肺炎支原體肺炎的治療

肺炎支原體肺炎的治療空軍總醫(yī)院劉春靈肺炎支原體（MP）主要感染兒童和青少年，主要導致肺炎，癥候群簡單：主要是發(fā)熱和咳嗽；治療主要是針對病原體的抗感染治療。支原體是能夠在無生命培養(yǎng)基中生長繁殖的最小原核細胞型微生物，廣義上屬于細菌類，也被稱之為缺細胞壁的真細菌。因此MP感染抗菌藥物治療有效。廣州兒童醫(yī)院173例因重癥肺炎死亡兒童的尸檢肺組織標本，以巢式PCR和免疫組化法檢測MP，總陽性率為92.4%[1]。MP急性感染易導致肺炎，我們報告的一組雙份血清確診的住院兒童MP急性感染病例，體溫峰值N39°C者占91.6%，全部X線診斷肺炎[2]；我們已報告的2組成人MP急性感染病例，X線診斷肺炎比率分別為77%和92%[3-4]。依照我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》，社區(qū)獲得性肺炎應盡早開始抗菌藥物經(jīng)驗型治療。因此我們以為對癥狀明顯且來到醫(yī)院就診的MP急性感染患者，抗菌藥物治療是必要的?？咕幬锏倪x擇主要根據(jù)2個方面考慮決定：藥效（抗菌譜和抗菌活性）和不良反應。多種抗菌藥物對MP的體外最低抑菌濃度范圍見表1。因支原體沒有細胞壁，因此作用于細胞壁的抗菌藥物對MP無效。如B-內酰胺類的青霉素類和頭孢類抗生素，糖肽類的萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧等。從理論上說，只要不是作用于細菌細胞壁的抗菌藥物對MP感染治療均可能有效，但體外藥物敏感試驗顯示：磺胺類、嘧啶類、多粘菌素、萘啶酸和利福平對MP均無效。體外藥敏試驗林可霉素（潔霉素）無效，克林霉素（氯潔霉素）有效，但有限的報告提示，克林霉素在體內可能沒有作用。氨基糖苷類抗生素如慶大霉素和酰胺醇類的氯霉素，最低抑菌濃度雖在敏感范疇，但在敏感的臨界值區(qū)域；《抗菌藥物臨床應用指導原則》指出：任何一種氨基糖苷類的任一品種均具有腎毒性和耳毒性。老人、小兒患者盡量避免使用。臨床有明確應用指征且又無其他毒性低的抗菌藥物可供選用時，方可選用該類藥物。由于氨基糖苷類藥物抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此社區(qū)獲得性肺炎不宜選用本類藥物治療。同樣，由于氯霉素對MP的抗菌活性低，且又有血液系統(tǒng)毒性，也不建議用于MP感染的治療。表1.不同抗菌藥物對MP的最低抑菌濃度（MIC）范圍（Ug/ml）[5]抗菌藥物MIC（曲/ml）注意和建議大環(huán)內酯類肝毒性。紅霉素<0.004-0.06羅紅霉素<0.01-0.03與牛奶同服，因其脂溶性強而吸收良好?？死顾?lt;0.004-0.125肺中分布高。不良反應發(fā)生率低。孕婦禁用。阿奇霉素<0.004-0.01孕婦和哺乳期婦女慎用。交沙霉素<0.01-0.03乙酰螺旋霉素<0.01-0.25麥迪霉素泰利霉素<0.001-0.06美國FDA對此藥可能引起致死性肝衰竭發(fā)出了強烈警告四環(huán)素類影響牙齒和骨發(fā)育，可透入胎盤和進入乳汁。孕婦哺乳婦女及8歲以下（<8歲）兒童禁用。四環(huán)素0.12-1多西環(huán)素（鹽酸強力霉素）0.03-0.5口服吸收好。米諾環(huán)素（美滿霉素）0.06-0.25口服吸收好，迅速。四環(huán)素類中抗菌作用最強.喹諾酮類可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年兒童慎用?？烧T發(fā)癲癇，有癲癇病史者慎用。可影響睡眠。環(huán)丙沙星氧氟沙星0.05-2可進入乳汁，哺乳婦女禁用。左氧氟沙星0.5-1加替沙星0.06-1低鉀和糖尿病患者慎用莫西沙星0.06-0.3口服吸收好，迅速。吉米沙星<0.008-0.12其他抗菌藥物氯霉素慶大霉素2-16克林霉素（氯潔霉素）<0.008-2與紅霉素有拮抗，不可聯(lián)合應用。