抗菌藥物的藥學(xué)特征

關(guān)于抗菌藥物的藥學(xué)特征第一頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日一、抗菌藥物相關(guān)概念第二頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥細(xì)菌人體耐藥性藥效學(xué)感染抗感染（免疫）不良反應(yīng)體內(nèi)處置抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖第三頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物治療時(shí)需考慮的因素臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生藥物對(duì)細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)抗菌譜第四頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日基本概念1.抗菌譜2.抗菌機(jī)制3.抗菌活性(MIC/MBC)4.抗生素后效應(yīng)(PAE)5.抗生素聯(lián)合第五頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌譜(Antimicrobialspectrum）系泛指一種或一類抗生素（或抗菌藥物）所能抑制（或殺滅）微生物的類、屬、種范圍。窄譜廣譜廣譜好于窄譜？第六頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物抗菌譜微生物青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗假單胞菌青霉素碳青霉烯類氨曲南氟喹諾酮類青霉素G青霉素V苯雙氯萘唑氯唑夫西西西西林林林林阿

莫西林氨芐西林阿克莫拉西維林酸氨

芐西林舒巴坦替卡西林替卡西林克拉維酸哌拉西林他唑巴坦哌拉西林厄他培南比阿培南亞胺培南美羅培南環(huán)丙沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星莫西沙星吉米沙星革蘭陽(yáng)菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)00+0++0++0++++0++++++甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)0000000000000000000±±甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌(MSCNS)00+0++0++0+++++++++++甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)0000000000000000000±±鏈球菌A、B、C、G族++++++++++++++0±+++++第七頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物抗菌譜本表為概括性，由于抗菌藥物使用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥發(fā)生,各國(guó)家/地區(qū)/醫(yī)院間細(xì)菌耐藥性差異巨大,本表所示抗菌譜主要指我國(guó)現(xiàn)階段抗菌藥物敏感性,并非各種抗菌藥物上市之初的情況,臨床用藥最好根據(jù)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥情況選擇。此表主要依據(jù)國(guó)內(nèi)近年來(lái)耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果(如Mohanrin),但由于監(jiān)測(cè)藥物、目標(biāo)細(xì)菌所包括內(nèi)容的限制，國(guó)內(nèi)缺乏資料主要依據(jù)國(guó)外結(jié)果。選定大于60%（而不是大于90%）作為敏感菌判定閾值以反應(yīng)不同地區(qū)差異敏感菌的持續(xù)變化，若應(yīng)用大于90%作為判定敏感菌的閾值將遺漏很多有效的藥物。因此本表中：+：表示敏感菌超過(guò)60%；±：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白為無(wú)資料。第八頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物作用機(jī)制選擇性毒性是抗菌藥物作用的基礎(chǔ)第九頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌活性(MIC/MBC)MIC:體外培養(yǎng)基中孵育

18-24小時(shí)后，能抑制細(xì)

菌生長(zhǎng)的最低抗生素濃

度。MBC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能殺滅

99.9%細(xì)菌的最低抗生素濃度。第十頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日殺菌劑與抑菌劑存在作用程度與速度的區(qū)別殺菌和抑菌是相對(duì)的足量藥物及其組織穿透力為維持殺菌效能的關(guān)鍵?？咕钚?MIC/MBC)第十一頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗生素后效應(yīng)(PAE)抗生素后效應(yīng)

