抗病毒藥醫(yī)學知識宣講優(yōu)質(zhì)課件

抗病毒藥醫(yī)學知識宣講抗病毒藥醫(yī)學知識宣講1抗病毒藥治療流感病毒藥物治療皰疹病毒藥物治療艾滋病的抗HIV藥治療肝炎病毒的藥物內(nèi)容提要肝炎病毒艾滋病毒皰疹病毒流感病毒抗病毒藥內(nèi)容提要肝炎病毒艾滋病毒皰疹病毒流感病毒2病毒包括DNA及RNA病毒病毒侵入人體的過程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主細胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細胞代謝系統(tǒng)進行增殖復制，按病毒基因組提供的遺傳信息進行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細胞內(nèi)釋放(release)出來。病毒及其復制繁殖病毒包括DNA及RNA病毒病毒及其復制繁殖3病毒侵入人體的過程合成病毒核酸\蛋白質(zhì)病毒顆粒裝配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脫殼(uncoating)病毒吸附侵入(attachment&penetration)從細胞內(nèi)釋放(release)病毒侵入人體的過程合成病毒病毒顆粒合成病毒脫殼(uncoat4一、抗流感病毒藥利巴韋林金剛烷胺金剛乙胺奧司他韋扎那米韋抑制核苷酸合成阻斷M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放選擇性NA結(jié)合抑制病毒脫顆粒和擴散神經(jīng)氨酸酶血凝素一、抗流感病毒藥利巴韋林金剛烷胺奧司他韋抑制阻斷M2蛋白選擇5可特異性結(jié)合M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放，干擾病毒進入細胞，也可改變血凝素的構(gòu)型而抑制病毒裝配。主要抑制甲型流感病毒。金剛乙胺抗甲型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣?？诜孜?，體內(nèi)分布廣，鼻部分泌物及唾液中藥物濃度接近血藥濃度，原形從尿中排泄金剛烷胺和金剛乙胺金剛烷胺和金剛乙胺6主要用于預防和治療甲型流感病毒感染，對乙型病毒感染無效。必須在發(fā)病后24-48小時內(nèi)服用，否則無效。不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。停藥后消失。動物實驗有致畸作用?？共《舅庒t(yī)學知識宣講優(yōu)質(zhì)課件7藥物或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的NA結(jié)合，抑制病毒脫顆粒和擴散。通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。預防和治療病毒性流感。最多見不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。奧司米韋（oseltamivir）

扎那米韋（zanamivir）藥物或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的NA結(jié)合，8利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。對多種RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多種機制抑制病毒核苷酸的合成。治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果較佳。利巴韋林（ribavirin）利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。利巴9二、治療皰疹病毒藥物

人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。二、治療皰疹病毒藥物人類皰疹病毒（herpes10人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1andHSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)主要引起皮膚黏膜感染，包括口腔和眼角膜潰瘍等病損。巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、皰疹病毒6型和7型，主要引起全身性潛伏感染。EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)可引起傳染性單核細胞增多癥。皰疹病毒8型(HHV-8)與艾滋病的卡波西瘤有關(guān)。人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）11碘苷又名皰疹凈，為碘化胸苷嘧啶衍生物，競爭性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長。本品全身應(yīng)用毒性大（嚴重的骨髓抑制、致畸胎、致突變、肝臟毒性），臨床僅限于局部用藥，治療眼部（皰疹性角膜炎）或皮膚皰疹病毒感染。碘苷(idoxuridine)碘苷又名皰疹凈，為碘化胸苷嘧啶衍生物，競爭性抑制胸苷酸合成酶12

核苷類抗DNA病毒藥物，是目前常用的單純皰疹病毒藥物，對乙型肝炎病毒也有一定作用。作用機制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，生成三磷酸型，從而競爭性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，與DNA末端連結(jié)，阻斷病毒的DNA合成。與HSV的胸苷激酶有高度親和力，對病毒復制有高度選擇性抑制，對宿主細胞影響較少。阿昔洛韋（acyclovir）