體內可能不敏感。注：數(shù)據(jù)主要編輯自國內學者近年已發(fā)表的多個研究報告。不同報告使用的方法不同、抗生素的濃度不同。*無數(shù)據(jù)。注意和建議主要來自《新編藥物學》第17版。治療MP感染的抗菌藥物國內外推薦和常用的都只有三類：大環(huán)內酯類、喹諾酮類和四環(huán)素類。首選大環(huán)內酯類。大環(huán)內酯類藥物中，可口服的，紅霉素、螺旋霉素、琥乙紅霉素是第一代（天然），對胃酸不穩(wěn)定，胃腸反應大，制成腸溶劑型后，其生物利用度受到一定影響，所以口服效果受限。羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素屬于第二代（半合成），能耐胃酸的降解，半衰期長，給藥次數(shù)少（1-2次/天），胃腸道副反應低。第三代是把14元大環(huán)內酯C.3上的紅霉糖基替換為羰基而得到的酮內酯類，如泰利霉素，其對野生型核糖休的結合力較紅霉素和克拉霉素分別強約10倍和6倍；但美國FDA對此藥可能引起致死性肝衰竭發(fā)出了強烈警告，加拿大衛(wèi)生部也因此取消了其部分適應癥?？伸o脈用藥的大環(huán)內酯類的藥物中，主要是紅霉素和阿奇霉素，阿奇霉素抗菌活性高于紅霉素、胃腸道副反應小、每天只需用藥一次、患者的耐受性和依從性好于紅霉素，而在臨床被越來越多地選擇使用；而我們的一組MP肺炎患兒的臨床資料顯示，靜脈點滴足量紅霉素的效果好于阿奇霉素，但無明顯統(tǒng)計學差異[2]四環(huán)素類中，抗菌作用的強弱依次為米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素，美滿霉素）、多西環(huán)素（強力霉素）、四環(huán)素。應用較多的是口服制劑。新一代喹諾酮類藥物，如左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等，由于顯著提高了對肺炎鏈球菌、厭氧菌和對呼吸道非典型病原體包括MP抗菌活性，因而還被稱為呼吸喹諾酮類。雖然所有喹諾酮類的最低抑菌濃度比大環(huán)內酯類高，但喹諾酮類對MP是殺菌作用，大環(huán)內酯類和四環(huán)素類大都是抑菌。還有喹諾酮類藥物不受質粒傳導耐藥性的影響，與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性，因此可與其他藥物聯(lián)合使用。莫西沙星口服吸收也好且迅速。兒童急性MP感染患者：四環(huán)素類可沉積于牙齒和骨中，造成牙齒黃染，影響嬰幼兒骨骼正常發(fā)育，8歲以下（小于8歲）不可用。喹諾酮類對骨骼發(fā)育可能產生不良影響，我國《新編藥物學》和《抗菌藥物臨床應用指導原則》都規(guī)定該類藥物避免用于18歲以下成年人；但2011年發(fā)布的《美國兒科感染病協(xié)會和美國感染病協(xié)會臨床實踐指南：嬰兒及3歲以上兒童社區(qū)獲得性肺炎管理》中，對于骨骼發(fā)育成熟的青春期少年，可以給予左氧氟沙星和莫西沙星治療（口服和靜脈）。在我國，對于8歲以下的小兒，只有大環(huán)內脂類藥物可用；8-17歲少年兒童可用大環(huán)內酯類和四環(huán)素類。二、抗菌藥物治療：MP急性感染還不能早期確診。既往健康的兒童青少年，急性起病，發(fā)熱咳嗽為主要癥狀，兒童患者即使白天咳嗽嚴重晚上入睡后不咳嗽或輕微咳嗽，痰不多，無明顯鼻塞流涕，肺部聽診體征較少;外周血白細胞總數(shù)不高；尤其是X線提示肺炎，應考慮MP感染的可能［2-4］。選擇可以覆蓋MP的大環(huán)內酯類或四環(huán)素類或喹諾酮類抗菌藥物。依據(jù)病情輕重及患者個體情況，或單一用藥，或聯(lián)合用藥，或門診口服藥物治療或者是住院治療。