(Postantibioticeffect,PAE)系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。第十二頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)1.取得協(xié)同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基甙類兩性霉素B+氟胞密啶2.處理混合性感染3.減少耐藥菌產(chǎn)生4.嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)治療第十三頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日聯(lián)合用藥的缺點(diǎn)1.不適當(dāng)聯(lián)合，可能產(chǎn)生拮抗作用2.增加毒副反應(yīng)發(fā)生的可能3.增加醫(yī)療費(fèi)用4.不恰當(dāng)使用可能增加耐藥菌產(chǎn)生第十四頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日二、抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)第十五頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日●藥物對(duì)機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系?！窨咕幬锏乃幮W(xué)參數(shù)包括體內(nèi)外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI）等。藥效學(xué)（Pharmacodynamic,PD）第十六頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物給藥方案—融入PK/PD的概念研究抗菌藥物在人體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化中如何發(fā)揮抗菌作用，并用PK與PD參數(shù)綜合描述藥物抗菌特征，以期優(yōu)化給藥方案，使抗菌療效極大化、不良反應(yīng)最小化、并避免細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)。第十七頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的結(jié)合點(diǎn)MIC是體外藥效學(xué)的量化參數(shù)，是體外抗菌作用的定量指標(biāo)，將MIC與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（體內(nèi)）Cmax結(jié)合起來(lái)，則Cmax/MIC，進(jìn)一步表達(dá)了對(duì)于濃度依賴性抗菌藥所要求的峰濃度與最小抑菌濃度的量化關(guān)系，動(dòng)物模型與臨床研究都證明濃度依賴性抗菌藥其Cmax/MIC必須大于8～10倍，才能獲得更好的療效。第十八頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日MIC與給藥間隔τ相結(jié)合，則T＞MIC進(jìn)一步表達(dá)了對(duì)時(shí)間依賴性抗菌藥所要求的高于MIC的時(shí)間與MIC的量化關(guān)系。動(dòng)物模型與臨床研究都證明，時(shí)間依賴性抗菌藥其T＞MIC必須大于40％τ（給藥間隔），才能獲得更好的療效?？咕幬锼幮W(xué)和藥動(dòng)學(xué)的結(jié)合點(diǎn)第十九頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日PK/PD關(guān)系曲線Sub-MIC

PAEAUC/MIC第二十頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日

抗菌藥物的PK/PD分類

時(shí)間依賴性與濃度依賴性藥物特點(diǎn)與分類PK/PD參數(shù)

代表藥物時(shí)間依賴性（無(wú)PAE或很短）T>MICβ-內(nèi)酰胺類、林可酰胺類、惡唑烷酮類介于時(shí)間、濃度依賴之間（有一定PAE）AUC0-24/MIC糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、唑類抗真菌藥等濃度依賴性抗菌藥（有較好的PAE，峰濃度）AUC0-24/MIC或Cmax/MIC

氨基糖苷類氟喹諾酮類硝基咪唑類兩性霉素B第二十一頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日時(shí)間依賴性抗菌作用（T>MIC）T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae第二十二頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日表示進(jìn)入體內(nèi)藥物總量既有藥物濃度的概念也有藥物持續(xù)時(shí)間概念A(yù)UC濃度依賴性抗生素:與時(shí)間關(guān)系不密切PK/PD參數(shù):Cmax/MICAUC0-24/MIC也可時(shí)間依賴性抗生素(無(wú)PAE):與濃度關(guān)系不密切PK/PD參數(shù):T>MIC

>40%τ時(shí)間依賴性抗生素(有PAE):與濃度關(guān)系不密切與進(jìn)入體內(nèi)藥量有關(guān)PK/PD:

AUC0-24/MIC感染治療效果與抗生素進(jìn)入體內(nèi)量有關(guān)，多成正比第二十三頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日PK/PD優(yōu)化用藥方案的臨床意義優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥第二十四頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日三、特殊人群抗菌藥物合理應(yīng)用第二十五頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日特殊人群抗菌藥物應(yīng)用原則腎功能減退患者肝功能減退患者老年患者新生兒患者小兒患者妊娠期哺乳期患者透析患者參考國(guó)外文獻(xiàn)為主，如新生兒、小兒、妊娠期（FDA）第二十六頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用腎功能減退的感染者接受抗菌藥物治療時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物及代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積聚，以致發(fā)生毒性反應(yīng)，一些腎毒性抗菌素尤易發(fā)生此種情況；因此腎功能減退時(shí)根據(jù)患者情況調(diào)整給藥方案是使抗菌治療有效而安全的重要措施。第二十七頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日腎功減退時(shí)抗菌藥物劑量調(diào)整的依據(jù)腎功能損害程度抗菌藥物對(duì)腎毒性的大小藥物的體內(nèi)過(guò)程，即藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥物經(jīng)血液透析或腹膜透析后可清除的程度藥物半衰期是調(diào)整用藥的重要依據(jù)因個(gè)體差異，腎功嚴(yán)重受損者最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。第二十八頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日腎功能損傷者感染抗菌藥物選用根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)代謝過(guò)程和排泄途徑，對(duì)腎臟和其他重要臟器毒性的大小，可將抗菌藥分為：原劑量或劑量略減者劑量適當(dāng)調(diào)整者劑量必須減少者不宜應(yīng)用者第二十九頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日原劑量或劑量略減的抗菌藥物這類藥物由肝臟代謝或主要自肝膽系統(tǒng)排泄，可用原劑量；包括大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、多西環(huán)素、青霉素和頭孢菌素的部分品種。腎功輕度損傷時(shí)可用原劑量，中度損傷時(shí)應(yīng)略減量的品種有氨芐西林、哌拉西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟。氯霉素、兩性霉素B雖然t1/2變化不大，但因兩藥對(duì)血液和腎臟毒性，因此應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊后再予以減量應(yīng)用。第三十頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日劑量需適當(dāng)調(diào)整的抗菌藥物這類藥物無(wú)明顯腎毒性或輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時(shí)藥物可在體內(nèi)積聚，t1/2延長(zhǎng)，因此在腎功減退時(shí)均需根據(jù)腎功能減退情況適當(dāng)調(diào)整劑量。如:青霉素血藥濃度超過(guò)100mg/l或腦脊液濃度超過(guò)8mg/l時(shí)則有出現(xiàn)“青霉素腦病”的可能；在青霉素每日劑量超過(guò)1000萬(wàn)U，而患者的內(nèi)生肌酐清除率低于0.334ml/s時(shí)，則很易發(fā)生。梭芐西林治療嚴(yán)重銅綠假單孢菌感染時(shí)劑量大，腎功減退者除有發(fā)生“腦病”外，還可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。第三十一頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日2023/1/332劑量必須減少的抗菌藥物這類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄。氨基糖苷類和萬(wàn)古霉素均應(yīng)在調(diào)整劑量時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度以防耳腎毒性的發(fā)生；血液透析可清除大部分氨基糖苷類，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需補(bǔ)給劑量。多粘菌素類腎毒性大，盡量避免應(yīng)用。第三十二頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日不宜應(yīng)用的抗菌藥物這類藥物有四環(huán)素類（多西環(huán)素除外）呋喃類、奈啶酸等。四環(huán)素、土霉素的應(yīng)用可加重氮質(zhì)血癥；呋喃類和奈啶酸可在體內(nèi)明顯積聚，產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。第三十三頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日腎功能減退時(shí)給藥方案的調(diào)整根據(jù)腎功試驗(yàn)調(diào)整劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果制定個(gè)體化給藥方案第三十四頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日腎功能衰竭者透析治療時(shí)

抗菌藥物劑量的調(diào)整某些抗菌藥物可通過(guò)透析從體內(nèi)清除，使血藥濃度降低而影響療效，此時(shí)需補(bǔ)給劑量，而有些藥物則不受透析影響或影響甚小，此時(shí)劑量則不需調(diào)整。氨基糖苷類、多數(shù)β--內(nèi)酰胺類可通過(guò)透析清除，需補(bǔ)給劑量。氯唑西林、頭孢克肟、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西環(huán)素、多粘菌素和兩性霉素B等不受影響，無(wú)需補(bǔ)充劑量。第三十五頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日腎功能減退時(shí)的應(yīng)用抗菌藥物第三十六頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日腎功能減退時(shí)的應(yīng)用抗菌藥物第三十七頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日2023/1/338肝功能減退時(shí)應(yīng)用抗菌藥物的依據(jù)目前常用的肝功能實(shí)驗(yàn)并不能反映肝臟對(duì)藥物的代謝清除能力，因此不能作為調(diào)整給藥方案的依據(jù)。肝病時(shí)抗菌藥物選用及其給藥方案制定的參考：肝功能減退對(duì)該類藥物的藥動(dòng)學(xué)影響肝病時(shí)該類藥物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性第三十八頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用藥物大環(huán)內(nèi)酯類林可類氯霉素利福平異煙肼兩性B四環(huán)素磺胺酮康唑、咪康唑哌拉、阿洛西林頭孢噻肟、噻吩