核苷類抗DNA病毒藥物，是目前常用的單純皰疹病毒藥物，對乙13

口服吸收差，易透過生物膜，尤其易透入眼內(nèi)。。為單純皰疹病毒感染的首選藥，在免疫缺陷和免疫抑制患者，可預防HSV、水痘、帶狀皰疹病毒感染；與干擾素聯(lián)合用于乙型肝炎。不良反應(yīng)較少，局部應(yīng)用可引起輕微疼痛。靜脈滴注漏出血管可導致局部炎癥或潰瘍。腎功能減退患者慎用。

口服吸收差，易透過生物膜，尤其易透入眼內(nèi)。。14伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍?？共《净钚浴⒆饔脵C制及耐藥性與阿昔洛韋相同?？芍委熢l(fā)性或復發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。伐昔洛韋(valacyclovir)伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，15更昔洛韋對HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對巨細胞病毒抑制作用較強，約為阿昔洛韋的100倍?？诜锢枚葍H為6%-9%,多靜脈給藥骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時嚴重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。防治免疫缺陷和免疫抑制患者的CMV視網(wǎng)膜炎。更昔洛韋(ganciclovir)

更昔洛韋對HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對巨細胞病16阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿糖腺苷與dATP競爭DNA聚合酶病毒DNA合成受阻對HSV聚合酶的抑制作用大于對細胞DNA聚合酶的抑制作用水溶性差，形成阿糖腺苷單磷酸后用于靜脈及肌肉注射。阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿17廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治療用于HSV引起的腦炎、新生兒HSV感染及免疫缺陷患者的水痘和帶狀皰疹病毒感染，但不如阿昔洛韋安全有效，局部用于HSV角膜炎不良反應(yīng)較多:神經(jīng)毒性如幻覺、震顫等，常有腦電圖異常；劑量相關(guān)胃腸道反應(yīng)等；動物致畸致突變，孕婦嬰兒禁用。廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的18目前，選擇性抗HIV藥主要有四類：1.入胞抑制藥2.逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥核苷類(NRTIs)非核苷類(NNRTIs)3.整合酶抑制藥4.蛋白酶抑制藥(proteaseinhibitors，PIs)三、抗HIV藥32415目前，選擇性抗HIV藥主要有四類：三、抗HIV藥3241519（一）入胞抑制藥(entryinhibitors)包括膜融合抑制藥恩夫韋地、西夫韋肽和CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅。馬拉韋羅西夫韋肽恩夫韋地（一）入胞抑制藥(entryinhibitors)包括膜融合20恩夫韋地（enfuvrtide）

能與HIV-1病毒轉(zhuǎn)膜糖蛋白gp41亞單位的HR1相結(jié)合，阻止病毒膜和宿主靶細胞膜融合，阻斷病毒入侵宿主細胞而阻止感染?！九R床應(yīng)用】用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，

推薦用于搶救治療。【不良反應(yīng)】可有失眠、焦慮、周圍神經(jīng)病變、疲

乏，也可產(chǎn)生抑郁。皮膚注射部位反應(yīng)

的患者高達98%恩夫韋地（enfuvrtide）能與HIV-1病毒轉(zhuǎn)21西夫韋肽（sifuvirtide）中國研制的抑制HIV膜蛋白gp41的入胞抑制藥，西夫韋肽和恩夫韋地具有相同的藥理，但其藥效比恩夫韋地高20倍，并具有低耐藥性和低毒副作用的特點，是一個值得關(guān)注的國產(chǎn)抗HIV新藥物。西夫韋肽2006年獲得美國專利授權(quán)，按研究進度，預期可望在2013年在中國上市。西夫韋肽（sifuvirtide）中國研制的抑制HIV膜蛋白22馬拉韋羅（maraviroc）【作用機制】阻斷HIV-1的gp120與T細胞的CCR5受體結(jié)合，阻止病毒膜與細胞膜融合，使病毒不能進入CD4細胞，防止感染?！九R床應(yīng)用】馬拉韋羅作為抗HIV-1聯(lián)合化療的搭配藥物之一，適用于對其他抗HIV藥物耐受，而且是以CCR5作為入侵靶細胞的輔助受體的病毒株感染?！静涣挤磻?yīng)】常見的副作用有咳嗽、發(fā)燒、上呼吸道感染，腹痛、腹瀉，頭暈和皮疹等。偶有肝功能異常。馬拉韋羅（maraviroc）【作用機制】阻斷HIV-1的g23（二）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（二）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥24NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。NNRTI類可有效預防HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。但從不單獨應(yīng)用于HIV感染，因單獨應(yīng)用時HW可迅速產(chǎn)生耐藥性。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平25NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物，包括嘧啶衍生物如齊多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他賓(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韋(abacavir，ABC)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物26