口服藥物治療（輕癥患者或停靜脈用藥后的延續(xù)治療）：首選阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素中的一個；可選擇或替換的：強力霉素，美滿霉素，左氧氟沙星，莫西沙星。靜脈用藥：首選阿奇霉素或紅霉素，可選擇或替換的：左氧氟沙星和莫西沙星。抗菌藥物治療中經(jīng)常遇到的問題及對策大環(huán)內酯類耐藥MP菌株感染：如果臨床診斷急性MP感染，大環(huán)內酯類抗生素治療72小時發(fā)熱不退，則可能感染了大環(huán)內酯類耐藥菌株。①依據(jù)文獻比較，我國的大環(huán)內酯類耐藥菌株的比率全球最高，曹彬等和辛德莉等分別在2010年和2006年報告臨床分離到的67株和13株MP，對大環(huán)內酯類的耐藥率均為69%［6-7］。②我國曹彬的研究和日本的兩項研究結果均顯示：與敏感株引起的急性MP感染患者比較，大環(huán)內酯類耐藥株引起的MP急性感染患者退熱時間顯著延遲，抗生素持續(xù)治療時間延長。曹彬等報告，在10例起始接受大環(huán)內酯類抗生素治療的MP感染患者中，9例大環(huán)內酯類耐藥菌株感染者的退熱時間均超過了72小時。對策：①更換抗菌藥物：迄今為止，國內外還沒有報道過對四環(huán)素類和喹諾酮類耐藥的MP菌株，曹彬和ZHAOFei分別報告了67株和40株臨床分離到的MP菌株，其中分別包括47例和38例大環(huán)內酯類耐藥菌株，全部對四環(huán)素和喹諾酮類敏感［6,8］。因此，8-17歲兒童少年可以換用四環(huán)素類抗生素，成人患者可以換用四環(huán)素類和喹諾酮類藥物。②小于8歲的小兒患者無藥可換，只能持續(xù)應用大環(huán)內酯類藥物。我們的研究發(fā)現(xiàn)，可能感染耐藥菌株持續(xù)高熱下仍繼續(xù)使用大環(huán)內酯類藥物，患兒的病情并不加重［2］。日本的Suzuki等比較了11耐藥株和26敏感株MP感染的病人，給予大環(huán)內酯類藥物治療，顯示耐藥組發(fā)熱持續(xù)時間比敏感組長，但即使不換藥，體溫也能恢復正常［9］。③有研究顯示靜脈人血丙種球蛋白制劑有較高的抗MP的活性［10］。若持續(xù)過高熱，可考慮給予人血丙種球蛋白輔助治療，一次5克即可。我們報道的一組兒童MP肺炎病例，7例持續(xù)高熱患兒，6例一次5克、只一例連續(xù)2天2次共10克靜脈給予人血丙種球蛋白治療，全部有效［2］。迄今為止，我國還沒有血漿蛋白制品傳染疾病的報道?？股芈?lián)合用藥問題：嚴重感染病例需考慮聯(lián)合應用抗菌藥物。大環(huán)內酯類和四環(huán)素類屬于快速抑菌藥，而B內酰胺類和喹諾酮類屬于繁殖期快速殺菌藥。一直有一種觀點：繁殖期殺菌藥和快速抑菌藥物不能聯(lián)合使用，因兩類藥物作用拮抗?？赡茉从?951年Lepoer等發(fā)表的一個研究報告，肺炎鏈球菌腦膜炎，單一青霉素治療組病死率30.2%，而青霉素+金霉素治療組病死率71.4%。然而，上世紀90年代以來，多個臨床研究證實B內酰胺類+大環(huán)內酯類聯(lián)合使用不會產生不利后果，而且療效明顯提高。我們曾報告的一組成人急性MP感染病例，4例患者入院后即給予靜脈點滴環(huán)丙沙星+紅霉素或阿奇霉素治療，14-37小時體溫降至正常［3］。我國2006年發(fā)布的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》及美國2007發(fā)布的《美國感染病協(xié)會/美國胸科協(xié)會:成人社區(qū)獲得性肺炎管理指南》中，都推薦了6內酰胺類+大環(huán)內酯類聯(lián)合應用（包括門診病人口服藥物治療）。靜脈點滴紅霉素的胃腸道反應。是紅霉素使胃腸道平滑肌強烈收縮所致。對策：①硝苯地平：10mg（成人），0.3-0.5mg.kg-1（小兒），靜脈點滴紅霉素前10-15分鐘，舌下含化。②蒙脫石散劑（思密達）：1.5g（W3歲），3g03歲），靜脈點滴紅霉素前15分鐘口服。