非甾體類抗炎藥課件

非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-Infla1

1853年法國(guó)化學(xué)家戈?duì)柟兀–harlesF.Gerhardt）以柳樹(shù)皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過(guò)程。范尼爵士由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。11989-1990尼德?tīng)柭┦亢退谌A盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會(huì)對(duì)炎癥的刺激（如與前列腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史

NSAID的歷史2機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道3花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內(nèi)過(guò)氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶4

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因?yàn)樗麄兪呛?0個(gè)碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴(kuò)張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對(duì)疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對(duì)胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機(jī)制。前列腺素

前列腺素5NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過(guò)程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見(jiàn)NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗6NSAIDs對(duì)細(xì)胞周期可能的影響可能停止前列腺素刺激的細(xì)胞增生可能通過(guò)改變基因表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有絲分裂細(xì)胞周期開(kāi)始細(xì)胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDsNSAIDs對(duì)細(xì)胞周期可能的影響可能停止前列腺素有絲分裂細(xì)胞7NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的8疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求

NSAIDs無(wú)可爭(zhēng)議的療效

NSAID胃病和危險(xiǎn)因素預(yù)防和處理NSAID胃病的可選方案疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求NSAIDs無(wú)可爭(zhēng)議的療效9NSAID的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬(wàn)人使用NSAID每年的處方量達(dá)5億40%NSAID使用者年齡超過(guò)40歲NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對(duì)于其它疾病作用的認(rèn)識(shí)NSAID的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬(wàn)人使用NSA10

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來(lái)昔布、羅非昔布NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹11常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）12常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）13NSAIDs之間在化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學(xué)分類相對(duì)酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應(yīng)NSAIDs之間的差別NSAIDs之間在化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有NS14

可以根據(jù)化學(xué)分類、相對(duì)酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細(xì)胞內(nèi)聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細(xì)胞內(nèi)

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長(zhǎng)的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關(guān)大多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合NNSAIDs主要在肝臟代謝成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無(wú)活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長(zhǎng)一些NSAIDs體內(nèi)的清除時(shí)間

NNSAIDs擴(kuò)散入和擴(kuò)散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動(dòng)不如血漿濃度明顯的服用NSAIDs時(shí)間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素醫(yī)生認(rèn)為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的NSAIDs分類差異

NSAIDs分類差異15

GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻阻斷血小板聚集CCNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑抑制子宮收縮NSAIDs的常見(jiàn)不良反應(yīng)NSAIDs的常見(jiàn)不良反應(yīng)16危險(xiǎn)因素年齡大于60歲動(dòng)脈硬化，或同時(shí)服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等危險(xiǎn)因素年齡大于60歲17胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO318

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時(shí)合用糖皮質(zhì)激素致殘的程度共存疾病(其他疾病)幽門(mén)螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的19NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時(shí)使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長(zhǎng)期使用者對(duì)NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥20與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門(mén)梗阻大多數(shù)病人為無(wú)癥狀無(wú)癥狀有癥狀與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N21胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時(shí)間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T(mén)螺旋菌的生存胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直22NSAIDS對(duì)腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS對(duì)腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，23NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過(guò)敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽(tīng)力喪失，頭痛，無(wú)菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；24NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測(cè)）ARAMES數(shù)據(jù)庫(kù)危險(xiǎn)因素年齡（歲）NSAID胃腸道副反應(yīng)病史HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級(jí)減1NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)）同時(shí)使用強(qiáng)的松NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測(cè)）危險(xiǎn)因素25與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴(yán)重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)不適癥狀26NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)不洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)雙氯酚酸(461)非諾洛芬(41)>1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率0102030405027NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴(yán)重的出血在6個(gè)月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%與FDA估計(jì)的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃28發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素Corhort研究ARAMIS數(shù)據(jù)年齡有NSAID胃腸道副作用胃腸道疾病住院史關(guān)節(jié)炎相關(guān)的望殘疾