ZDV是第一個獲準治療艾滋病的藥物。模擬天然的二脫氧核苷底物，進入細胞后被磷酸化為三磷酸鹽，競爭性抑制RNA逆轉(zhuǎn)錄酶活性，作用于HIV復制早期，抑制病毒DNA合成并終止DNA鏈的延伸。口服吸收快，親脂性高，能穿透血腦屏障。齊多夫定（ZDV）

ZDV是第一個獲準治療艾滋病的藥物。齊多夫定27

治療HIV感染的首選藥，用于艾滋病及重癥艾滋病相關(guān)癥候群，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，降低死亡率及機會性感染。不良反應(yīng)多。引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞或紅細胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。治療HIV感染的首選藥，用于艾滋病及重癥艾滋病28是第三個HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有對抗HIV-I和HIV-2的活性,競爭性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA的延伸。用于對齊多夫定無效的艾滋病病人的治療?；蚺c齊多夫定合用治療晚期HIV感染，臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加副作用。扎西他濱是第三個HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有29

為脫氧胸苷衍生物，對HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者。司他夫定為脫氧胸苷衍生物，對HIV-1和HIV-2均30

是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝。用于艾滋病的治療。常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。拉米夫定

是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免31能抑制HIV的復制。其作用機制與ZDV相似。應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于HIV-1感染的治療。嚴重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。去羥肌苷

能抑制HIV的復制。其作用機制與ZDV相似。去羥肌苷32

（三）HIV整合酶抑制藥HIV整合酶的作用：HIV病毒入侵宿主細胞后，首先將兩條RNA鏈（自帶的）逆轉(zhuǎn)錄為兩條互補的DNA鏈（HIV病毒為RNA病毒），然后該酶才會發(fā)生作用。該酶與DNA連接酶作用類似，可以使病毒DNA與宿主細胞DNA分子之間脫水縮合，從而連接成為一體，為下一步的轉(zhuǎn)錄和翻譯，即復制病毒自己做好準備。（三）HIV整合酶抑制藥HIV整合酶的作用：33

雷特格韋（raltegravir）

抑制的HIV整合酶為HIV病毒復制的關(guān)鍵酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的單鏈HIV-DNA共價插入宿主細胞的基因內(nèi)，阻止前病毒的產(chǎn)生，從而抑制病毒復制。

適用于對其他抗HIV高效聯(lián)合治療有多重耐藥性的成年患者，必須與其他HIV敏感的藥物聯(lián)合應(yīng)用。

可能出現(xiàn)腹瀉、惡心、疲倦、頭痛和皮膚瘙癢，也有報道便秘、氣脹、出汗和發(fā)熱。雷特格韋（raltegravir）34（四）蛋白酶抑制劑(PIs)

HIV蛋白酶主要作用：是將gag和gag-pol基因產(chǎn)物裂解成病毒成熟所需要的結(jié)構(gòu)蛋白(基質(zhì)、殼、核殼)和酶類(蛋白酶、整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶)[61。雖然在體內(nèi)抑制這種酶的活性，其子代病毒仍會產(chǎn)生，但卻是不成熟和不具傳染性的。因此抑制HIV蛋白酶，可阻止病毒進一步感染。（四）蛋白酶抑制劑(PIs)HIV蛋白酶主要作用：35利托那韋(ritonavir)奈非那韋(nelfinavir)沙奎那韋(saquinavir)英地那韋(indinavir)安譜那韋(amprenavir)

利托那韋(ritonavir)36對HIV-1和HIV-2天門冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制HIV蛋白酶以致該酶不能加工多聚蛋白，從而不能產(chǎn)生形態(tài)成熟的HIV顆粒。由于該顆粒仍處于不成熟階段，故HIV細胞之間的蔓延減緩。據(jù)此阻止發(fā)生新的感染病灶，并延緩疾病的進展。口服吸收好，它能拮抗所有HIV實驗病毒株，同時具有抗齊多夫定敏感株或耐藥病毒株的作用。利托那韋

