝的影響1、年齡2、性別3、種族和1241、兒童?肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)育不完全?微粒體中NADPH等電子傳遞系統(tǒng)活性和細(xì)胞色素P450的含量很低例：新生兒黃疸

發(fā)病率：80％～90％癥狀：頸部、面部皮膚染黃

病因：體內(nèi)高度缺乏葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)所必須的GA轉(zhuǎn)移酶，造成體內(nèi)膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合不充分1、兒童?肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)育不完全?微粒體中NADPH等電1252、老人

?代謝酶的活性降低

?內(nèi)源性的輔助因子減少，如NADPH?肝血流量降低

2、老人?代謝酶的活性降低?內(nèi)源性的輔助因子減少，如126?大鼠：雄性大鼠代謝活性高于雌鼠

?人體：沒(méi)有證實(shí)，但有一些特例的報(bào)道

例：抗過(guò)敏藥特菲那啶

女性服用易引起室性心動(dòng)過(guò)速，甚至導(dǎo)致死亡

?大鼠：雄性大鼠代謝活性高于雌鼠?人體：沒(méi)有證實(shí)，但有1271、不同種屬的動(dòng)物

羥化反應(yīng)脫氨作用苯丙胺1、不同種屬的動(dòng)物羥化反應(yīng)脫氨作用苯丙胺1282、人類中的不同種族

異煙肼代謝的種族差異

日本、因紐特、美洲印第安斯堪的那維亞、猶太、高加索

黃種人白種人乙?；富钚愿?/p>

乙?；富钚缘?/p>

快乙?；齑x）

慢乙?；x）

正常

（副作用）神經(jīng)炎

2、人類中的不同種族異煙肼代謝的種族差異日本、因紐特、美1293、同種族人類的個(gè)體差異

?遺傳學(xué)差異

?非遺傳學(xué)差異

種族或家族遺傳特性引起的藥酶的性質(zhì)和水平的差異

年齡、性別、肝功能和環(huán)境因素

3、同種族人類的個(gè)體差異?遺傳學(xué)差異?非遺傳學(xué)差異1301、蛋白質(zhì)和脂肪的影響

缺乏會(huì)造成肝細(xì)胞分化慢，細(xì)胞色素P450和NADPH-細(xì)胞色素還原酶的活性降低

?蛋白質(zhì)?

磷脂

細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的主要成分，又是維持混合功能氧化酶的重要組成

高蛋白食物可使藥物代謝酶活性明顯增加1、蛋白質(zhì)和脂肪的影響缺乏會(huì)造成肝細(xì)胞分化慢，細(xì)胞色素P41312、金屬元素的影響

鈣、磷、鋅：減少P450而影響代謝鐵：P450含量不變，但會(huì)增加環(huán)己巴比妥或氨基比林的代謝3、維生素的影響

VB2→肝及腸道細(xì)菌中偶氮還原酶的活性下降

Vc→苯胺、香豆素的羥化作用降低

VA、VE→影響混合功能氧化酶的活性

缺乏2、金屬元素的影響鈣、磷、鋅：減少P450而影響代謝鐵：P132第五節(jié)

藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)

一、藥物代謝和前體藥物類制劑

前體藥物前體藥物其本身并沒(méi)有藥理活性，但經(jīng)體內(nèi)代謝后產(chǎn)生具有藥理活性的代謝產(chǎn)物適用范圍

①

毒副作用較大

②

未達(dá)到用藥部位易被代謝失活

③

不易吸收、口味不好的藥物

第五節(jié)藥物代謝和制劑設(shè)計(jì)一、藥物代謝和前體藥物類制劑133二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計(jì)

代謝飽和性和部位性?在胃腸道某一特定部位被代謝的藥物，可根據(jù)其代謝部位設(shè)計(jì)減少藥物代謝的制劑。例如左旋多巴的吸收主要部位是十二指腸，而其主要代謝酶脫羧酶活性最高處于小腸回腸末端二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和制劑設(shè)計(jì)代謝飽和性和部位性?134三、藥酶抑制劑和制劑設(shè)計(jì)

加入代謝抑制劑來(lái)提高另一個(gè)藥物的療效左旋多巴復(fù)方片＋甲基多巴肼（10:1）

＋鹽酸芐絲肼（4:1）

三、藥酶抑制劑和制劑設(shè)計(jì)加入代謝抑制劑來(lái)提高另一個(gè)藥物的療135藥物代謝專題講座課件136四、藥物代謝和劑型改革

黃體酮：口服無(wú)效，改為注射劑

硝酸甘油片：口服無(wú)效，改為舌下含片、軟膏、貼膏

四、藥物代謝和劑型改革黃體酮：口服無(wú)效，改為注射劑硝酸甘137EndEnd138第五章藥物代謝第五章藥物代謝139第一節(jié)概述一、定義二、藥物代謝與機(jī)體的關(guān)系三、藥物代謝與藥效的關(guān)系四、研究藥物代謝的實(shí)用意義

