神經病理性疼痛的診斷和治療進展

神經病理性疼痛的診斷和治療進展

中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科羅愛倫概念

神經病理性疼痛是與多種周圍神經障礙相關聯(lián)的一組共同表現(xiàn)的癥狀。包括糖尿?。―iabeticneuropathy

,

DN）、甲狀腺功能低下、尿毒癥、營養(yǎng)缺乏和化療以及格-巴二氏綜合征（Guiillain-Barresyndrome,GBS）、帶狀皰疹后神經痛(postherpeticneuralgia,

PHN）、進行性神經病性肌萎縮（Charcot-Marie-Tooth,

CMT）病、復合性局部疼痛綜合征Ⅰ型（Complexregionpainsyndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血性神經病變等。神經病理性疼痛一直是困擾醫(yī)學界的難題:發(fā)病機理不清楚,阿片類藥物治療效果不佳,患者非常痛苦。近年來隨著分子生物學和電生理技術的發(fā)展，人們逐漸窺視神經病理性疼痛的機理,為治療提供思路和方法。非阿片類藥物（抗癲癇、抗抑郁等）的應用為病人帶來福音。最佳的治療要求臨床醫(yī)生充分熟悉各種治療方法、熟悉藥物劑量的滴定方法。給予病人充足的信心和理解。病人接受合適治療后，大多數(shù)病人疼痛減輕和生活質量明顯提高。診斷診斷相對簡單，通過病史和物理檢查一般可以作出診斷。要求病人仔細描述所經歷的疼痛，運用描述符號而不要單純詢問病人“從1到10的刻度，請說出疼痛的程度”。病人描述疼痛通常使用的語言比如電擊樣、壓榨樣、深部疼痛、刺痛、碎玻璃樣、抽筋樣和痙攣痛等。診斷神經病理性疼痛量表（Neuropathicpainscale,NPS）包括10項疼痛描述符號（劇烈、尖銳、灼熱、鈍樣、寒冷、敏感、不舒服、瘙癢、深部和體表），是精確有效的評估工具。NPS為臨床醫(yī)師提供了評估疼痛程度的工具，還可以用來評價治療效果。定量感覺測量（Quantitativesensorytesting，QST）：通過對冷和冷/痛以及熱和熱/痛的域值檢測評估C纖維的功能。診斷異常性疼痛(allodynia)和痛覺過敏(Hyperalgesia)是對神經病理性疼痛病人進行物理檢查所見的兩項重要癥狀?？偤?Summation)和感覺后效應(Aftersensation)：開始時病人可能不能感覺到針刺（感覺缺失），但是在針刺幾次后，感覺變得特別疼痛，這種現(xiàn)象成為總和。如果針刺停止后疼痛感覺仍存留幾秒鐘到幾分鐘，這種現(xiàn)象稱為感覺后。診斷根據病史和物理檢查。NPS的疼痛性質。感覺異常、疼痛過敏、總和和感覺后效應。QST評估C纖維功能。即可診斷。神經病理性疼痛機制患周圍神經系統(tǒng)（Peripheralnervoussystem，PNS）疾病時，多種病理生理過程都可產生和維持疼痛癥狀。從概念上講沒有一種機制是疾病特異性的，每種疾病可能存在與之相關的幾種典型機制。一旦產生神經病理性疼痛，神經系統(tǒng)的多個層面（包括周圍神經、中樞神經和自主神經）在產生和維持疼痛方面都發(fā)揮重要作用。神經病理性疼痛機制