對HIV-1和HIV-2天門冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制37用于與抗逆病毒核苷類似物聯(lián)合用于治療HIV-1感染的晚期或進展性免疫缺陷患者。本品對HIV蛋白酶有選擇性親和作用，其抗人天門冬氨酸蛋白酶抑制作用甚微。嚴重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。用于與抗逆病毒核苷類似物聯(lián)合用于治療HIV-1感染的晚期或進38（五）抗HIV復方制劑

治療HIV經(jīng)常長期聯(lián)合用藥，復方制劑可每次一片，用藥1～2次/天，給藥方便，病人依從性好。目前復方制劑藥物：可比韋（拉米夫定/齊多夫定）克拉曲拉（洛匹那韋/利托那韋）依帕徐康（阿巴卡韋/拉米夫定）三協(xié)唯（阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定）曲凡達（恩曲他濱/替諾福韋/）阿曲派拉（恩曲他濱/替諾福韋/依非韋倫）（五）抗HIV復方制劑治療HIV經(jīng)常長期聯(lián)合39四、抗肝炎病毒藥物

四、抗肝炎病毒藥物401.WHO.HepatitisB.2002.2.CusterB.etal.JClinGastroenterol.2004;38(10suppl):S158.3.WHO/WPROdata.HBsAgPrevalence(%)1<8: High2–8: Intermediate<2: LowHepatitisBVirus

1.WHO.HepatitisB.2002.2.41Slide54millionHBsAg+HIVHBV350-400million35-40million3.5-4millionHepatitisBVirus

OverlappingHIVandHBVEpidemicsSlide54millionHBsAg+HIVHBV3542HBVDiseaseProgressionChronicInfectionCirrhosisDeathLiver

FailureLiverCancer(HCC)LiverTransplantationHepatitisBVirus

HBVDiseaseProgressionCh43PoorSurvivalinHBV-RelatedCirrhosis1.WeissbergJI,etal.AnnInternMed.1984;101:613.2.DeJonghFE,etal.Gastroenterology.1992;103:1630.13245020406010080Cirrhosis1

(n=130)DecompensatedCirrhosis2(n=21)14%55%PatientsSurviving(%)Years0HepatitisBVirus

PoorSurvivalinHBV-RelatedC44454545干擾素

是機體細胞在病毒感染或受刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。干擾素有三種（，，），分別由人體白細胞、纖維母細胞及致敏淋巴細胞產(chǎn)生，目前使用基因工程制得的干擾素作為治療藥物。干擾素是美國食品與藥品管理局批準的第一個抗肝炎病毒藥物，干擾素是國際公認的治療慢性肝炎的抗病毒藥。

干擾素46干擾素是具有廣譜抗病毒活性的藥物。干擾素進入人體后，可以激活細胞的干擾素基因，主要編碼合成三種抗病毒蛋白：（1）2’5’寡腺苷酸合成酶，以激活細胞內(nèi)核酸酶，使得病毒mRNA降解。（2）2’5’磷酸二酯酶，可以除去運載核糖核酸的末端，從而抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯的過程。（3）蛋白激酶，可以使得蛋白轉(zhuǎn)譯的起始因子a亞單位磷酸化，從而抑制蛋白質(zhì)的合成。干擾素是具有廣譜抗病毒活性的藥物。干擾素進入人體后，可以激活47乙型肝炎患者免疫功能低下或免疫功能耐受，患者的自身免疫功能不能有效清除乙肝病毒，導致病毒在機體內(nèi)不斷繁殖。如果病毒在體內(nèi)處于靜止狀態(tài)，沒有持續(xù)復制，但是乙肝病毒仍然會不斷損傷肝臟。干擾素可以增強機體的免疫功能，加強體內(nèi)自然殺傷細胞核輔助性T細胞作用，可以間接抗病毒。抗病毒藥醫(yī)學知識宣講優(yōu)質(zhì)課件48PEG化干擾素

PEG化是重組蛋白藥物修飾的重要手段和趨勢，分為單一PEG化和多點PEG化，通過降低血漿清除率和降解率以及受體介導的攝入而達到長效目的，同時屏蔽抗原表位提高藥物的安全性。PEG化干擾素49

