缺血性腦血管病的抗栓治療課件

缺血性腦血管病的抗栓治療

內(nèi)容卒中的危害和防控抗栓治療基本方法抗血小板治療在缺血性卒中預(yù)防和治療中的地位內(nèi)容卒中的危害和防控亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan

SouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000Reference:AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJandMensahG.2004.Geneva.WHO.Figuresarenotage-adjusted.Allagesincluded亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率127.6105.997.372.668中國3個城市的卒中發(fā)病率我國是全球卒中大國Stroke.2006;37:63-68.年齡校正的發(fā)病率（/10萬人年）我國每年新發(fā)腦卒中200萬人

，卒中死亡人數(shù)165萬人每年因卒中死亡的人數(shù)（萬）WorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.3個國家每年卒中死亡人數(shù)13576.1150020406080100120140160北京上海長沙0165775120406080100120140160180中國印度俄羅斯中國3個城市的卒中發(fā)病率我國是全球卒中大國Stroke.22007年腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加亞太NO12020年腦卒中280萬腦卒中達(dá)370萬8.7%/年2008國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA調(diào)查結(jié)果

2007年腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加亞太NO120ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008中國死因順位惡性腫瘤ZhuChen,TheThirdNationalSO'DonnellMJ,etal.Lancet.2010;376(9735):112-23.人群歸因風(fēng)險比(%)危險因素2007.3.1日至2010.4.23在22個國家進(jìn)行的

INTERSTROKE（首次急性卒中且癥狀發(fā)生5d之內(nèi)且住院72h之內(nèi)）患者）研究顯示：10個高危因素可解釋90%的卒中風(fēng)險高血壓“人群歸因風(fēng)險比”高達(dá)34.6%,為卒中首要危險因素卒中的人群歸因危險度分析O'DonnellMJ,etal.Lancet.20

~30%原發(fā)性腦出血~70%缺血性卒中Intracranialsmall

vesseldisease25-35%Cardiacsource

ofembolism20%Rarecauses5%Atherothromboembolism40-50%亞洲人群的卒中類型LiuM,etal.StrokeinChina.LancetNeurology2007;6:456-64Jiangetal.,Stroke2006;37:63-8.Zhangetal,Stroke2003;34:2091-6Yangetal;CerebrovascDis2004;17:303-13.~30%缺血性腦卒中急性期死亡率高19%BrJCardiol.2002;9(2):103-105.7天1個月12%19%死亡率（%）卒中后時間02468101214161820腦梗死急性期死亡率很高，卒中發(fā)作后7天的死亡率是12％，1個月的死亡率高達(dá)19％,卒中首次發(fā)作后30天的卒中復(fù)發(fā)率是2－3％，6個月的復(fù)發(fā)率是9％，1年的復(fù)發(fā)率是10－16％。是普通人群的9倍，是同年齡和性別人群的15倍缺血性腦卒中急性期死亡率高19%BrJCardiol.1.研究背景中國城市急診卒中登記研究與加拿大卒中登記的比較1.研究背景中國城市急診卒中登記研究與加拿大卒中登記的比較TIA或小卒中后卒中的復(fù)發(fā)危險

BMJ2004;328:326-328TIA或小卒中后卒中的復(fù)發(fā)危險

BMJ2004;32缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件BMJ2000:320:692-696BMJ2000:320:692-696缺血性腦血管病的抗栓治療課件臨床試驗研究證明卒中是可以預(yù)防的(下降80%)二級預(yù)防可減少卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(下降50%)危險因素越多則受益越多預(yù)防是cost-effective卒中預(yù)防靠系統(tǒng)而非新技術(shù)（AntihypertensivesStatinsAntiplatelet）臨床試驗研究證明卒中是可以預(yù)防的(下降80%)內(nèi)容卒中的危害和防控抗栓治療基本方法抗血小板治療在缺血性卒中預(yù)防和治療中的地位內(nèi)容卒中的危害和防控抗栓治療溶栓治療抗凝治療抗血小板治療降纖治療器械取栓抗栓治療第一代溶栓藥鏈激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）第二代溶栓藥

r-tPA

單鏈尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活劑（singlechainurokinasetypeplasmogenactivator,scuPA）溶栓藥物