NSAID劑量同時(shí)使用強(qiáng)的松同時(shí)使用H2拮抗劑，其它胃腸道藥物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996MUCOSA研究年齡PUD史上消化道出血史心血管疾病史男性同時(shí)使用抗酸藥物mHAQ評(píng)分增加發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)ARAMIS數(shù)29NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險(xiǎn)因素聯(lián)合作用危險(xiǎn)因素?cái)?shù)*聯(lián)3種危險(xiǎn)因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956個(gè)月并發(fā)癥發(fā)病率（%）NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中30NSAID所致胃病在美國(guó)的發(fā)病率和死亡率疾病暴露人數(shù)住院人數(shù)/年RA2百萬(wàn)30,000可疑OA3百萬(wàn)21,000OA/其它8百萬(wàn)56,000每年總住院人數(shù)：107,000每年死亡人數(shù)：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38sNSAID所致胃病疾病暴露人數(shù)31NSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用的主要因素大約15—20%病人曾有耐受癥狀UGI癥狀非常常見(jiàn)

NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非

NSAID使用者的1.8倍NSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制約N32NSAID不耐受的結(jié)果

NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種藥物治療其癥狀

NSAID的更換很常見(jiàn)

10—20%接受NSAID處方者在2—4月內(nèi)會(huì)使用另一種NSAID，其中25%主要是因?yàn)镹SAID不耐受25%關(guān)節(jié)炎病人在治療9—12月內(nèi)因消化不良癥狀接受內(nèi)窺鏡檢查L(zhǎng)arkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50NSAID不耐受的結(jié)果NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種33使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑NSAID相關(guān)色素瘤胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS

45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人數(shù)SinghG.andRamey,19981994年美國(guó)每百萬(wàn)人死亡率數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)健康統(tǒng)計(jì)中心和ARAMIS數(shù)據(jù)庫(kù)使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^02468134應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車(chē)禍家庭意外飛機(jī)失事年死亡危險(xiǎn)度（%）應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.135NSAIDs對(duì)致癌作用的影響通過(guò)對(duì)環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷了致癌作用環(huán)氧化酶可能

直接激活致癌原產(chǎn)生MDA（誘變?cè)椭掳┰┬纬勺杂苫鵑SAIDs對(duì)致癌作用的影響通過(guò)對(duì)環(huán)氧化酶的抑制（COX）36NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)37FDA建議NSAID產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)既使短期使用NSAID治療也不是沒(méi)有危險(xiǎn)的在5個(gè)發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有1個(gè)是有癥狀的消化道危險(xiǎn)因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長(zhǎng)期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差FDA建議NSAID產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)既使短期使用NSAID治療也38不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因?yàn)槭褂眯┝堪⑺酒チ帜c溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥非乙酰水楊酸或布洛芬39提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時(shí)服用與水同時(shí)服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同時(shí)服用40預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑否/是否藥物41小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無(wú)效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時(shí)使用，因療效不增加，而副作用增加小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物42小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個(gè)以上腎危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物43NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對(duì)腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加在許多研究中，20％至51％的長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的GI病變?cè)谝赘谢颊?，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長(zhǎng)出血時(shí)間總結(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的總結(jié)44環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白R(shí)azetal,1989糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferreretal,1990假說(shuō)：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘45環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說(shuō)：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：60%與羊的cox(cox-1)相同可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)Picotetal1994,kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)出高度選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說(shuō)：COX存在兩種異構(gòu)46COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端疏47第一界國(guó)際COX-2研討會(huì)COX-2抑制劑的分類無(wú)選擇性COX-2抑制劑對(duì)COX-1和COX-2的抑制無(wú)生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時(shí)，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無(wú)胃腸潰瘍或血小板作用）第一界國(guó)際COX-2研討會(huì)無(wú)選擇性COX-2抑制劑48環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)）時(shí)，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX49COX-2/COX-1的臨床意義對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對(duì)胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開(kāi)始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強(qiáng)，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小COX-2/COX-1的臨床意義對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸50理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒(méi)有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將*CSI=Sp51特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高度選擇性抑制對(duì)人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)（胃腸、血小板）特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高52抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-253抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達(dá)）（—）特異性COX-2抑制劑抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-254血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制劑血栓素出血增加血小板聚集(-)血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-155胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險(xiǎn)胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(hù)(?胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑胃粘膜的COX-156COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機(jī)理在結(jié)腸直腸癌和FAP的動(dòng)物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表達(dá)增高在人類結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達(dá)增高在結(jié)腸癌的動(dòng)物模型，COX-2抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.Oct96）MerckMINmouse（Cell,Nov96）流行病學(xué)的初步資料顯示，NSAIDs在人和動(dòng)物降低結(jié)腸直腸癌發(fā)生率達(dá)50%西爾公司開(kāi)始COX-2抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用的研究COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機(jī)理在結(jié)腸直腸癌和FAP的動(dòng)57COX-2抑制劑在癌癥預(yù)防中的未來(lái)應(yīng)用