原發(fā)性神經病理性疼痛機制假說：疼痛產生于損傷的神經軸突和臨近的背根神經節(jié)傳播來的異位沖動：

Amir的研究報道顯示異位沖動是感覺異常、感覺遲鈍和慢性神經病理性疼痛的重要原因。神經損傷部位(比如神經瘤、神經壓迫帶）和背跟神經節(jié)（DRG）→膜上鈉通道密度增加和分布改變→重塑軸突電生理特性→自主和異位放電增加→異常傳入沖動影響中樞，導致感覺異常、感覺遲鈍和疼痛。神經病理理性疼痛痛機制分子生物物學研究究顯示神神經病理理性疼痛痛大鼠脊脊髓背跟跟神經節(jié)節(jié)鈉通道道亞單位位mRNA的改變。。經傷害性性受體的的傳入沖沖動增加加觸發(fā)和和維持““中樞敏敏化”；；C纖維持續(xù)續(xù)放電產產生燒灼灼疼痛；；Aδ和Aβ纖維間間歇性性自主主爆發(fā)發(fā)產生生撕裂裂樣感感覺異異常、、感覺覺遲鈍鈍另外也也有人人認為為灶性神神經炎炎癥是產生生神經經病理理性疼疼痛的的重要要原因因。神經病病理性性疼痛痛的病病理生生理包括原原發(fā)和和繼發(fā)發(fā)痛覺過過敏、、外周周和中中樞敏敏化和和上揚揚現(xiàn)象象（wind-up），在此過過程中中神經經遞質質起關關鍵性性作用用。AMPA（（ionotropicalpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionicacid,谷氨酰酰胺能能亞單單位））和神神經激激肽引引起細細胞去去極化化消除除鎂離離子的的阻滯滯作用用，引引起NMDA(N-methyl-D-aspartate(NMDA)-typeglutamatereceptors)受體上上鈣離離子釋釋放，，從而而起動動NMDA受體引引起神神經細細胞鈣鈣離子子內流流入細細胞。。神經病病理性性疼痛痛的病病理生生理鈣離子子作為為第二二信使使啟動動蛋白白激酶酶C活化、、原癌癌基因因（c-fos，，c-jun））表達和和產生生NO因此NMDA受體的的活化化增加加了傷傷害感感受系系統(tǒng)的的興奮奮性。。應用抗抗癲癇癇藥物物治療療神經經病理理性疼疼痛的的原理理是基基于觀觀察到到的癲癲癇和和神經經病理理性疼疼痛模模型相相似的的病理理生理理過程程。藥物物治治療療異位放放電和和灶性性神經經炎癥癥是產生生神經經病理理性疼疼痛的的主要要原因因，因因此藥藥物治治療也也集中中于盡盡力糾糾正這這些異異常情情況。。包括通通過鈉鈉通道道拮抗抗劑包包括膜膜穩(wěn)定定藥物物比如如利多多卡因因、美美心律律和苯苯妥英英鈉等等、非非鈉通通道阻阻滯性性藥物物比如如加巴巴噴丁丁、通通過抑抑制脊脊髓神神經遞遞質和和其他他局部部藥物物等。。大多數(shù)數(shù)治療療神經經病理理性疼疼痛的的藥物物是輔助性性鎮(zhèn)痛痛藥:抗癲癲癇、、抗抑抑郁等等藥物物。。2002年5月，Pfizer公司的的加巴巴噴丁?。╣abapentin，Neurontin）獲美美國FDA許可用用于皰皰疹后后神經經痛（（PHN）的治治療。。FDA目前仍仍未批批準其其他輔輔助性性藥物物（包括括阿米米替林林和加加巴噴噴丁））可用于于疼痛痛治療療，但但是目目前臨臨床已已廣為為應用用?？拱d癇癇藥物物（antiepilepticdrugs，AEDs））和抗抑抑郁藥藥物（（antidepressants）已成為為治療療神經經病理理性疼疼痛的的主要要藥物物?？拱d癲癇癇藥藥物物最近十十幾年年抗癲癲癇藥藥物(AEDs)用來治治療非非癲癇癇疾病病，比比如慢慢性疼疼痛、、精神神疾病病等分為鈉通道道阻滯滯性和和非鈉鈉通道道阻滯滯性抗抗癲癇癇藥物物抗癲癲癇癇藥藥物物作用用機制制作用機機制各各不相相同：：1.通通過阻滯鈉鈉通道道發(fā)揮作作用。2.也也有通通過非鈉通通道機機制發(fā)發(fā)揮作作用:作用于于敏感感的中中樞神神經原原，比比如對對興奮奮性氨氨基酸酸釋放放的抑抑制作作用、、對神神經原原鈣通通道的的阻滯滯作用用、增增加中中樞GABA遞質。?？拱d癇癇藥物物-鈉通道道阻滯性抗抗癲癇藥物物卡馬西平（carbamazepine）是治療三叉叉神經痛的的一線藥物物和唯一被被FDA批準的用于于治療神經經病理性疼疼痛的抗癲癲癇藥物。。