*P<0.00101020304050608028%69%*70EndoftreatmentSustained39%*19%IFNa-2a6/3MIUPEGASYS?180μg

Response

(%)StandardInterferonvs.PegylatedInterferon*

Intent-to-treatpopulation*P<0.00101020304050650%ofPatients01020304050607080Genotype1Genotype2,3n=285n=29837%21%46%n=145n=145n=14061%45%76%n=69PEGalonevs.IFN+RBVvs.PEG+RBV

SustainedVirologicResponsebyGenotypePEG-IFN-2a+Placebo

IFN-2b+RBV

PEG-IFN-2a+RBVP=0.001P=0.054P=0.008P=0.001P=0.001P=0.016%ofPatients0102030405060708051核苷類抗肝炎病毒藥本類藥有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定在細胞內(nèi)由細胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBVDNA聚合酶，抑制HBVDNA復制和終止DNA鏈的延長。藥物的作用強度依賴于活性三磷酸代謝產(chǎn)物與HBVDNA聚合酶的親和力及其細胞內(nèi)半衰期長短。核苷類抗肝炎病毒藥本類藥有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比52拉米夫定（lamivuding，3TC）在細胞內(nèi)由細胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBVDNA聚合酶，抑制HBVDNA復制和終止DNA鏈的延長。對HBV和HIV病毒感染治療較好的效果。適用于慢性乙型肝炎患者，年齡16歲或以上，HBVDNA陽性，ALT增高，膽紅素低于50μmol/L的患者。劑量為100mg/d，療程至少1年，根據(jù)應(yīng)答情況延長用藥，直至完成應(yīng)答后6個月。拉米夫定（lamivuding，3TC）在細胞內(nèi)由細胞激酶磷53大綱要求1．廣譜抗病毒藥利巴韋林、干擾素的藥理作用及臨床應(yīng)用。2．抗RNA病毒藥齊多夫定、金剛烷胺的藥理作用及臨床應(yīng)用。3．抗DNA病毒藥阿昔洛韋、阿糖腺苷、拉米夫定的藥理作用及臨床應(yīng)用。大綱要求1．廣譜抗病毒藥54謝謝！謝謝！55抗病毒藥醫(yī)學知識宣講抗病毒藥醫(yī)學知識宣講56抗病毒藥治療流感病毒藥物治療皰疹病毒藥物治療艾滋病的抗HIV藥治療肝炎病毒的藥物內(nèi)容提要肝炎病毒艾滋病毒皰疹病毒流感病毒抗病毒藥內(nèi)容提要肝炎病毒艾滋病毒皰疹病毒流感病毒57病毒包括DNA及RNA病毒病毒侵入人體的過程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主細胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細胞代謝系統(tǒng)進行增殖復制，按病毒基因組提供的遺傳信息進行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細胞內(nèi)釋放(release)出來。病毒及其復制繁殖病毒包括DNA及RNA病毒病毒及其復制繁殖58病毒侵入人體的過程合成病毒核酸\蛋白質(zhì)病毒顆粒裝配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脫殼(uncoating)病毒吸附侵入(attachment&penetration)從細胞內(nèi)釋放(release)病毒侵入人體的過程合成病毒病毒顆粒合成病毒脫殼(uncoat59一、抗流感病毒藥利巴韋林金剛烷胺金剛乙胺奧司他韋扎那米韋抑制核苷酸合成阻斷M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放選擇性NA結(jié)合抑制病毒脫顆粒和擴散神經(jīng)氨酸酶血凝素一、抗流感病毒藥利巴韋林金剛烷胺奧司他韋抑制阻斷M2蛋白選擇60可特異性結(jié)合M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放，干擾病毒進入細胞，也可改變血凝素的構(gòu)型而抑制病毒裝配。主要抑制甲型流感病毒。金剛乙胺抗甲型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣?？诜孜眨w內(nèi)分布廣，鼻部分泌物及唾液中藥物濃度接近血藥濃度，原形從尿中排泄金剛烷胺和金剛乙胺金剛烷胺和金剛乙胺61主要用于預防和治療甲型流感病毒感染，對乙型病毒感染無效。必須在發(fā)病后24-48小時內(nèi)服用，否則無效。不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。停藥后消失。動物實驗有致畸作用。抗病毒藥醫(yī)學知識宣講優(yōu)質(zhì)課件62藥物或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的NA結(jié)合，抑制病毒脫顆粒和擴散。通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。預防和治療病毒性流感。最多見不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。奧司米韋（oseltamivir）