結(jié)腸癌的化學(xué)藥物預(yù)防在1983年發(fā)表了第一篇報(bào)告：舒林酸減少了結(jié)腸息肉病

NSAIDs調(diào)整了腺瘤性息肉的生長(zhǎng)方式正常腺瘤病結(jié)腸粘膜息肉癌對(duì)乙酰氨基酚及激素不能降低危險(xiǎn)COX-2在息肉和腫瘤高水平表達(dá)，COX-2可能遏制了細(xì)胞凋亡流行病學(xué)資料提示化學(xué)藥物預(yù)防取決于劑量和時(shí)間因素COX-2抑制劑在癌癥預(yù)防中的未來(lái)應(yīng)用結(jié)腸癌的化學(xué)藥物預(yù)58COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎

其它類型關(guān)節(jié)炎疼痛

與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預(yù)防結(jié)腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用關(guān)節(jié)炎59阿爾茨海默癥（AD）回顧性分析McGreer（1990）報(bào)道：在老年病人中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人同時(shí)患AD的發(fā)生率降低Lucca（1994）報(bào)道：參加AD臨床藥物驗(yàn)證的病人幾乎無(wú)使用非甾體抗炎藥的過(guò)去史Rich（1995）報(bào)道：服用NSAID的病人發(fā)病晚，病情輕以及AD病情進(jìn)展緩慢阿爾茨海默癥（AD）回顧性分析McGreer（1990）報(bào)60在危險(xiǎn)人群中結(jié)腸癌的發(fā)病趨勢(shì)121086420FAPFanHisUCN0Risk%

FAP：家族性腸腺瘤息肉病

UC：潰瘍性結(jié)

腸炎FamHis：家族史AdaptedFrom:Phamacotherapy1998;18(2):437在危險(xiǎn)人群中結(jié)腸癌的發(fā)病趨勢(shì)12FAPFanUCN0%61阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)免疫和慢性炎癥的機(jī)制：AD病人的細(xì)胞因子活性增加，如白介素-1B、白介素-6及腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子是細(xì)胞損傷時(shí)，急性期反應(yīng)物的介導(dǎo)因子初步的資料提示：在AD病人的腦脊液中IL-6

&

TNF（腫瘤壞死因子）升高FillitH.Nurosci1991;129:318-20AisenPS.AmJPsychiatry1994;151:1105-13阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)免疫和慢性炎癥的機(jī)制：Fi62抑制COX-2在阿爾茨海默癥中的作用炎癥的系列過(guò)程引起局部產(chǎn)生炎前細(xì)胞因子,這些是COX-2強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑COX-2可能對(duì)維持AD病變中的炎癥起作用體外和動(dòng)物試驗(yàn)資料提示COX-2的過(guò)度表達(dá)可能與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡機(jī)制有關(guān)ToccoGetal.ExperimentalNeurology1997;144:339.抑制COX-2在阿爾茨海默癥炎癥的系列過(guò)程引起局部產(chǎn)生炎前63

NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或COX－2特異性抑制劑NSAIDs對(duì)COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值的形式來(lái)表示COX－2的選擇性以COX-2/COX-1IC50的形式表達(dá)對(duì)COX－2選擇性較強(qiáng)的藥物如尼美舒力，與其他

NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低總結(jié)總結(jié)64（品名和結(jié)構(gòu)式）商品名：賽撲達(dá)正式品名：尼美舒利顆粒英文名：NimesulideGranules化學(xué)名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺分子式：C13H12N2O5S分子量：308.32性狀：本品為黃色混懸顆粒,味甜。ONO2NHSO2CH3（品名和結(jié)構(gòu)式）ONO2NHSO2CH365尼美舒利抗炎作用機(jī)制

1、選擇性抑制前列腺素合成2、降低被多形核白細(xì)胞激活而產(chǎn)生的活性過(guò)氧化物（氧自由基O2-）3、抑制被活化細(xì)胞中的血小板凝集因子的合成4、消除次氯酸的作用，可將次氯酸限制在細(xì)胞外，防止彈性蛋白酶破壞結(jié)締組織5、防止α-1-蛋白酶抑制劑失活6、抑制蛋白酶（例如彈性蛋白酶、膠原蛋白酶）7、抑制組胺釋放8、通過(guò)抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成9、通過(guò)抑制金屬蛋白酶（Metalloprotease）合成而減輕骨基質(zhì)的降解10、彈力抑制誘導(dǎo)性血小板凝集作用尼美舒利抗炎作用機(jī)制1、選擇性抑制前列腺66尼美舒利作用機(jī)制的新進(jìn)展【M.Bevilacqua.E.MagniDrug46（Suppl.1）:40-47】