第一節(jié)概述一、定義二、藥物代謝與機(jī)體的關(guān)系三、藥物代謝與140藥物代謝（drugmetabolism）：

藥物在體內(nèi)各種酶及體液環(huán)境作用下，在吸收、分布的同時(shí)，可能發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，這種變化稱為藥物代謝，又稱生物轉(zhuǎn)化（biotransfor-mation）。藥物代謝（drugmetabolism）：141藥物代謝與機(jī)體的關(guān)系：

藥物代謝反映了機(jī)體對(duì)外來(lái)藥物的處理能力

①極性增大②極性降低③原形藥物直接排出體外藥物代謝與機(jī)體的關(guān)系：

藥物代謝反映了機(jī)體對(duì)外來(lái)藥物的處理142組胺代謝中的N－甲基化

組胺代謝中的N－甲基化143藥物代謝與藥效的關(guān)系

1、代謝使藥物失去藥效或降低藥理活性

2、代謝使藥物藥理活性增強(qiáng)或激活

3、代謝解毒或產(chǎn)生毒性代謝物

藥物代謝與藥效的關(guān)系1、代謝使藥物失去藥效或降低藥理活性144舉例①：硝苯地平

硝苯地平吡啶衍生物舉例①：硝苯地平硝苯地平吡啶衍生物145舉例②：普魯卡因

普魯卡因?qū)Π被郊姿酦-二乙基乙醇舉例②：普魯卡因普魯卡因?qū)Π被郊姿酦-二乙基乙醇146舉例③：奧美拉唑（omeprazole，losee）

舉例③：奧美拉唑（omeprazole，losee）

147舉例①：非那西丁

對(duì)乙酰氨基酚

對(duì)-乙氧基苯胺

舉例①：非那西丁對(duì)乙酰氨基酚對(duì)-乙氧基苯胺148舉例②：撲炎痛（Bonorylate），貝諾酯

貝諾酯乙酰水楊酸撲熱息痛舉例②：撲炎痛（Bonorylate），貝諾酯貝諾酯乙酰149舉例③：百浪多息

氨苯磺胺Story舉例③：百浪多息氨苯磺胺Story150格哈德·多馬克

巴斯德研究所

磺胺

鏈球菌格哈德·多馬克巴斯德研究所磺胺鏈球菌151藥物代謝專題講座課件152舉例③：有機(jī)磷殺蟲劑舉例①：反應(yīng)停代謝產(chǎn)物致畸舉例②：異煙肼代謝產(chǎn)物乙酰肼對(duì)肝臟有損害昆蟲體內(nèi)氧化成硝磷酯舉例③：有機(jī)磷殺蟲劑舉例①：反應(yīng)停代謝產(chǎn)物致畸舉例②：異煙肼153海豹兒Back海豹兒Back154研究藥物代謝的實(shí)用意義1、應(yīng)用于毒物檢定

藥物中毒時(shí)可檢其代謝物2、應(yīng)用于臨床檢查

早期的肝功能測(cè)定方法：應(yīng)用苯甲酸和氨基苯甲酸與甘氨酸結(jié)合，研究其由肝臟向膽汁的排泄能力來(lái)測(cè)定肝功能

3、新藥的研發(fā)

代謝是發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑研究藥物代謝的實(shí)用意義1、應(yīng)用于毒物檢定155第二節(jié)藥物代謝酶和代謝部位

?藥物代謝酶系統(tǒng)

在體液環(huán)境下自發(fā)進(jìn)行，不需要酶（少數(shù)）由細(xì)胞特異酶（藥酶）催化代謝（主要）

?

藥物代謝發(fā)生的必要條件：微粒體藥物代謝酶系

非微粒體藥物代謝酶系

第二節(jié)藥物代謝酶和代謝部位?藥物代謝酶系統(tǒng)156Tab1藥物代謝酶分類

存在部位

主要催化的反應(yīng)

微粒體酶系肝臟

大部分氧化反應(yīng)

非微粒體酶系肝臟、血液及其他組織

結(jié)合反應(yīng)（除葡萄糖醛酸結(jié)合）

Tab1藥物代謝酶分類存在部位主要催化的反應(yīng)微粒體酶157一、藥物代謝酶系統(tǒng)