溶栓藥物

2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南-溶栓1.建議給能在缺血性卒中發(fā)病3h內(nèi)給予治療的入選患者應(yīng)用靜脈rtPA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg）（I類，證據(jù)水平A）。2.適合靜脈rtPA溶栓的患者，其治療獲益有時間依賴性，治療應(yīng)盡快開始。到院-用藥時間（團(tuán)注給藥時間）應(yīng)在60分鐘內(nèi)（I類，證據(jù)水平A）。（新建議）3.建議給予適合且能在卒中后3～4.5小時之間用藥的患者以靜脈rtPA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg）（I類，證據(jù)水平B）。這段時間內(nèi)溶栓治療的入選標(biāo)準(zhǔn)與3小時時間窗治療相似，加上以下排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡＞80歲、口服抗凝劑且無論國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）如何、基線NIHSS評分﹥25、影像顯示缺血損傷累及超過1/3的大腦中動脈供血區(qū)，或既有卒中史又有糖尿病史。（對2009年靜脈rtPA指南有修訂）2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南-溶栓1.建4如果患者適于靜脈rtPA治療，應(yīng)給予靜脈rtPA，即使正在考慮動脈溶栓（Ⅰ類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）5.動脈內(nèi)溶栓可以用于仔細(xì)選擇的患者，這些患者有大腦中動脈閉塞引起的嚴(yán)重卒中，病程＜6h，某些方面不適于靜脈rtPA治療（I類，證據(jù)水平B）。動脈內(nèi)溶栓的最佳劑量尚不確定，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)rtPA用于動脈溶栓。（對以前的指南有修訂）6.如同靜脈溶栓那樣，動脈溶栓從癥狀出現(xiàn)到再灌注的時間越短，臨床結(jié)局越好。應(yīng)當(dāng)盡量減少用藥前的延誤（I類，證據(jù)水平B）。（新建議）4如果患者適于靜脈rtPA治療，應(yīng)給予靜脈rtPA，即使正抗凝治療肝素、低分子肝素維生素K拮抗劑（華法林）阿加曲班（達(dá)貝）達(dá)比加群酯利伐沙斑（拜瑞妥）抗凝治療肝素、低分子肝素缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件AF者的危險分級分級AFI/ACCPSPAFⅢ表現(xiàn)年發(fā)生率%表現(xiàn)年發(fā)生率%高HTN,DM,TIA,卒中,CAD,心衰，65歲6SP＞160,IVD,TIA，卒中,女性75歲6中2HTN,無其他因素3低無高中度危險1無高中度危險1CHADS評分充血心衰 1高血壓 175歲以上 1糖尿病 1卒中癥狀或TIA 2

N

CHAD2評分患者卒中調(diào)整年卒中發(fā)生率(95%CI)012021.9(1.2-3.0)1463172.8(2.0-3.8)2523234.0(3.1-5.1)3337255.9(4.6-7.3)4220198.5(6.3-11.1)565612.5(8.2-17.5)65218.2(10.5-27.4)房顫患者卒中一級預(yù)防時，一般推薦當(dāng)CHADS2評分大于或等于2分（高危）時，推薦口服華法林抗凝治療，中危（CHADS2評分=1）時，推薦ASA或華法林，低危（CHADS2評分=0）時，推薦ASA。AF者的危險分級分級AFI/ACCPSPAFⅢ表2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南-抗凝治療建議1.目前，阿加曲班或其他凝血酶抑制劑治療急性缺血性卒中的有用性尚不明確（Ⅱb類，證據(jù)水平B）。這些藥物應(yīng)當(dāng)在臨床試驗中使用。（新建議）2.緊急抗凝用于缺血性卒中同側(cè)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄患者的有用性尚不明確（Ⅱb類，證據(jù)水平B）。（新建議）3.治療急性缺血性卒中患者，不建議將緊急抗凝用于預(yù)防早期復(fù)發(fā)性卒中、阻止神經(jīng)癥狀惡化或改善結(jié)局（Ⅲ類，證據(jù)水平A）。如果進(jìn)一步的數(shù)據(jù)表明極早期靜脈內(nèi)給予抗凝劑治療繼發(fā)于大動脈血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，這一建議還會改變。如果患者適合靜脈溶栓，不應(yīng)該用緊急抗凝代替靜脈溶栓（Ⅲ類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）4.不建議將緊急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因為它增加嚴(yán)重顱內(nèi)出血并發(fā)癥的風(fēng)險（Ⅲ類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）5.不建議在靜脈rtPA后24h內(nèi)開始抗凝治療（Ⅲ類，證據(jù)水平B）。（與以前的指南相同）2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南-抗凝治療建議心源性栓塞的抗栓治療——心源性栓塞病因抗栓藥物房顫能接受抗凝推薦華法林：目標(biāo)劑量：INR:2.0~3.0不能接受抗凝推薦抗血小板藥物：氯吡格雷+阿司匹林使用華法林者需經(jīng)常檢查INR并調(diào)整華法林劑量大多數(shù)指南建議：心源性栓塞的抗栓治療——心源性栓塞抗栓藥物房顫能接受抗凝推薦內(nèi)容卒中的危害和防控抗栓治療基本方法抗血小板治療在缺血性卒中預(yù)防和治療中的地位內(nèi)容卒中的危害和防控抗血小板治療阿司匹林(環(huán)氧化酶抑制劑)氯吡格雷（ADP受體拮抗劑）雙嘧達(dá)莫（磷酸二酯酶抑制劑）西洛他唑（磷酸二酯酶抑制劑）糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗）5-羥色胺受體選擇性拮抗劑（沙格雷酯）抗血小板藥物是卒中二級預(yù)防的主要藥物，可使TIA或非心源性缺血性卒中再發(fā)風(fēng)險降低11-15%，出血是主要并發(fā)癥（ASA為每年1%，雙聯(lián)抗血小板為2%）抗血小板治療阿司匹林(環(huán)氧化酶抑制劑)