抗炎作用1.抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C產(chǎn)生的氧自由基產(chǎn)物,從而抑制炎癥的反應(yīng)。2.與其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人類嗜堿性粒細(xì)胞組織胺的釋放，因而可應(yīng)用于治療慢性哮喘。3.抑制血小板活化因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大。退熱作用☆抑制同型和異型多形核白細(xì)胞的聚集，減輕炎癥反應(yīng)。抗蛋白酶效應(yīng)☆尼美舒利能抑制基質(zhì)溶解素釋放入基質(zhì)、防止金屬蛋白酶抑制劑降解、防止金屬蛋白酶激活且呈劑量效應(yīng)關(guān)系，減輕骨關(guān)節(jié)炎癥中膠愿纖維和蛋白多糖的代謝異常。尼美舒利作用機(jī)制的新進(jìn)展【M.Bevilacqua.E.Ma67204060801000抑制率%09876543尼美舒利和消炎痛對(duì)COX-1的抑制作用對(duì)數(shù)濃度（M）尼美舒利消炎痛20406080100120抑制率%765430尼美舒利和消炎痛對(duì)COX-2的抑制作用對(duì)數(shù)濃度（M）尼美舒利消炎痛204060801000抑制率%09876543尼美舒利和消68尼美舒利與傳統(tǒng)NSAID比較特點(diǎn)

1、它對(duì)炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的前列腺素合成酶有選擇性抑制作用，而對(duì)胃腸道粘膜有保護(hù)作用的前列腺素抑制較少，可避免或減輕因長(zhǎng)期用藥而引起的胃腸道粘膜損害2、抑制激活的白細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，可減輕炎癥時(shí)氧自由基導(dǎo)致的損害，其中以呼吸道結(jié)締組織及軟骨組織更有明顯的臨床意義。3、抑制組胺釋放，也不會(huì)促使白三烯的合成，因而不會(huì)像阿斯匹林等引起的過(guò)敏反應(yīng)，導(dǎo)致支氣管收縮。動(dòng)物試驗(yàn)還證明，局部應(yīng)用賽撲達(dá)時(shí)，也可達(dá)到抗炎的效果。

尼美舒利與傳統(tǒng)NSAID比較特點(diǎn)69抗風(fēng)濕藥物非甾體類抗炎藥（NSAID）甾體類抗炎藥（SAID）改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）或稱慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARD）生物制劑（BiologicAgents)抗風(fēng)濕藥物非甾體類抗炎藥（NSAID）70關(guān)節(jié)炎的藥物治療關(guān)節(jié)炎止痛藥NSAID關(guān)節(jié)內(nèi)注射類風(fēng)濕NSAIDDMARD關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)炎的藥物治療關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕71RA臨床治療原則美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)治療原則初期用藥(通常為NSAID)加用胃腸道保護(hù)劑初期使用NSAID即加胃腸道保護(hù)劑NSAID所致胃腸道不耐受在胃腸道潰瘍的危險(xiǎn)因素ACRAdHocCommitteeonClinicalGuidelines.ArthritisRheum1996RA臨床治療原則初期用藥(通常為NSAID)72OA的綜合治療美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的治療原則非藥物治療對(duì)乙酰氨基酚至1gqid其它止痛藥，小劑量布洛芬或非乙酰水楊酸足量NSAID加米索前列醇，如果存在危險(xiǎn)因素OA的綜合治療非藥物治療73關(guān)節(jié)炎帶來(lái)的負(fù)擔(dān)大約1/7的北美洲居民患關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎１/1０類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1/100引起老年人（>65歲）活動(dòng)受限最常見(jiàn)的慢性疾病醫(yī)療費(fèi)用+間接費(fèi)用=每年550億美元關(guān)節(jié)炎帶來(lái)的負(fù)擔(dān)大約1/7的北美洲居民患關(guān)節(jié)炎74非藥物治療社會(huì)支持教育輔助設(shè)施/矯形器減少負(fù)重?zé)岑熂×τ?xùn)練活動(dòng)度訓(xùn)練非藥物治療社會(huì)支持75非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-Infla76