扎那米韋（zanamivir）藥物或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的NA結(jié)合，63利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。對多種RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多種機制抑制病毒核苷酸的合成。治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果較佳。利巴韋林（ribavirin）利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。利巴64二、治療皰疹病毒藥物

人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。二、治療皰疹病毒藥物人類皰疹病毒（herpes65人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1andHSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)主要引起皮膚黏膜感染，包括口腔和眼角膜潰瘍等病損。巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、皰疹病毒6型和7型，主要引起全身性潛伏感染。EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)可引起傳染性單核細胞增多癥。皰疹病毒8型(HHV-8)與艾滋病的卡波西瘤有關(guān)。人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）66碘苷又名皰疹凈，為碘化胸苷嘧啶衍生物，競爭性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長。本品全身應(yīng)用毒性大（嚴重的骨髓抑制、致畸胎、致突變、肝臟毒性），臨床僅限于局部用藥，治療眼部（皰疹性角膜炎）或皮膚皰疹病毒感染。碘苷(idoxuridine)碘苷又名皰疹凈，為碘化胸苷嘧啶衍生物，競爭性抑制胸苷酸合成酶67

核苷類抗DNA病毒藥物，是目前常用的單純皰疹病毒藥物，對乙型肝炎病毒也有一定作用。作用機制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，生成三磷酸型，從而競爭性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，與DNA末端連結(jié)，阻斷病毒的DNA合成。與HSV的胸苷激酶有高度親和力，對病毒復制有高度選擇性抑制，對宿主細胞影響較少。阿昔洛韋（acyclovir）

核苷類抗DNA病毒藥物，是目前常用的單純皰疹病毒藥物，對乙68

口服吸收差，易透過生物膜，尤其易透入眼內(nèi)。。為單純皰疹病毒感染的首選藥，在免疫缺陷和免疫抑制患者，可預防HSV、水痘、帶狀皰疹病毒感染；與干擾素聯(lián)合用于乙型肝炎。不良反應(yīng)較少，局部應(yīng)用可引起輕微疼痛。靜脈滴注漏出血管可導致局部炎癥或潰瘍。腎功能減退患者慎用。

口服吸收差，易透過生物膜，尤其易透入眼內(nèi)。。69伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍?？共《净钚浴⒆饔脵C制及耐藥性與阿昔洛韋相同?？芍委熢l(fā)性或復發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。伐昔洛韋(valacyclovir)伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，70更昔洛韋對HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對巨細胞病毒抑制作用較強，約為阿昔洛韋的100倍。口服生物利用度僅為6%-9%,多靜脈給藥骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時嚴重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。防治免疫缺陷和免疫抑制患者的CMV視網(wǎng)膜炎。更昔洛韋(ganciclovir)

更昔洛韋對HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對巨細胞病71阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿糖腺苷與dATP競爭DNA聚合酶病毒DNA合成受阻對HSV聚合酶的抑制作用大于對細胞DNA聚合酶的抑制作用水溶性差，形成阿糖腺苷單磷酸后用于靜脈及肌肉注射。阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿72廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治療用于HSV引起的腦炎、新生兒HSV感染及免疫缺陷患者的水痘和帶狀皰疹病毒感染，但不如阿昔洛韋安全有效，局部用于HSV角膜炎不良反應(yīng)較多:神經(jīng)毒性如幻覺、震顫等，常有腦電圖異常；劑量相關(guān)胃腸道反應(yīng)等；動物致畸致突變，孕婦嬰兒禁用。廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的73目前，選擇性抗HIV藥主要有四類：1.入胞抑制藥2.逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥核苷類(NRTIs)非核苷類(NNRTIs)3.整合酶抑制藥4.蛋白酶抑制藥(proteaseinhibitors，PIs)三、抗HIV藥32415目前，選擇性抗HIV藥主要有四類：三、抗HIV藥3241574（一）入胞抑制藥(entryinhibitors)包括膜融合抑制藥恩夫韋地、西夫韋肽和CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅。馬拉韋羅西夫韋肽恩夫韋地（一）入胞抑制藥(entryinhibitors)包括膜融合75恩夫韋地（enfuvrtide）