研究顯示卡卡馬西平治治療多種神神經病理性性疼痛有效效，開始100mg，2次/日；；第二日后后每隔一日日增加100～200mg，直到疼痛緩緩解，維持持量劑量400-800mg/day，分次服用；；最高量不不超過1200mg/day?？R西平主主要副作用用是鎮(zhèn)靜、、共濟失調調、肝功能能損害、藥藥物的相互互作用和罕罕見再生障障礙性貧血血，需要不不斷監(jiān)測血血常規(guī)。。拉莫三秦（lamotrigine）通過阻滯電電壓依賴性性鈉通道和和抑制周圍圍神經產生生的異位沖沖動，減少少中樞興奮奮性遞質谷谷氨酸和天天冬氨酸的的釋放。300-400mg/day,治療中樞性性疼痛以及及三叉神經經痛效果果明確。有研究報道道拉莫三秦秦用于治療療糖尿病神神經病變、、中樞性疼疼痛、HIV-相關神經病病變有效果果。拉莫三秦的的缺點是出疹的發(fā)發(fā)生率相對對較高和藥藥物之間的的相互作用用。苯妥英鈉（phenytoin）劑量200-300mg/day。缺點是其復復雜的代謝謝、藥物之之間的相互互作用、高高劑量神經經毒作用和和對心臟傳傳導作用的的影響。現(xiàn)在已很少少使用。。托吡酯（Topiramate）1996年年開始用于于癲癇的治治療；通通過阻滯電電壓依賴鈉鈉通道、增增加GABAA受體部位的的GABA濃度、激動動谷氨酸受受體的kainate亞型減少神神經原活動動。托吡酯的缺點鎮(zhèn)靜發(fā)生率率較高、精精神運動性性緩慢、對對碳酸脫水水酶的抑制制、腎結石石、藥物之之間的相互互作用。?？拱d癇癇藥物物-非阻滯滯鈉通道的的抗癲癇藥藥物包括：加巴噴?。╣abapentin）丙戊酸（valproicacid）加巴噴丁FDA于1995批準加巴巴噴丁作為為治療癲癇癇的輔助藥藥物，其后后發(fā)現(xiàn)在神神經病理性性疼痛的治治療中效果果明確。加巴噴丁是是新AEDs藥物，目前前已成為治治療神經病病理性疼痛痛的一線藥藥物。加巴噴丁-藥物特點點加巴噴丁是是水溶性味味苦的白色色晶體，同同GABA結構相似具具有環(huán)己烷烷環(huán)；口服服后在小腸腸通過彌散散和易化運運輸方式吸吸收。經腸道吸收收存在飽和轉運機機制：在腸道結合合一種目前前仍未被識識別的受體體進行易化化轉運。這這種載體的的依賴性轉轉運有飽和和性，故其其生物利用用度依藥物物劑量不同同而變化。。加巴噴丁丁300mg生物利用度度為60%，而600mg僅40%，1600mg、3次/日降至35%。加巴噴丁的分布容積積為L/kg，消除半衰期期在h之間?？诜蝿┝苛考影蛧姸《?00mg,經3-3.2h加巴噴丁的的血漿峰濃濃度（Cmax）mg/L。。腦脊液（CSF）濃度是血漿漿濃度的20%，腦腦組織濃度度為血漿的的80%。。加巴噴丁不經肝、腎腎代謝，經經尿以原形形排出，故不會誘導或或抑制肝臟臟微粒體酶酶。加巴噴丁-作用機制制目前對加巴巴噴丁的確確切作用機機制仍不清清楚，可能能存在多種種作用途徑徑。加巴噴丁的的抗異常疼痛痛作用機制制包括：1.對GABA介導傳入通通路的抑制制（這樣減少少了興奮性性傳入信號號）引起中樞神神經系統(tǒng)作作用（有效作用用在脊髓和和大腦水平平）:通過增加加神經末梢梢釋放GABA、、增加谷氨酸酸脫梭酶活活性、或降降低GABA的降解，發(fā)發(fā)揮GABA能作用。2.NMDA受體拮抗作作用:對NMDA受體的拮抗抗作用已有有證據支持持。3.中樞神神經系統(tǒng)鈣鈣通道的拮拮抗作用和和對外周神神經的抑制制作用:α2δ結合亞單位位是電壓門門控鈣通道道亞單位，，密集分布布于大腦皮皮層、脊髓髓背角淺層層、小腦、、海馬；研研究顯示加加巴噴丁結結合α2δ產生鎮(zhèn)痛作作用。加巴噴丁-臨床研究究大量臨床隨隨機、對照照、雙盲研研究顯示加加巴噴丁對對治療DN神經痛、PHN、三叉神經痛痛和CRPS-Ⅰ等效果明確確。下面是一些些有關多加加巴噴丁的的多中心、、隨機、雙雙盲、對照照的研究。。WiffenP.