二、藥物代謝的部位

三、首過(guò)效應(yīng)與肝提取率

本節(jié)主要內(nèi)容一、藥物代謝酶系統(tǒng)二、藥物代謝的部位三、首過(guò)效應(yīng)與肝提取158（一）微粒體藥物代謝酶系

微粒體酶系是一個(gè)酶促系統(tǒng)，而不是單一的酶，是由多種成分組成。其所催化的氧化反應(yīng)極為廣泛，是藥物體內(nèi)代謝的主要途徑。又稱肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或單加氧酶系

或肝藥酶。?存在部位：肝細(xì)胞或其他組織細(xì)胞（小腸粘膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上

（一）微粒體藥物代謝酶系微粒體酶系是一個(gè)酶促系統(tǒng)，159?微粒體酶系的組成

①血紅蛋白類：包括細(xì)胞色素P450及細(xì)胞色素b5

②黃素蛋白類：包括還原型輔酶Ⅱ（NADPH）-細(xì)胞色素還原酶及還原型黃素蛋白（FPred）

③脂類：比如磷酶環(huán)酰膽堿

?微粒體酶系的組成①血紅蛋白類：包括細(xì)胞色素P450及160?混合功能氧化酶系統(tǒng)催化藥物氧化的機(jī)制

?混合功能氧化酶系統(tǒng)催化藥物氧化的機(jī)制161?微粒體氧化酶系的特點(diǎn)1、氧化反應(yīng)特異性不強(qiáng)，可催化多種結(jié)構(gòu)的反應(yīng)2、酶的活性受到許多藥物的誘導(dǎo)與抑制

3、反應(yīng)必需分子氧和還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的參與?微粒體氧化酶系的特點(diǎn)1、氧化反應(yīng)特異性不強(qiáng)，可催化多種結(jié)162催化的藥物不多，但十分重要。尤其是除了葡萄糖醛酸結(jié)合以外的所有結(jié)合反應(yīng)，還有部分氧化、還原、水解反應(yīng)。凡是結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)，脂溶性小，水溶性大的物質(zhì)均由此類酶催化代謝。

（二）非微粒體藥物代謝酶系

?存在部位：（肝臟、血液、腎臟、腸粘膜）細(xì)胞漿或線粒體中

催化的藥物不多，但十分重要。尤其是除了葡萄糖醛酸結(jié)合163?非微粒體酶系的組成

②線粒體中酶系：胺氧化酶黃嘌呤氧化酶脂環(huán)族芳香化酶①

細(xì)胞漿中酶系：醇脫氫酶、醛氧化酶?非微粒體酶系的組成②線粒體中酶系：胺氧化酶黃嘌呤164（三）腸道菌叢的酶系統(tǒng)

有些藥物的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排入腸道中，在腸道菌叢的作用下轉(zhuǎn)化為原形藥物后又被小腸吸收，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，這樣的現(xiàn)象稱為腸肝循環(huán)。

?腸肝循環(huán)：

優(yōu)點(diǎn)：延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，增強(qiáng)療效。

缺點(diǎn)：延長(zhǎng)了毒副作用的時(shí)間

增加了肝藥酶的負(fù)擔(dān)（三）腸道菌叢的酶系統(tǒng)有些藥物的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排入165藥物代謝的部位

（一）肝臟

微粒體氧化酶系――――氧化反應(yīng)

葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶――――結(jié)合反應(yīng)

醇脫氫酶――――醇氧化反應(yīng)

藥物代謝的部位（一）肝臟微粒體氧化酶系――――氧化反應(yīng)166（二）肝臟外

1、消化道是除了肝臟以外最重要的代謝部位，主要指的是腸道，催化代謝的酶主要是來(lái)自腸道菌叢

2、肺

全身的血液都要流經(jīng)肺部

3、其他

皮膚、腦、鼻粘膜、腎臟也具有一定的代謝作用。

（二）肝臟外1、消化道是除了肝臟以外最重要的代謝部位，主要167（一）首過(guò)效應(yīng)（firstpasseffect）

首過(guò)效應(yīng)＝代謝失活代謝失活的兩個(gè)過(guò)程：

藥物消化道①

肝臟②

example（一）首過(guò)效應(yīng)（firstpasseffect）首過(guò)效168口服藥物在經(jīng)過(guò)消化道時(shí)，由于胃酸、各種消化酶和腸道內(nèi)微生物產(chǎn)生的酶的影響，可能發(fā)生各種代謝反應(yīng)，導(dǎo)致部分藥物在胃腸道中代謝失活，結(jié)果吸收入體內(nèi)的原形藥物相應(yīng)減少

消化道首過(guò)效應(yīng)

口服藥物在經(jīng)過(guò)消化道時(shí)，由于胃酸、各種消化酶和腸道內(nèi)169一些藥物在腸道內(nèi)被吸收入體內(nèi)但是沒(méi)有失活，它們經(jīng)過(guò)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，部分藥物又被肝藥酶轉(zhuǎn)化或與組織成分結(jié)合或隨膽汁排出，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量更加減少