1853年法國(guó)化學(xué)家戈?duì)柟兀–harlesF.Gerhardt）以柳樹(shù)皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過(guò)程。范尼爵士由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。11989-1990尼德?tīng)柭┦亢退谌A盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會(huì)對(duì)炎癥的刺激（如與前列腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史

NSAID的歷史77機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs機(jī)制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護(hù)胃腸道78花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內(nèi)過(guò)氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基花生四烯酸代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶79

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因?yàn)樗麄兪呛?0個(gè)碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴(kuò)張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對(duì)疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對(duì)胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機(jī)制。前列腺素

前列腺素80NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過(guò)程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見(jiàn)NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗81NSAIDs對(duì)細(xì)胞周期可能的影響可能停止前列腺素刺激的細(xì)胞增生可能通過(guò)改變基因表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有絲分裂細(xì)胞周期開(kāi)始細(xì)胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDsNSAIDs對(duì)細(xì)胞周期可能的影響可能停止前列腺素有絲分裂細(xì)胞82NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的83疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求

NSAIDs無(wú)可爭(zhēng)議的療效

NSAID胃病和危險(xiǎn)因素預(yù)防和處理NSAID胃病的可選方案疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求NSAIDs無(wú)可爭(zhēng)議的療效84NSAID的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬(wàn)人使用NSAID每年的處方量達(dá)5億40%NSAID使用者年齡超過(guò)40歲NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對(duì)于其它疾病作用的認(rèn)識(shí)NSAID的應(yīng)用十分普遍每天全世界有約3千萬(wàn)人使用NSA85

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來(lái)昔布、羅非昔布NSAIDs藥物甲酸類乙酰水楊酸（阿司匹86常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）87常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）88NSAIDs之間在化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學(xué)分類相對(duì)酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應(yīng)NSAIDs之間的差別NSAIDs之間在化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有NS89

可以根據(jù)化學(xué)分類、相對(duì)酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細(xì)胞內(nèi)聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細(xì)胞內(nèi)

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長(zhǎng)的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關(guān)大多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合NNSAIDs主要在肝臟代謝成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無(wú)活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長(zhǎng)一些NSAIDs體內(nèi)的清除時(shí)間

NNSAIDs擴(kuò)散入和擴(kuò)散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動(dòng)不如血漿濃度明顯的服用NSAIDs時(shí)間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素醫(yī)生認(rèn)為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的NSAIDs分類差異

NSAIDs分類差異90

GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻阻斷血小板聚集CCNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑抑制子宮收縮NSAIDs的常見(jiàn)不良反應(yīng)NSAIDs的常見(jiàn)不良反應(yīng)91危險(xiǎn)因素年齡大于60歲動(dòng)脈硬化，或同時(shí)服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等危險(xiǎn)因素年齡大于60歲92胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO393

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時(shí)合用糖皮質(zhì)激素致殘的程度共存疾病(其他疾病)幽門(mén)螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的94NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時(shí)使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長(zhǎng)期使用者對(duì)NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥95與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門(mén)梗阻大多數(shù)病人為無(wú)癥狀無(wú)癥狀有癥狀與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N96胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時(shí)間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T(mén)螺旋菌的生存胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直97NSAIDS對(duì)腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。NSAIDS對(duì)腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，98NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過(guò)敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽(tīng)力喪失，頭痛，無(wú)菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；99NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測(cè)）ARAMES數(shù)據(jù)庫(kù)危險(xiǎn)因素年齡（歲）NSAID胃腸道副反應(yīng)病史HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級(jí)減1NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)）同時(shí)使用強(qiáng)的松NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測(cè)）危險(xiǎn)因素100與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴(yán)重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)不適癥狀101NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)不洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)雙氯酚酸(461)非諾洛芬(41)>1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率01020304050102NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴(yán)重的出血在6個(gè)月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%與FDA估計(jì)的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥NSAID會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胃103發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素Corhort研究ARAMIS數(shù)據(jù)年齡有NSAID胃腸道副作用胃腸道疾病住院史關(guān)節(jié)炎相關(guān)的望殘疾