能與HIV-1病毒轉(zhuǎn)膜糖蛋白gp41亞單位的HR1相結(jié)合，阻止病毒膜和宿主靶細胞膜融合，阻斷病毒入侵宿主細胞而阻止感染。【臨床應(yīng)用】用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，

推薦用于搶救治療。【不良反應(yīng)】可有失眠、焦慮、周圍神經(jīng)病變、疲

乏，也可產(chǎn)生抑郁。皮膚注射部位反應(yīng)

的患者高達98%恩夫韋地（enfuvrtide）能與HIV-1病毒轉(zhuǎn)76西夫韋肽（sifuvirtide）中國研制的抑制HIV膜蛋白gp41的入胞抑制藥，西夫韋肽和恩夫韋地具有相同的藥理，但其藥效比恩夫韋地高20倍，并具有低耐藥性和低毒副作用的特點，是一個值得關(guān)注的國產(chǎn)抗HIV新藥物。西夫韋肽2006年獲得美國專利授權(quán)，按研究進度，預期可望在2013年在中國上市。西夫韋肽（sifuvirtide）中國研制的抑制HIV膜蛋白77馬拉韋羅（maraviroc）【作用機制】阻斷HIV-1的gp120與T細胞的CCR5受體結(jié)合，阻止病毒膜與細胞膜融合，使病毒不能進入CD4細胞，防止感染。【臨床應(yīng)用】馬拉韋羅作為抗HIV-1聯(lián)合化療的搭配藥物之一，適用于對其他抗HIV藥物耐受，而且是以CCR5作為入侵靶細胞的輔助受體的病毒株感染?！静涣挤磻?yīng)】常見的副作用有咳嗽、發(fā)燒、上呼吸道感染，腹痛、腹瀉，頭暈和皮疹等。偶有肝功能異常。馬拉韋羅（maraviroc）【作用機制】阻斷HIV-1的g78（二）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（二）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥79NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。NNRTI類可有效預防HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。但從不單獨應(yīng)用于HIV感染，因單獨應(yīng)用時HW可迅速產(chǎn)生耐藥性。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平80NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物，包括嘧啶衍生物如齊多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他賓(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韋(abacavir，ABC)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物81

ZDV是第一個獲準治療艾滋病的藥物。模擬天然的二脫氧核苷底物，進入細胞后被磷酸化為三磷酸鹽，競爭性抑制RNA逆轉(zhuǎn)錄酶活性，作用于HIV復制早期，抑制病毒DNA合成并終止DNA鏈的延伸?？诜湛欤H脂性高，能穿透血腦屏障。齊多夫定（ZDV）

ZDV是第一個獲準治療艾滋病的藥物。齊多夫定82

治療HIV感染的首選藥，用于艾滋病及重癥艾滋病相關(guān)癥候群，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，降低死亡率及機會性感染。不良反應(yīng)多。引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞或紅細胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。治療HIV感染的首選藥，用于艾滋病及重癥艾滋病83是第三個HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有對抗HIV-I和HIV-2的活性,競爭性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA的延伸。用于對齊多夫定無效的艾滋病病人的治療。或與齊多夫定合用治療晚期HIV感染，臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加副作用。扎西他濱是第三個HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有84

為脫氧胸苷衍生物，對HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者。司他夫定為脫氧胸苷衍生物，對HIV-1和HIV-2均85

是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝。用于艾滋病的治療。常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。拉米夫定

是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免86能抑制HIV的復制。其作用機制與ZDV相似。應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于HIV-1感染的治療。嚴重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。去羥肌苷

能抑制HIV的復制。其作用機制與ZDV相似。去羥肌苷87

（三）HIV整合酶抑制藥HIV整合酶的作用：HIV病毒入侵宿主細胞后，首先將兩條RNA鏈（自帶的）逆轉(zhuǎn)錄為兩條互補的DNA鏈（HIV病毒為RNA病毒），然后該酶才會發(fā)生作用。該酶與DNA連接酶作用類似，可以使病毒DNA與宿主細胞DNA分子之間脫水縮合，從而連接成為一體，為下一步的轉(zhuǎn)錄和翻譯，即復制病毒自己做好準備。（三）HIV整合酶抑制藥HIV整合酶的作用：88