阿司匹林治療急性缺血性卒中這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治療中的循證醫(yī)學(xué)地位1997年Lancet上發(fā)表了兩項大型隨機(jī)臨床對照研究——國際卒中試驗（IST試驗）和中國急性卒中試驗（CAST試驗）

阿司匹林治療急性缺血性卒中這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性阿司匹林治療急性缺血性卒中

InternationalStrokeTrial

國際卒中研究（IST）IST在36個國家的467家醫(yī)院19435例發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性卒中患者隨機(jī)接受阿司匹林300mg/dX14天安慰劑主要終點14天死亡、6個月死亡或殘疾ChineseAcuteStrokeTrial

中國急性卒中研究（CAST）中國413家醫(yī)院,21106例發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性卒中患者隨機(jī)接受阿司匹林160mg/dX4周安慰劑主要終點4周治療期內(nèi)死亡、出院時死亡或殘疾InternationalStrokeTrialCollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49阿司匹林治療急性缺血性卒中

InternationalSt腦梗死復(fù)發(fā)率非梗死死亡全因死亡卒中或死亡事件發(fā)生率（%）012345678910阿司匹林對照組CAST中國急性腦梗死研究：21106例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA160mg/dvsPlac.×4WsIST國際腦梗死研究：36國家，413醫(yī)院，19435例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA300mg/dvsPlac.×14days獲益/1000

74

59

P<0.0000010.050.050.05阿司匹林顯著降低急性期死亡率及梗死復(fù)發(fā)率IST/CAST

薈萃分析腦梗死非梗死全因卒中或事件發(fā)生率（%）01缺血性卒中急性期足量應(yīng)用阿司匹林

卒中再發(fā)風(fēng)險CAST試驗阿司匹林160mg/dIST試驗阿司匹林300mg/d28.2%23.8%卒中再發(fā)風(fēng)險Lancet.1997;349:1569-81.Lancet.1997;349:1641-49.卒中急性期阿司匹林應(yīng)用劑量：300mg/d

缺血性卒中急性期足量應(yīng)用阿司匹林卒中CAST試驗IST試驗缺血性卒中急性期早期應(yīng)用阿司匹林

CASTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1641–9.腦梗死首次發(fā)生后6小時內(nèi)使用阿司匹林獲益最多使事件發(fā)生率下降36%始發(fā)癥狀距治療時間（小時）CAST中國急性腦梗死研究IST國際腦梗死研究事件發(fā)生率（%）0-10-20-30-40-500-67-1213-2425-48缺血性卒中急性期早期應(yīng)用阿司匹林