肝臟首過(guò)效應(yīng)

一些藥物在腸道內(nèi)被吸收入體內(nèi)但是沒(méi)有失活，它們經(jīng)過(guò)門170舉例①硝酸甘油片

口服無(wú)效，因?yàn)楦闻K首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，口服大部分被代謝失活，只能舌下含服才有急救的效果。舉例①硝酸甘油片口服無(wú)效，因?yàn)楦闻K首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，口服171?如何避免首過(guò)效應(yīng)

①

傳統(tǒng)的制劑方法：將藥物設(shè)計(jì)成舌下給藥、直腸給藥制劑②

新劑型新方法：將藥物設(shè)計(jì)成經(jīng)皮給藥制劑、呼吸道吸入劑（氣霧劑），或者通過(guò)鼻腔粘膜吸收、口腔粘膜吸收（粘附片）

?如何避免首過(guò)效應(yīng)①傳統(tǒng)的制劑方法：將藥物設(shè)計(jì)成舌下給172（二）肝提取率（extractionratio，ER）

肝提取率肝臟首過(guò)效應(yīng)

formulaexpress表征藥物在肝臟中被生物轉(zhuǎn)化或與組織結(jié)合或隨膽汁排泄后，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物減少的比例

（二）肝提取率（extractionratio，ER）肝1731、ER肝提取率ER＝式中：

Ca,Cv――分別代表進(jìn)出肝臟的血中藥物濃度Ca－Cv――代表在肝臟中被代謝的藥物濃度

?實(shí)質(zhì)：藥物在肝臟中被代謝的比例

?定義：表征藥物通過(guò)肝臟從門脈血被消除的藥物分?jǐn)?shù)，介于0～1之間。1、ER肝提取率ER＝式中：?實(shí)質(zhì)：藥物在肝臟中被代1742、影響ER的因素

Tab2肝提取率影響因素表

肝提取率

主要影響因素

怎樣影響

首過(guò)效應(yīng)

代表藥物

高肝血流量

血流量↑ER↑

顯著

利多卡因硝酸甘油

中等肝血流量血漿蛋白結(jié)合率一般阿司匹林

低血漿蛋白結(jié)合率

結(jié)合率

↑ER↑不明顯地西泮異煙肼

2、影響ER的因素Tab2肝提取率影響因素表肝提取率1753、肝清除率（Clh）

①

定義：肝清除率是指單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除掉，即單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿濃度的比值，單位是ml/min或L/h。

②Clh與ER的關(guān)系：

Clh＝

＝＝Q·ER

3、肝清除率（Clh）①定義：肝清除率是指單位時(shí)間內(nèi)有176③

影響Clh的因素

?

影響Clh的因素主要有肝血流量Q、肝內(nèi)在清除率Clint、蛋白結(jié)合率（用游離藥物百分?jǐn)?shù)表示fu）

Clh＝Q[]①

②

③影響Clh的因素?影響Clh的因素主要有肝血流量177①根據(jù)Tab2，當(dāng)ER高時(shí)，影響Clh的主要因素是肝血流量Q，蛋白結(jié)合率對(duì)Clh的影響很小，此時(shí)Clh近似為常數(shù)Clh＝Clint。

②根據(jù)Tab2，當(dāng)ER低時(shí)，影響Clh的主要因素是蛋白結(jié)合率，蛋白結(jié)合率的大小用fu，即游離藥物百分?jǐn)?shù)表示。蛋白結(jié)合率高，fu小。此時(shí)，肝內(nèi)在清除率＝游離藥物的內(nèi)在清除率×游離藥物百分?jǐn)?shù)，即Clint＝fu×Clint′。

①根據(jù)Tab2，當(dāng)ER高時(shí)，影響Clh的主要因素是178Clh＝Q[]＝Q[]?

蛋白結(jié)合率高→fu小→Q>>fuClint′?

蛋白結(jié)合率低→fu大→Q<<fuClint′→Clh＝Q→Clh＝fu×Clint′＝ClintClh＝Q[]＝Q[179第三節(jié)

藥物代謝反應(yīng)的類型

兩大類第一相反應(yīng)

第二相反應(yīng)

四小種

氧化反應(yīng)8還原反應(yīng)4水解反應(yīng)2結(jié)合反應(yīng)5第三節(jié)藥物代謝反應(yīng)的類型兩大類第一相反應(yīng)四小種氧化180藥物代謝專題講座課件181一、氧化反應(yīng)

一、氧化反應(yīng)182（一）微粒體酶系的藥物氧化

1、側(cè)鏈烷基的氧化

2、連接在雜原子上烷基的氧化

3、雜原子本身的氧化

4、羥化反應(yīng)

5、脫氨和脫硫作用

（一）微粒體酶系的藥物氧化1、側(cè)鏈烷基的氧化2、連接在雜183側(cè)鏈烷基的氧化?