在一項多中中心、隨機機、雙盲、、對照的研研究中，共共有165例糖尿病病人（已經經歷1-5年糖尿病病外周神經經病變性疼疼痛），其其中加巴噴噴丁組84例和對照照組（安慰慰劑）81例病人。。加巴噴丁3600mg/日，病人可較好好耐受；其其中加巴噴噴丁組67%病人藥藥物用量達達到3600mg/day。疼痛評分(11分Likert評分)：加加巴噴丁組組從6.4下降到3.9；對對照組6.5下降到到5.1(P<0.0001)。Rowbotham在一項歷時時8周的多多中心、隨隨機、雙盲盲試驗中對對229例例帶狀皰疹疹后神經痛痛病人進行行治療。結果顯示加加巴噴丁治治療帶狀皰皰疹后神經經痛有效：：加巴噴丁最最大量達3600mg/day，疼痛評分(11分Likert評分)明顯顯下降：加加巴噴丁組組從6.3下降到4.2），而對照組6.5到6.0（（P<0.001）；睡眠質量量和生活質質量也明顯顯提高(P<0.001)。。加巴噴丁-小結開始劑量300mg（老人100mg）1次/日；第第二天600mg，2次/日；第第三天900mg，3次/日；睡睡覺前服用用。如果仍未達達到效果，，劑量可進進一步增加加。一般900-1200效效果明顯；；達到1800-3600mg/d,病人可以較較好耐受，但已有報道道4200mg的劑量。加巴噴丁常常見副作用用嗜睡（15.2%)、眩暈暈(10.9%)、、無力(6.0%),最嚴重重是驚厥(0.9%)。與傳統(tǒng)的AEDs藥物（象卡馬西平平、苯妥英英鈉和丙戊戊酸）比較，加巴巴噴丁副作作用明顯小小于這些藥藥物，比如如無器官毒性性和無藥物物的相互作作用加巴噴丁的的優(yōu)點是易易于監(jiān)測、、嚴重副作作用的發(fā)生生率較低以以及多項安安慰劑-對對照研究顯顯示治療效效果明確。。丙戊酸（valproicacid）和雙丙戊酸酸鈉（divalproex）結構與其他他抗癲癇藥藥物不同。。丙戊酸增加加GABA能的傳遞、、增加腦內內GABA濃度和改變變腦內興奮奮性氨基酸酸水平。。20例患三三叉神經痛痛病人給予予丙戊酸1200mg/day，結果9例例病人疼痛痛緩解。鎮(zhèn)靜、胃腸腸道反應、、脫發(fā)、肝肝功異常、、抑制血小小板聚集和和藥物間相相互作用副作用和嚴嚴重的毒性性反應限制制了丙戊酸酸在慢性疼疼痛治療中中的應用。?？拱d癇癇藥物物之間的效效果考慮卡馬西平是是治療三叉叉神經痛的的一線藥物物,但是對對糖尿病神神經病變效效果較差。。加巴噴丁對對治療DN神經痛和PHN效果尤其明明顯。拉莫三秦對對緩解頑固固性三叉神神經痛、HIV神經病變性性疼痛和中中風后中樞樞性疼痛有有效。另外與其他他抗癲癇癇藥比較較，加巴噴噴丁副作用用小?？拱d癇藥藥之間的的療效還需需要進一步步的臨床研研究?？挂钟粲羲幬镂锓譃椋?.三環(huán)類類抗抑郁藥藥（cyclicantidepressants，TCAs）包括丙米嗪嗪（imipramine）、阿米替林（（amitriptyline）2.選擇性性血清素重吸收抑制制藥（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）比如去甲丙咪嗪嗪(desipramine)3.選擇性去甲甲腎上腺素素重吸收抑抑制藥（SNRI））比如氟西汀(fluoxetine)4.最近發(fā)現(xiàn)的的文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)（抑制去甲腎腎上腺素和和5-羥色色胺重吸收收）三環(huán)類抗抑抑郁藥（cyclicantidepressants，TCAs）包括丙米嗪嗪（imipramine）、阿米替林（（amitriptyline）。作用機制：：阻止去甲甲腎上腺素素、5-羥羥色胺重吸吸收和鈉通通道阻滯作作用等。阿米替林開開始劑量10-25mg，，以后后每每周周增增加加10-25mg，，多數(shù)數(shù)病病人人30-100mg/day可以以減減輕輕疼疼痛痛。。