CASTCollabo2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南1.推薦在卒中后24~48h內(nèi)，口服阿司匹林（初始劑量為325mg）治療大多數(shù)患者（I類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）2.氯吡格雷治療急性缺血性卒中的有用性尚不肯定（Ⅱb類，證據(jù)水平C）。需要進(jìn)一步的研究驗證緊急使用氯吡格雷治療急性卒中的有用性。（對以前的指南有修訂）3.靜脈替羅非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，這些藥物應(yīng)當(dāng)在臨床試驗中使用（Ⅱb類，證據(jù)水平C）。（新建議）4.不建議用阿司匹林代替卒中其他急性干預(yù)措施，包括靜脈rtPA（Ⅲ類，證據(jù)水平B）。（與以前的指南相同）5.不建議用抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的其他靜脈抗血小板藥物（Ⅲ類，證據(jù)水平B）。（對以前的指南有修訂）。需要進(jìn)一步的研究驗證緊急使用這些藥物治療急性卒中的有用性。6.不建議用阿司匹林（或其他抗血小板藥）作為靜脈溶栓治療24h內(nèi)的輔助治療（Ⅲ類，證據(jù)水平C）。（對以前的指南有修訂）2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南TIA和小卒中患者早期卒中復(fù)發(fā)危險ABCD2：0-7

分級：0-3（低危）、4-5（中危）、6-7/DWI（+）高危

TIA首次發(fā)作后兩天內(nèi)發(fā)生卒中的危險性分別為：總分小于4分的患者，卒中風(fēng)險為1%，總分4或者5分的患者，卒中風(fēng)險為4.1%；總分6或者7分的患者，卒中風(fēng)險為8.1%。危險因素評分Age年齡大于601Bloodpressure血壓>140/90mmHg1Clinicalfeatures偏癱構(gòu)音障礙

21Durationsofsymptoms10-59分鐘60分鐘以上12Diabetes糖尿病1TIA和小卒中患者早期卒中復(fù)發(fā)危險ABCD2：0-7危險因ATC2009薈萃分析——阿司匹林明顯降低缺血性腦卒中發(fā)生率Lancet2009;373:1849–602009年5月30日，Lancet上發(fā)表了ATC2009薈萃分析：共入選16個二級預(yù)防試驗，17000例高?；颊摺９步y(tǒng)計43000人年數(shù)、3306個嚴(yán)重的血管事件缺血性腦卒中男性女性總計0.73（0.50-1.06）0.91（0.52-1.57）0.78（0.61-0.99）0.500.751.01.251.5951234553140176P=0.04事件（發(fā)生率/年）阿司匹林組安慰劑組每年事件發(fā)生比率阿司匹林：安慰劑阿司匹林組更佳阿司匹林組更差抗血小板治療預(yù)防高?；颊咚劳觥⑿募」Ｋ兰白渲械碾S機(jī)臨床試驗的協(xié)作薈萃分析ATC2009薈萃分析——阿司匹林明顯降低缺血性腦卒中發(fā)生率最佳劑量——75-150mg/d

-32%阿司匹林劑量(mg/d)血管事件風(fēng)險降低比例%BMJ.2002;324:71-86P<0.0001

500-1500160-32575-150<75

0-5-10-15-20-25-30-35小劑量阿司匹林防治心腦血管事件效果最佳抗血小板治療預(yù)防高?；颊咚劳觥⑿募」Ｋ兰白渲械碾S機(jī)臨床試驗的協(xié)作薈萃分析2002ATT薈萃分析結(jié)論最佳劑量——75-150mg/d-32%阿司匹林劑量(1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.累積事件發(fā)生率(心肌梗死,缺血性卒中或血管性死亡)隨訪月數(shù)8.7%*

相對風(fēng)險降低04812160369121518212427303336累積事件發(fā)生率(%)p=0.043氯吡格雷

(n=9,599)*意向治療分析ASA

(n=9,586)CAPRIE研究:首次證明預(yù)防缺血性血管事件氯吡格雷比阿司匹林更有效1.CAPRIESteeringCommittee.研究卒中亞組分析

氯吡格雷療效并不優(yōu)于阿司匹林CAPRIE亞組分析腦卒中心肌梗死其他血管源性死亡總事件事件年發(fā)生率P腦卒中非致死性致死性非致死性致死性氯吡格雷298173311744337.15%0.26阿司匹林322163714724617.71%氯吡格雷n=5979阿司匹林n=6064Lancet.1996;348:1329CAPRIE研究卒中亞組分析