③西咪替丁：0.2g（成人），10-15mgkg-1（小兒），靜脈點滴紅霉素前，靜脈輸入（如小壺入藥)。④維生素K1：5-10mg加入紅霉素溶液中靜點。⑤山莨宕堿(654-2)：10mg(成人)，0.2-0.4mgkg-1(小兒),加入紅霉素溶液中靜點［11］。另外，阿奇霉素的胃腸道副反應小于紅霉素，因此若是輸液紅霉素胃腸道反應大可換阿奇霉素?？傊?，治療MP急性感染國內外推薦和常用的只有大環(huán)內酯類、喹諾酮類和四環(huán)素類，首選大環(huán)內酯類。我國對大環(huán)內酯類耐藥的MP菌株比率達69%以上，但對四環(huán)素和喹諾酮類藥物都敏感。若大環(huán)內酯類藥物治療72小時體溫不降，應考慮可能感染了大環(huán)內酯類耐藥菌株，18歲以上或骨發(fā)育已成熟青少年可以換用四環(huán)素類或喹諾酮類藥物；8-17歲的少兒，可以換用四環(huán)素類；小于8歲的小兒無藥可換，根據(jù)我們自己的經(jīng)驗及不多的文獻，建議可以考慮靜脈給人血丙種球蛋白治療。參考文獻OuZY,ZhouR,WangFH,etal.RetrospectiveAnalysisofMycoplasmapneumoniaeInfectioninPediatricFatalPneumoniainGuangzhou,SouthChina.ClinicalPediatrics2008;47:791796.LiuCL,WangGQ,ZhangB,etal.Mycoplasmapneumoniaepneumoniainhospitalizedchildrendiagnosedatacutestagebypairedsera.ChinMedJ(Engl).2010Dec;123(23):344450.劉春靈，紀樹國，張波，等.成人肺炎支原體現(xiàn)時感染的臨床表現(xiàn).中華醫(yī)學雜志，2006,86：1187—1190.Chun-lingLIU.MycoplasmapneumoniaeinfectioninhospitalizedadultsdiagnosedbymodifiedpairedseramethodInfectionInternational.2012,1(supplement1):153-154BebearC,PereyreS,PeuchantO.Mycoplasmapneumoniae:susceptibilityandresistancetoantibiotics.FutureMicrobiol.2011Apr;6(4):423-31CaoB,ZhaoCJ,YinYD,etal.HighprevalenceofmacrolideresistanceinMycoplasmapneumoniaeisolatesfromadultandadolescentpatientswithrespiratorytractinfectioninChina.ClinInfectDis.2010Jul15;51(2):189-94.辛德莉，韓旭，李靖等.肺炎支原體對大環(huán)內酯類抗生素的耐藥分析.中國實用兒科雜志，2006，21：616-617ZhaoF,LvM,TaoX，etal.Antibioticsensitivityof40Mycoplasmapneumoniaeisolatesandmolecularanalysisofmacrolide-resistantisolatesfromBeijing,China.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1108-9.SuzukiS,YamakaziT,NaritaM,OkazakiN,SuzukiI,AndohT,etal.ClinicalevaluationofmacrolideresistantM.pneumoniae.Antimi