這類反應(yīng)將側(cè)鏈的烷基氧化成醇或酸，不同在于側(cè)鏈烷基發(fā)生氧化的C原子的位置不同。CH2-CH2-CH2-…-CH2-Rωω-1α側(cè)鏈烷基的氧化?這類反應(yīng)將側(cè)鏈的烷基氧化成醇或酸，不同184舉例①：甲苯磺丁脲――α位氧化

甲苯磺丁脲舉例①：甲苯磺丁脲――α位氧化甲苯磺丁脲185舉例②：保泰松――ω-1位氧化羥化ω-1氧化羥基保泰松ω-1氧化物舉例②：保泰松――ω-1位氧化羥化ω-1氧化羥基保泰松186舉例③：特菲那啶舉例③：特菲那啶187連接在雜原子上烷基的氧化又稱脫烷基反應(yīng)，通常是N、O、S原子的鄰位（或ω、ω-1）烷基被氧化成醛而脫離，而母體藥物則生成相應(yīng)的胺、酚和巰基化合物。一般分為N-脫烷基、O-脫烷基和S-脫烷基。N――胺O――酚S――巰基化合物（硫代醇）?連接在雜原子上烷基的氧化又稱脫烷基188舉例①：N-脫烷基?反應(yīng)速率一般是叔胺（-N-）>仲胺（NH-）利多卡因N-乙基利多卡因舉例①：N-脫烷基?反應(yīng)速率一般是叔胺（-N-）>仲胺（189舉例②：O-脫烷基O-脫烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此類反應(yīng)又稱醚解，一般芳醚類藥物經(jīng)此代謝。非那西丁?舉例②：O-脫烷基O-脫烷基成酚，氧烷基就190舉例③：S-脫烷基6-甲基巰基嘌呤6-巰基嘌呤6-巰基尿酸舉例③：S-脫烷基6-甲基巰基嘌呤6-巰基嘌呤6-巰基191不僅連接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O、S本身亦可被氧化。一般可分為N-氧化、S-氧化、O-氧化。舉例①：N-氧化雜原子本身的氧化脂肪族、芳香叔胺的典型代謝途徑雷尼替丁雷尼替丁N氧化物?不僅連接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O192舉例②：S-氧化氯丙嗪

S-氧化

N-氧化

氯丙嗪亞砜氯丙嗪N氧化物舉例②：S-氧化氯丙嗪S-氧化N-氧化氯丙嗪亞砜氯丙193羥化反應(yīng)?芳香族化合物和苯衍生物的氧化反應(yīng)，是體內(nèi)重要的代謝途徑之一

舉例①：乙酰苯胺

對(duì)羥基乙酰苯胺羥化反應(yīng)?芳香族化合物和苯衍生物的氧化反應(yīng)，是體內(nèi)重要194舉例②：苯丙胺

羥化反應(yīng)脫氨作用舉例②：苯丙胺羥化反應(yīng)脫氨作用195舉例③：消炎痛

消炎痛5-羥基消炎痛舉例③：消炎痛消炎痛5-羥基消炎痛196脫氨和脫硫作用?不是N、S原子的氧化，而是脫去N、S原子，由氧原子取代舉例①：脫氨反應(yīng)

苯丙胺苯丙酮脫氨和脫硫作用?不是N、S原子的氧化，而是脫去N、S原197舉例②：脫硫反應(yīng)

硫噴妥戊巴比妥舉例②：脫硫反應(yīng)硫噴妥戊巴比妥198（二）非微粒體酶系的藥物氧化

1、醇和醛的氧化

2、胺的氧化

3、嘌呤類的氧化

（二）非微粒體酶系的藥物氧化1、醇和醛的氧化2、胺的氧化199?結(jié)構(gòu)中帶有羥基、醛基的物質(zhì)，可在醇脫氫酶、醛脫氫酶的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)

肌肉松弛藥麥酚生

麥酚生醇和醛的氧化

3-鄰-甲基苯氧基-2-羥基丙酸

?結(jié)構(gòu)中帶有羥基、醛基的物質(zhì)，可在醇脫氫酶、醛脫氫酶的200胺的氧化

?體內(nèi)內(nèi)源性胺以及胺類藥物主要通過(guò)單胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO）的催化被氧化脫胺