氯吡格雷療效并不優(yōu)于阿司匹林CACAPRIE亞組研究人群危險降低/增高P值卒中患者7.3%0.26氯吡格雷(nyrs=6054*)阿司匹林(nyrs=5979)心?；颊?.7%0.66氯吡格雷(nyrs=5787)阿司匹林(nyrs=5843)PAD患者23.8%0.0028氯吡格雷(nyrs=5795)阿司匹林(nyrs=5797)全部患者8.7%0.042氯吡格雷(nyrs=17636)阿司匹林(nyrs=17519)*nysr為危險患者年Lancet1996;348:1329–39.CAPRIE亞組研究人群危險降低/增高P值卒中患者7.3%ESRS：0-3分低危，4-6分中危，7-9分極高危氯吡格雷與阿司匹林相比用于缺血事件高?；颊咴囼?CAPRIE）評分量表3～6分者，年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險為7％～9％，7分及以上者，年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)11％ESRS：0-3分低危，4-6分中危，7-9分極高危氯吡格雷阿司匹林與氯吡格雷出血風(fēng)險無差異CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性事件比較研究（N=19185）AmJCardiol.2002;90(7):760-762.發(fā)生率(%)P=NSP=NS9.30.49.30.60510任何出血顱內(nèi)出血氯吡格雷（75mg/d)阿司匹林(325mg/d)阿司匹林與氯吡格雷出血風(fēng)險無差異CAPRIE：氯吡格雷與阿司0.20.5125利于阿司匹林利于氯吡格雷副作用RR(95%CI)任何出血1.00(0.92-1.09)任何消化道出血1.34(1.11-1.61)致命顱內(nèi)出血1.00(0.50-2.00)非消化道/非顱內(nèi)大出血0.73(0.49-1.09)消化不良1.18(1.05-1.32)腹瀉0.75(0.65-0.87)便秘1.39(1.18-1.65)皮疹0.77(0.68-0.86)N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs阿司匹林325mg/dvs.氯吡格雷75mg/d阿司匹林與氯吡格雷不良反應(yīng)薈萃分析TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:624-638.0.20.51Multicenter,randomized,placebo-controlledtrialEnrollment:2000-2002Setting:507stroke/neurologycentersin28countriesAnalysis:Intention-to-treatMeanfollow-up:18monthsN=7,599patientswithrecentstrokeand≥1additionalCVriskfactorAspirinplusclopidogrel(n=3,797)Clopidogrel(n=3,802)Primaryoutcome:Firstoccurrenceofischemicstroke,MI,CVdeath,orhospitalizationforacuteischemicevent

Lancet.2004.364(9431):331-337.Multicenter,randomized,placeInclusionCriteriaIschemicstroke/TIAinprior3months≥1riskfactorsinpast3years:IschemicstrokeMIAnginapectorisDiabetesmellitusSymptomaticPADExclusionCriteriaAge<40yearsSeverecomorbidconditionsIncreasedriskofbleedingScheduledformajorsurgeryorvascularsurgeryContraindicationsforaspirinorclopidogrelInterventionsaspirin(75mg)plusclopidogrel(75mg)dailyorclopidogrel(75mg)plusmatchingplaceboLancet.2004.364(9431):331-337.InclusionCriteriaLancet.2004缺血性腦血管病的抗栓治療課件ClopidogrelwithAspirininAcuteMinor

StrokeorTransientIschemicAttackClopidogrelwithAspirininAc缺血性腦血管病的抗栓治療課件PRoFESS：預(yù)防再次缺血性卒中的用藥方案國際上最大規(guī)模預(yù)防再次缺血性卒中的研究，35國家，695家醫(yī)院N=20,33222×2析因設(shè)計研究對象：缺血性卒中患者75mg氯吡格雷+替米沙坦80mg200mg