NSAID劑量同時(shí)使用強(qiáng)的松同時(shí)使用H2拮抗劑，其它胃腸道藥物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996MUCOSA研究年齡PUD史上消化道出血史心血管疾病史男性同時(shí)使用抗酸藥物mHAQ評(píng)分增加發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)ARAMIS數(shù)104NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險(xiǎn)因素聯(lián)合作用危險(xiǎn)因素?cái)?shù)*聯(lián)3種危險(xiǎn)因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956個(gè)月并發(fā)癥發(fā)病率（%）NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中105NSAID所致胃病在美國(guó)的發(fā)病率和死亡率疾病暴露人數(shù)住院人數(shù)/年RA2百萬(wàn)30,000可疑OA3百萬(wàn)21,000OA/其它8百萬(wàn)56,000每年總住院人數(shù)：107,000每年死亡人數(shù)：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38sNSAID所致胃病疾病暴露人數(shù)106NSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用的主要因素大約15—20%病人曾有耐受癥狀UGI癥狀非常常見(jiàn)

NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非

NSAID使用者的1.8倍NSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制約N107NSAID不耐受的結(jié)果

NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種藥物治療其癥狀

NSAID的更換很常見(jiàn)

10—20%接受NSAID處方者在2—4月內(nèi)會(huì)使用另一種NSAID，其中25%主要是因?yàn)镹SAID不耐受25%關(guān)節(jié)炎病人在治療9—12月內(nèi)因消化不良癥狀接受內(nèi)窺鏡檢查L(zhǎng)arkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50NSAID不耐受的結(jié)果NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種108使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑NSAID相關(guān)色素瘤胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS

45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人數(shù)SinghG.andRamey,19981994年美國(guó)每百萬(wàn)人死亡率數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)健康統(tǒng)計(jì)中心和ARAMIS數(shù)據(jù)庫(kù)使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^024681109應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車(chē)禍家庭意外飛機(jī)失事年死亡危險(xiǎn)度（%）應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.1110NSAIDs對(duì)致癌作用的影響通過(guò)對(duì)環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷了致癌作用環(huán)氧化酶可能

直接激活致癌原產(chǎn)生MDA（誘變?cè)椭掳┰┬纬勺杂苫鵑SAIDs對(duì)致癌作用的影響通過(guò)對(duì)環(huán)氧化酶的抑制（COX）111NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長(zhǎng)112FDA建議NSAID產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)既使短期使用NSAID治療也不是沒(méi)有危險(xiǎn)的在5個(gè)發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有1個(gè)是有癥狀的消化道危險(xiǎn)因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長(zhǎng)期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差FDA建議NSAID產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)既使短期使用NSAID治療也113不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因?yàn)槭褂眯┝堪⑺酒チ帜c溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險(xiǎn)性不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥非乙酰水楊酸或布洛芬114提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時(shí)服用與水同時(shí)服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙提高NSAID治療的胃腸道耐受性與食物同時(shí)服用115預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑否/是否藥物116小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無(wú)效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時(shí)使用，因療效不增加，而副作用增加小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物117小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個(gè)以上腎危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物118NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對(duì)腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加在許多研究中，20％至51％的長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的GI病變?cè)谝赘谢颊撸琋SAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長(zhǎng)出血時(shí)間總結(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的總結(jié)119環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白R(shí)azetal,1989糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferreretal,1990假說(shuō)：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘120環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說(shuō)：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：60%與羊的cox(cox-1)相同可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)Picotetal1994,kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)出高度選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)假說(shuō)：COX存在兩種異構(gòu)121COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端疏122第一界國(guó)際COX-2研討會(huì)COX-2抑制劑的分類無(wú)選擇性COX-2抑制劑對(duì)COX-1和COX-2的抑制無(wú)生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時(shí)，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無(wú)胃腸潰瘍或血小板作用）第一界國(guó)際COX-2研討會(huì)無(wú)選擇性COX-2抑制劑123環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)）時(shí)，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX124COX-2/COX-1的臨床意義對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對(duì)胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開(kāi)始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強(qiáng)，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小COX-2/COX-1的臨床意義對(duì)COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸125理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒(méi)有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將*CSI=Sp126特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高度選擇性抑制對(duì)人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)（胃腸、血小板）特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高127抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-2128抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達(dá)）（—）特異性COX-2抑制劑抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1COX-2129血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制劑血栓素出血增加血小板聚集(-)血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1130胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險(xiǎn)胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(hù)(?胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑胃粘膜的COX-1131COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機(jī)理在結(jié)腸直腸癌和FAP的動(dòng)物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表達(dá)增高在人類結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達(dá)增高在結(jié)腸癌的動(dòng)物模型，COX-2抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.