胺的氧化?體內(nèi)內(nèi)源性胺以及胺類藥物主要通過(guò)單胺氧化酶2015-羥色胺的體內(nèi)代謝途徑

5-羥色胺5-羥吲哚乙酸5-羥吲哚乙醛5-羥色胺的體內(nèi)代謝途徑5-羥色胺5-羥吲哚乙酸5-羥吲哚202嘌呤類的氧化

?嘌呤類藥物，如氨茶堿、咖啡因、可可堿、6-巰基嘌呤等在體內(nèi)的氧化與黃嘌呤氧化酶的參與有直接的關(guān)系

氨茶堿的體內(nèi)代謝途徑?氨茶堿在體內(nèi)的代謝過(guò)程實(shí)際上就是茶堿在體內(nèi)的代謝，原因是氨茶堿是茶堿與乙二胺成鹽制成，在體內(nèi)易先分解成茶堿，再進(jìn)行代謝

嘌呤類的氧化?嘌呤類藥物，如氨茶堿、咖啡因、可可堿、203茶堿1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸茶堿1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸204二、還原反應(yīng)

?還原反應(yīng)類型主要有四種：硝基還原、偶氮基還原、羰基還原、羥基還原。二、還原反應(yīng)?還原反應(yīng)類型主要有四種：硝基還原、偶氮205?微粒體酶系、非微粒體酶系均參與催化還原反應(yīng)，微粒體酶系主要催化硝基還原、偶氮基還原反應(yīng)；非微粒體酶系主要催化羰基還原、羥基還原反應(yīng)。?還原反應(yīng)的機(jī)制主要有三種：①

通過(guò)FADH2（還原型黃素腺嘌呤二核苷酸）進(jìn)行還原。②

通過(guò)細(xì)胞色素P450進(jìn)行還原。③

通過(guò)消化道細(xì)菌產(chǎn)生的還原酶進(jìn)行還原。

?微粒體酶系、非微粒體酶系均參與催化還原反應(yīng)，微粒體酶系206還原反應(yīng)四大類型1、硝基還原

2、偶氮基還原

3、羰基還原

4、羥基還原

還原反應(yīng)四大類型1、硝基還原2、偶氮基還原3、羰基還原207硝基的還原硝基的還原208氯霉素對(duì)位硝基的還原

氯霉素對(duì)位硝基的還原209偶氮基還原

偶氮化合物偶氮還原酶芳伯胺－N＝N－百浪多息氨苯磺胺微粒體酶系偶氮基還原偶氮化合物偶氮還原酶芳伯胺－N＝N－百浪多息氨苯210羰基還原

羰基酮基醛基仲醇羧酸（伯醇）醛酮還原酶（非）?羰基還原反應(yīng)的必要條件：需要輔基NADPH（還原型輔酶Ⅱ）的參與

羰基還原羰基酮基醛基仲醇羧酸（伯醇）醛酮還原酶（非）?211醋磺環(huán)己脲

醋磺環(huán)己脲212羥基還原

?這是一類歸屬于羰基還原的特殊反應(yīng)，實(shí)際上是脫羥基反應(yīng)。反應(yīng)同樣需要NADPH（還原型輔酶Ⅱ）的參與。

水合氯醛三氯乙醇羥基還原?這是一類歸屬于羰基還原的特殊反應(yīng)，實(shí)際上213三、水解反應(yīng)

?水解反應(yīng)主要針對(duì)兩類結(jié)構(gòu)，一是將含有酯、酰胺、酰肼結(jié)構(gòu)的藥物水解生成羧酸；二是將含有雜環(huán)的化合物開環(huán)。催化反應(yīng)的酶是存在于組織器官的可溶部分的水解酶。

三、水解反應(yīng)?水解反應(yīng)主要針對(duì)兩類結(jié)構(gòu)，一是將含有酯2141、酯的水解

阿司匹林水楊酸1、酯的水解阿司匹林水楊酸2152、酰胺的水解

ⅠⅡ?Ⅰ是普魯卡因（酯結(jié)構(gòu)），Ⅱ是普魯卡因酰胺，兩者均可發(fā)生水解反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)證明水解速度Ⅰ遠(yuǎn)大于Ⅱ，說(shuō)明：酯的水解比酰胺容易。

2、酰胺的水解ⅠⅡ?Ⅰ是普魯卡因（酯結(jié)構(gòu)），Ⅱ216四、結(jié)合反應(yīng)－第二相反應(yīng)（難點(diǎn)）

?定義：原形藥或經(jīng)第一相反應(yīng)后產(chǎn)生的代謝物所含有的某些極性官能基團(tuán)和體內(nèi)的一些內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物的過(guò)程。