ER-DP+25mgASAbid+替米沙坦80mg75mg氯吡格雷+安慰劑35國家696分中心主要終點：復(fù)發(fā)性卒中200mg

ER-DP+25mgASAbid+安慰劑平均隨訪2.5年注：ASA=阿司匹林ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫Clopidogrel=氯吡格雷PRoFESS：預(yù)防再次缺血缺血性卒中、MI、或血管性死亡注：aCox模型的協(xié)變量為年齡、ACEI類藥物使用的基線資料、改良Rankin評分、糖尿病基線資料。ASA=阿司匹林ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫Clopidogrel=氯吡格雷時間（年）—從隨機(jī)開始終點事件累積風(fēng)險率

ASA+ER-DPClopidogrelHRa95%CIPvalue1333(13.1%)1333(13.1%)0.990.92-1.070.83No.atriskASA+ER-DP10,1819669937090716896437022971043Clopidogrel10,1519651932090506855437122881014氯吡格雷阿司匹林+雙嘧達(dá)莫缺血性卒中、MI、或血管性死亡注：aCox模型的協(xié)變量為年齡PRoFESS:主要安全終點與氯吡格雷組比較，ASA+ER-DP組嚴(yán)重出血事件和顱內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險顯著增高

ASA+ER-DP（%）Clopidogrel（%）風(fēng)險比（95%CI）P值嚴(yán)重出血事件4.13.61.15（1.00-1.32）0.06顱內(nèi)出血1.41.01.42（1.11-1.83）0.006注：主要終點事件結(jié)果顯示：其中250例患者中的128例發(fā)生反復(fù)顱內(nèi)出血。PRoFESS:主要安全終點與氯吡格雷組比較，ASA+ER-3月內(nèi)有缺血性卒中或TIA，合并另一危險因素患者7599例,ASAandclopidogrel75mg/d,orclopidogrel75mg/d,primaryendpointevent:s16.7%or15.7%;RRR6.4%,ARR1%primaryintracranialhaemorrhage:2.6%or1.3%3月內(nèi)有缺血性卒中或TIA，合并另一危險因素患者7599例,CASISPCASISP抗栓治療—抗血小板抗血小板治療建議抗血小板藥物選擇應(yīng)個體化，充分考慮患者的危險因素、藥物的安全性和耐受性、及經(jīng)濟(jì)因素，分層管理是其基本原則除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議抗血小板治療預(yù)防卒中/TIA再發(fā)（I級推薦A級證據(jù)）抗血小板藥物以單藥治療為主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）,阿司匹林25mg/+雙嘧達(dá)莫200mg，bid都可作為首選（I級推薦A級證據(jù)）；有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，高?；颊攉@益更顯著（I級推薦A級證據(jù)）對于阿司匹林過敏者，氯比格雷是合適的選擇（Ⅱa推薦，C級證據(jù)）不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物（I級推薦A級證據(jù)）。但是對于近期有急性冠脈綜合征或近期有支架成形術(shù)的患者推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林（I級推薦A級證據(jù)）阿司匹林抵抗是臨床存在的基本現(xiàn)象，（在服用阿司匹林的卒中患者中，2年內(nèi)心腦血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險仍達(dá)8-18%.抗栓治療—抗血小板抗血小板治療建議抗血小板藥物選擇應(yīng)個體化缺血性卒中抗血小板藥物分層選擇極高危支架或其他形術(shù)動脈-動脈栓塞事件阿司匹林+氯比格雷高危缺血性卒中或TIA，氯比格雷1.動脈粥樣應(yīng)硬化狹窄2.有重要危險因素（糖尿病、CHD、代謝綜合癥，持續(xù)吸煙）中危缺血性卒中或TIA，阿司匹林或氯比格雷低危只有危險因素的高危人群阿司匹林缺血性卒中抗血小板藥物分層選擇極高危支架或其他形術(shù)

謝謝?。?！謝謝?。。?/p>

缺血性腦血管病的抗栓治療

內(nèi)容卒中的危害和防控抗栓治療基本方法抗血小板治療在缺血性卒中預(yù)防和治療中的地位內(nèi)容卒中的危害和防控亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan

SouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000Reference:AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJandMensahG.2004.Geneva.WHO.Figuresarenotage-adjusted.Allagesincluded亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率127.6105.997.372.668中國3個城市的卒中發(fā)病率我國是全球卒中大國Stroke.2006;37:63-68.年齡校正的發(fā)病率（/10萬人年）我國每年新發(fā)腦卒中200萬人