三環(huán)環(huán)類類抗抗抑抑郁郁藥藥物物的的副副作作用用比比如如抗抗膽膽堿堿能能作作用用（口口干干、、視視力力模模糊糊、、尿尿儲儲留留和和腸腸梗梗阻阻））、、鎮(zhèn)靜、直立性性低血壓、心心動過速和房房室傳導阻滯滯，現(xiàn)已很很少使用選擇性血清素和去甲甲腎上腺素重重吸收抑制藥去甲丙咪嗪(desipramine)（選擇性去甲甲腎上腺素重重吸收抑制劑劑）和氟西汀(fluoxetine)（選擇性5-羥色胺重吸吸收抑制劑））.目前僅局限于于動物實驗，，對治療神經病病理性疼痛的的臨床經驗并并不多。大鼠脊神經結結扎模型中給給予去甲丙咪咪嗪，結果產產生了周圍性性抗疼痛過敏敏作用，而氟氟西汀則無此此作用。其他研究也顯顯示可以將去甲丙丙咪嗪制作為為乳霜劑發(fā)揮揮外周抗傷害害作用；使藥藥物在感覺神神經末梢達到到更有效的濃濃度，減少全全身副作用。。文拉法辛(venlafaxinehydrochloride)新型抗抑郁藥藥物，抑制去去甲腎上腺素素和5-羥色色胺重吸收，，與老的抗抑抑郁藥物比較較，文拉法辛辛的抗膽堿能副作作用更小。Lang在大鼠神經病病理性疼痛模模型(CCI)的研究中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)文拉法辛可可緩解溫度性性痛覺過敏，，并且對大鼠無鎮(zhèn)靜作用。。目前人體研究究資料較少，，一些病歷報報告顯示在一一些病人有效效?？拱d癇和和抗抑郁郁藥物物之間的效果考慮Morello在糖尿病周圍圍神經病變疼疼痛的研究中中比較了加巴巴噴丁和阿米米替林的治療療效果。采用前展性、、隨機、雙盲盲、交叉研究究，交叉前病病人經過1周周的洗出階段段，病人接受受加巴噴丁900mg/day到1800mg/day，或者阿米替替林25mg/day到75mg/day，經6周時間治治療。結果加巴噴丁丁組21例病病人中11例例病人（52%）和阿米米替林組21例病人中14例（67%）病人疼疼痛緩解中等等程度以上。。兩組間疼痛痛緩解、平均均疼痛評分顯顯示無統(tǒng)計學學差異。目前認為加巴巴噴丁在緩解解疼痛方面同同抗抑郁藥物物（比如阿米米替林）效果果相當。但是加巴噴丁丁在藥物的相相互作用和副副作用方面更更小，因此應應用更安全。?？拱d癇和和抗抑郁郁藥物物之間的臨臨床效果比較較還需要進一一步的臨床研研究。局麻藥和抗心心律失常藥目前口服藥物物只有美西律律。利多卡因和其其他局麻藥物物（包括丁哌卡卡因、布比卡卡因）無口服制劑，，因此其應用用受到限制。。美西律(Mexiletine)口服局麻藥物物，結構同利利多卡因相似似，也屬于IB類抗心律失常常藥物目前用來治療療多種神經病病理性疼痛：：糖尿病神經病病變治療中，，給予小劑量量美西律450-750mg/day，結果產生中等等程度的鎮(zhèn)痛痛作用。在另一項隨機機、雙盲、安安慰劑-對照照交叉研究中中給予美西律律治療慢性疼疼痛性糖尿病病神經病變，，結果病人的的疼痛、感覺覺異常、感覺覺遲鈍明顯減減輕。美西律的缺點點是心臟的禁禁忌癥、可加加重心律不齊齊、藥物之間間的相互作用用、胃腸道不不適、震顫。。阿片類藥藥物阿片類藥物治治療急性疼痛痛效果明確。。阿片類藥物治治療神經病理理性疼痛，目目前仍有爭議議，部分原因是是缺乏對神經經病理性疼痛痛的理解和不不清楚其機制制。長期給予阿片片類藥物引起起副作用也是是限制其應用用的原因之一一。盡管存在爭議議，但是多項項隨機、雙盲盲研究顯示嗎嗎啡、氧可酮酮和曲馬多等等治療神經病病理性疼痛有有效。阿片類藥物劑劑量需要個體體化，長期隨隨診需監(jiān)測疼疼痛緩解程度度和了解生活活質量改善情情況。對抗癲癇等藥藥物治療無效效的病人，仍仍應該考慮給給予長效阿片片類藥物比如如美沙酮、氧氧可酮、嗎啡啡和多瑞吉吉等。局部藥藥物包括：利多卡因(Lidocaine)可樂定(Clonidine)辣椒素(Capsaicin)等。局部藥藥物-利多卡因貼劑劑Galer的研究比較了了局部利多卡卡因貼劑與安安慰劑對PHN病人的鎮(zhèn)痛效效果：貼劑組32例病人中25例（78.1%）鎮(zhèn)痛效果明顯顯，而對照組組（安慰劑組組）病人32例中僅有3例（9.4