?實(shí)質(zhì)：藥物在體內(nèi)的最終滅活過(guò)程，又稱之為“解毒反應(yīng)”。

四、結(jié)合反應(yīng)－第二相反應(yīng)（難點(diǎn)）?定義：原形藥或經(jīng)第一相217反例：異煙肼→乙酰肼

乙?；庖阴ｋ隆味拘苑蠢寒悷熾隆阴ｋ乱阴；庖阴ｋ隆味拘?18常見(jiàn)偶聯(lián)劑

和結(jié)合劑

葡萄糖醛酸（GA）、乙酰輔酶A、S-腺苷甲硫氨酸、硫酸、苷氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸等

活性供體

葡萄糖醛酸（GA）

尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）

硫酸

3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸酯（PAPS）

常見(jiàn)偶聯(lián)劑

和結(jié)合劑葡萄糖醛酸（GA）、乙酰輔酶A、S-腺219結(jié)合反應(yīng)的特點(diǎn)

1、酚羥基比醇羥基容易起結(jié)合反應(yīng)

2、若有兩個(gè)或兩個(gè)以上結(jié)合部位時(shí)，一般是其中一個(gè)部位起結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)的特點(diǎn)1、酚羥基比醇羥基容易起結(jié)合反應(yīng)2、若有兩220五大結(jié)合反應(yīng)1、葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合

2、硫酸結(jié)合

3、甘氨酸結(jié)合

4、乙?；Y(jié)合（醋酸結(jié)合）

5、甲基結(jié)合

summarize五大結(jié)合反應(yīng)1、葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合2、硫酸結(jié)合3、甘221GA結(jié)合－－最常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)

反應(yīng)機(jī)制GA結(jié)合－－最常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)反應(yīng)機(jī)制222反應(yīng)類型葡萄糖醛酸結(jié)合部位結(jié)合產(chǎn)物酯型結(jié)合羧基：ArCOOH、-CH2COOH、>CHCOOH-CCOOH

O-葡萄糖醛酸苷

醚型結(jié)合羥基：ArOH、-CH=CHOH、-CH2OH、>CHOH、-COH、-NHOHN型結(jié)合氨基和亞氨基：ArNH2、-OCONH2-SO2NHN-葡萄糖醛酸苷硫醇基：-SH、>CSSH

S-葡萄糖醛酸苷

碳原子：CC-葡萄糖醛酸苷Tab3GA結(jié)合反應(yīng)類型

★★★反應(yīng)類型葡萄糖醛酸結(jié)合部位結(jié)合產(chǎn)物酯型結(jié)合羧基：ArCOOH223O-葡萄糖醛酸苷

ⅰ

酯型結(jié)合（羧基結(jié)合）

阿司匹林----芳香族羧酸藥物

O-葡萄糖醛酸苷ⅰ酯型結(jié)合（羧基結(jié)合）阿司匹林----224ⅱ

醚型結(jié)合（羥基結(jié)合）

對(duì)乙酰氨基酚----酚羥基結(jié)構(gòu)

ⅱ醚型結(jié)合（羥基結(jié)合）對(duì)乙酰氨基酚----酚羥基結(jié)構(gòu)225N-葡萄糖醛酸苷

N型結(jié)合（氨基結(jié)合）

----芳香胺、脂肪族胺、酰胺結(jié)構(gòu)中的氨基或亞氨基

磺胺異噁唑

N-葡萄糖醛酸苷N型結(jié)合（氨基結(jié)合）----芳香胺、脂肪226硫代酚S-葡萄糖醛酸苷

硫代酚S-葡萄糖醛酸苷227硫酸結(jié)合

★特點(diǎn):代謝飽和反應(yīng)機(jī)制硫酸結(jié)合★特點(diǎn):代謝飽和反應(yīng)機(jī)制228Tab4硫酸結(jié)合反應(yīng)

硫酸結(jié)合部位硫酸結(jié)合產(chǎn)物羥基（最佳）硫酸酯氨基氨基磺酸酯Tab4硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合部位硫酸結(jié)合產(chǎn)物羥基（最佳）229ⅰ羥基結(jié)合

ⅱ氨基結(jié)合

沙丁胺醇

苯胺

ⅰ羥基結(jié)合ⅱ氨基結(jié)合沙丁胺醇苯胺230甘氨酸結(jié)合

甘氨酸結(jié)合的特點(diǎn)：①

若藥物或代謝物量較多，容易產(chǎn)生★代謝飽和現(xiàn)象。②

反應(yīng)需要輔酶A和ATP的參與。

?羧酸、芳香族乙酸體內(nèi)代謝的主要途徑

水楊酸甘氨酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合的特點(diǎn)：①若藥物或代謝物量較231