對(duì)肝臟的作用自肝膽系統(tǒng)清除減少；

酯化物具肝毒性

半減期延長(zhǎng)，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高

在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性

可致肝毒性，可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)酶結(jié)合致

高膽紅血癥

乙酰肼清除減少，具肝毒性

肝毒性、黃疸

嚴(yán)重肝脂肪變性

肝內(nèi)代謝，與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合，

引起高膽紅素血癥

肝內(nèi)代謝滅活，肝病時(shí)滅活減少

腎、肝清除，肝病時(shí)清除減少

腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少

肝病時(shí)應(yīng)用按原量慎用減量應(yīng)用，

避免應(yīng)用其酯化物

減量慎用

避免使用

避免使用，尤應(yīng)

避免與異煙肼同用

避免使用或慎用

禁用

避免使用

避免使用

避免使用，或監(jiān)測(cè)

血藥濃度慎用

嚴(yán)重肝病時(shí)間減量慎用

嚴(yán)重肝病時(shí)間減量使用第三十九頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物肝功能減退時(shí)應(yīng)用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應(yīng)用甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林林可霉素紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮

培氟沙星兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬紅霉素克林霉素

異煙肼*磺胺藥嚴(yán)重肝病時(shí)減量慎用肝病時(shí)減量慎用肝病時(shí)避免應(yīng)用利福平

主要由肝臟清除的藥物，肝功能減退時(shí)清除明顯減少，但并

無(wú)明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，肝病時(shí)仍可正常應(yīng)用，但需謹(jǐn)慎，必

要時(shí)減量給藥，治療過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。紅霉素等大

環(huán)內(nèi)酯類（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素屬此類。第四十頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用

第四十一頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物氯霉素磺胺藥喹諾酮類不良反應(yīng)灰嬰綜合征腦性核黃疸軟骨損害(動(dòng)物)

發(fā)生機(jī)制肝酶不足，氯霉素與其結(jié)合減少，腎排泄功能差，使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥替代膽紅素與蛋白的結(jié)合位置不明四環(huán)素類齒及骨骼發(fā)育不良，牙齒

藥物與鈣絡(luò)合沉積在牙齒和骨骼中黃染氨基糖苷類萬(wàn)古霉素磺胺藥及呋喃類腎、耳毒性腎、耳毒性溶血性貧血腎清除能力差，藥物濃度個(gè)體差異大，致血藥濃度升高同氨基糖苷類新生兒紅細(xì)胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶新生兒應(yīng)用可能發(fā)生不良反應(yīng)的抗菌藥物第四十二頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日妊娠期患者抗菌藥物的應(yīng)用妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用需考慮藥物對(duì)母體和胎兒兩方面的影響。1.對(duì)胎兒有致畸或明顯毒性作用者，如利巴韋林，妊娠期禁用。2.對(duì)母體和胎兒均有毒性作用者，如氨基糖苷類、四環(huán)素類等，妊娠期避免應(yīng)用；但在有明確應(yīng)用指征，經(jīng)權(quán)衡利弊，用藥時(shí)患者的受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也可在嚴(yán)密觀察下慎用。氨基糖苷類等抗菌藥物有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。第四十三頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日妊娠期患者抗菌藥物的應(yīng)用3.藥物毒性低，對(duì)胎兒及母體均無(wú)明顯影響，也無(wú)致畸作用者，妊娠期感染時(shí)可選用。如青霉素類、頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）按照藥物在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分為A、B、C、D及X類，可供藥物選用時(shí)參考第四十四頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類

第四十五頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日第四十六頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日第四十七頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用哺乳期患者接受抗菌藥物后，某些藥物可自乳汁分泌，通常母乳中藥物含量不高，不超過(guò)哺乳期患者每日用藥量的1%；少數(shù)藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、甲硝唑等。青霉素類、頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低。第四十八頁(yè)，共五十六頁(yè)，2022年，8月28日哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用然而無(wú)論乳汁中藥物濃度如何，均存在對(duì)乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，如氨基糖苷類可導(dǎo)致乳兒聽力減退，氯霉素可致乳兒骨髓抑制，磺胺甲噁唑等可致核黃疸和溶血性貧血，四環(huán)素類可致乳齒黃染，青霉素類可致過(guò)敏反應(yīng)等。因此治療哺乳期患者時(shí)應(yīng)避免用氨