雷特格韋（raltegravir）

抑制的HIV整合酶為HIV病毒復制的關(guān)鍵酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的單鏈HIV-DNA共價插入宿主細胞的基因內(nèi)，阻止前病毒的產(chǎn)生，從而抑制病毒復制。

適用于對其他抗HIV高效聯(lián)合治療有多重耐藥性的成年患者，必須與其他HIV敏感的藥物聯(lián)合應(yīng)用。

可能出現(xiàn)腹瀉、惡心、疲倦、頭痛和皮膚瘙癢，也有報道便秘、氣脹、出汗和發(fā)熱。雷特格韋（raltegravir）89（四）蛋白酶抑制劑(PIs)

HIV蛋白酶主要作用：是將gag和gag-pol基因產(chǎn)物裂解成病毒成熟所需要的結(jié)構(gòu)蛋白(基質(zhì)、殼、核殼)和酶類(蛋白酶、整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶)[61。雖然在體內(nèi)抑制這種酶的活性，其子代病毒仍會產(chǎn)生，但卻是不成熟和不具傳染性的。因此抑制HIV蛋白酶，可阻止病毒進一步感染。（四）蛋白酶抑制劑(PIs)HIV蛋白酶主要作用：90利托那韋(ritonavir)奈非那韋(nelfinavir)沙奎那韋(saquinavir)英地那韋(indinavir)安譜那韋(amprenavir)

利托那韋(ritonavir)91對HIV-1和HIV-2天門冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制HIV蛋白酶以致該酶不能加工多聚蛋白，從而不能產(chǎn)生形態(tài)成熟的HIV顆粒。由于該顆粒仍處于不成熟階段，故HIV細胞之間的蔓延減緩。據(jù)此阻止發(fā)生新的感染病灶，并延緩疾病的進展?？诜蘸茫苻卓顾蠬IV實驗病毒株，同時具有抗齊多夫定敏感株或耐藥病毒株的作用。利托那韋

對HIV-1和HIV-2天門冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制92用于與抗逆病毒核苷類似物聯(lián)合用于治療HIV-1感染的晚期或進展性免疫缺陷患者。本品對HIV蛋白酶有選擇性親和作用，其抗人天門冬氨酸蛋白酶抑制作用甚微。嚴重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。用于與抗逆病毒核苷類似物聯(lián)合用于治療HIV-1感染的晚期或進93（五）抗HIV復方制劑

治療HIV經(jīng)常長期聯(lián)合用藥，復方制劑可每次一片，用藥1～2次/天，給藥方便，病人依從性好。目前復方制劑藥物：可比韋（拉米夫定/齊多夫定）克拉曲拉（洛匹那韋/利托那韋）依帕徐康（阿巴卡韋/拉米夫定）三協(xié)唯（阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定）曲凡達（恩曲他濱/替諾福韋/）阿曲派拉（恩曲他濱/替諾福韋/依非韋倫）（五）抗HIV復方制劑治療HIV經(jīng)常長期聯(lián)合94四、抗肝炎病毒藥物

四、抗肝炎病毒藥物951.WHO.HepatitisB.2002.2.CusterB.etal.JClinGastroenterol.2004;38(10suppl):S158.3.WHO/WPROdata.HBsAgPrevalence(%)1<8: High2–8: Intermediate<2: LowHepatitisBVirus

1.WHO.HepatitisB.2002.2.96Slide54millionHBsAg+HIVHBV350-400million35-40million3.5-4millionHepatitisBVirus

OverlappingHIVandHBVEpidemicsSlide54millionHBsAg+HIVHBV3597HBVDiseaseProgressionChronicInfectionCirrhosisDeathLiver

FailureLiverCancer(HCC)LiverTransplantationHepatitisBVirus

HBVDiseaseProgressionCh98PoorSurvivalinHBV-RelatedCirrhosis1.WeissbergJI,etal.AnnInternMed.1984;101:613.2.DeJonghFE,etal.Gastroenterology.1992;103:1630.13245020406010080Cirrhosis1

(n=130)DecompensatedCirrhosis2(n=21)14%55%PatientsSurviving(%)Years0Hepati