乙?；Y(jié)合（醋酸結(jié)合）

★特點(diǎn)：代謝物的極性，即水溶性是降低的

反應(yīng)機(jī)制

乙?；Y(jié)合（醋酸結(jié)合）★特點(diǎn)：代謝物的極性，即水溶性是降232舉例①：磺胺噻唑

舉例①：磺胺噻唑233舉例②：異煙肼乙?；庖阴ｋ隆味拘耘e例②：異煙肼乙?；庖阴ｋ隆味拘?34甲基結(jié)合

★特點(diǎn)：代謝物的極性，即水溶性是降低的

反應(yīng)機(jī)制

甲基結(jié)合★特點(diǎn)：代謝物的極性，即水溶性是降低的反應(yīng)機(jī)制235ⅰN-甲基化

煙酰胺

ⅱS-甲基化

硫脲嘧啶

ⅰN-甲基化煙酰胺ⅱS-甲基化硫脲嘧啶236ⅲO-甲基化

異丙腎上腺素

3-O-甲基異丙腎上腺素

COMT兒茶酚氧位轉(zhuǎn)移酶ⅲO-甲基化異丙腎上腺素3-O-甲基異丙腎上腺素C237硫酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合＋代謝飽和現(xiàn)象乙?；Y(jié)合甲基結(jié)合＋代謝產(chǎn)物極性降低硫酸結(jié)合甘氨酸結(jié)合＋代謝飽和現(xiàn)象乙?；Y(jié)合甲基結(jié)合＋代謝產(chǎn)物238第四節(jié)

影響藥物代謝的因素

一、非生理因素對(duì)藥物代謝的影響

（一）給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響

（二）給藥劑量與劑型對(duì)藥物代謝的影響

（三）藥物光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響

（四）酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響

第四節(jié)影響藥物代謝的因素一、非生理因素對(duì)藥物代謝的影響239給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響

舉例①Tab5丙咪嗪的代謝

給藥途徑代謝物檢定情況腹腔注射

腦中檢出丙咪嗪及其代謝物去甲基丙咪嗪皮下注射腦中只檢出丙咪嗪

肌內(nèi)注射給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響舉例①Tab5丙咪嗪的代謝240首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)的給藥方式：口服

避免首過(guò)效應(yīng)的給藥方式：舌下、粘膜、

皮膚、直腸

舉例②氧化苦參堿

苦參堿

首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)的給藥方式：口服

避免首過(guò)效應(yīng)的給藥方式：舌下、241舉例③

?分別靜注、霧化吸入、口服異丙腎上腺素達(dá)到相同療效所需劑量比值是1:20:100舉例③?分別靜注、霧化吸入、口服異丙腎上腺素達(dá)到相同2421、劑量對(duì)藥物代謝的影響

劑量增大引起藥物代謝達(dá)到飽和

舉例①

1、劑量對(duì)藥物代謝的影響劑量增大引起藥物代謝達(dá)到飽和舉例243舉例②

舉例②2442、劑型對(duì)藥物代謝的影響

2、劑型對(duì)藥物代謝的影響245藥物光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響

沙立度胺

R-構(gòu)型

S-構(gòu)型

鎮(zhèn)靜

致畸

藥物光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響沙立度胺R-構(gòu)型S-構(gòu)246酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響（重點(diǎn)）重復(fù)應(yīng)用

合并用藥促進(jìn)酶的合成

抑制酶的降解

與酶競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合

酶誘導(dǎo)作用（induction）

酶抑制作用（inhibition）

破壞P450的活性

酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響（重點(diǎn)）重復(fù)應(yīng)用促進(jìn)酶的2471、酶抑制作用

?定義：某些藥物通過(guò)抑制肝微粒體酶的活性使其他藥物的代謝減慢，這樣的作用稱為酶抑制作用

兩種形式

不可逆抑制作用

可逆抑制作用

1、酶抑制作用?定義：某些藥物通過(guò)抑制肝微粒體酶的活248常見(jiàn)的酶抑制劑

常見(jiàn)的酶抑制劑249①

可逆抑制劑

②

單胺氧化酶抑制劑（MAO抑制劑）

③

其他酶抑制劑

④

同樣代謝途徑藥物

①可逆抑制劑②單胺氧化酶抑制劑（MAO抑制劑）③其250SKF-525A，proadifenβ-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯

2-［二乙基氨基］乙基-2，2-二苯基戊酸酯

SKF-525A，proadifenβ-二乙氨乙基二苯丙乙251SKF-525A的抑制作用主要體現(xiàn)在：

①通過(guò)與P450酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制大多數(shù)藥物的氧化作用。

②

抑制葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)和普魯卡因非微粒體酶的水解作用。③

延長(zhǎng)環(huán)巴比妥類藥物的催眠作用和半衰期。

注射15mg/kg己巴比妥，睡眠時(shí)間由27min延長(zhǎng)至80min，半衰期由26min延長(zhǎng)至60minP121SKF-525A的抑制作用主要體現(xiàn)在：①