，卒中死亡人數(shù)165萬人每年因卒中死亡的人數(shù)（萬）WorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.3個國家每年卒中死亡人數(shù)13576.1150020406080100120140160北京上海長沙0165775120406080100120140160180中國印度俄羅斯中國3個城市的卒中發(fā)病率我國是全球卒中大國Stroke.22007年腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加亞太NO12020年腦卒中280萬腦卒中達(dá)370萬8.7%/年2008國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA調(diào)查結(jié)果

2007年腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加亞太NO120ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008中國死因順位惡性腫瘤ZhuChen,TheThirdNationalSO'DonnellMJ,etal.Lancet.2010;376(9735):112-23.人群歸因風(fēng)險比(%)危險因素2007.3.1日至2010.4.23在22個國家進(jìn)行的

INTERSTROKE（首次急性卒中且癥狀發(fā)生5d之內(nèi)且住院72h之內(nèi)）患者）研究顯示：10個高危因素可解釋90%的卒中風(fēng)險高血壓“人群歸因風(fēng)險比”高達(dá)34.6%,為卒中首要危險因素卒中的人群歸因危險度分析O'DonnellMJ,etal.Lancet.20

~30%原發(fā)性腦出血~70%缺血性卒中Intracranialsmall

vesseldisease25-35%Cardiacsource

ofembolism20%Rarecauses5%Atherothromboembolism40-50%亞洲人群的卒中類型LiuM,etal.StrokeinChina.LancetNeurology2007;6:456-64Jiangetal.,Stroke2006;37:63-8.Zhangetal,Stroke2003;34:2091-6Yangetal;CerebrovascDis2004;17:303-13.~30%缺血性腦卒中急性期死亡率高19%BrJCardiol.2002;9(2):103-105.7天1個月12%19%死亡率（%）卒中后時間02468101214161820腦梗死急性期死亡率很高，卒中發(fā)作后7天的死亡率是12％，1個月的死亡率高達(dá)19％,卒中首次發(fā)作后30天的卒中復(fù)發(fā)率是2－3％，6個月的復(fù)發(fā)率是9％，1年的復(fù)發(fā)率是10－16％。是普通人群的9倍，是同年齡和性別人群的15倍缺血性腦卒中急性期死亡率高19%BrJCardiol.1.研究背景中國城市急診卒中登記研究與加拿大卒中登記的比較1.研究背景中國城市急診卒中登記研究與加拿大卒中登記的比較TIA或小卒中后卒中的復(fù)發(fā)危險

BMJ2004;328:326-328TIA或小卒中后卒中的復(fù)發(fā)危險

BMJ2004;32缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件BMJ2000:320:692-696BMJ2000:320:692-696缺血性腦血管病的抗栓治療課件臨床試驗研究證明卒中是可以預(yù)防的(下降80%)二級預(yù)防可減少卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(下降50%)危險因素越多則受益越多預(yù)防是cost-effective卒中預(yù)防靠系統(tǒng)而非新技術(shù)（AntihypertensivesStatinsAntiplatelet）臨床試驗研究證明卒中是可以預(yù)防的(下降80%)內(nèi)容卒中的危害和防控抗栓治療基本方法抗血小板治療在缺血性卒中預(yù)防和治療中的地位內(nèi)容卒中的危害和防控抗栓治療溶栓治療抗凝治療抗血小板治療降纖治療器械取栓抗栓治療第一代溶栓藥鏈激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）第二代溶栓藥

r-tPA

單鏈尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活劑（singlechainurokinasetypeplasmogenactivator,scuPA）溶栓藥物

溶栓藥物

2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南-溶栓1.建議給能在缺血性卒中發(fā)病3h內(nèi)給予治療的入選患者應(yīng)用靜脈rtPA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg）（I類，證據(jù)水平A）。2.適合靜脈rtPA溶栓的患者，其治療獲益有時間依賴性，治療應(yīng)盡快開始。到院-用藥時間（團(tuán)注給藥時間）應(yīng)在60分鐘內(nèi)（I類，證據(jù)水平A）。（新建議）3.建議給予適合且能在卒中后3～4.5小時之間用藥的患者以靜脈rtPA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg）（I類，證據(jù)水平B）。這段時間內(nèi)溶栓治療的入選標(biāo)準(zhǔn)與3小時時間窗治療相似，加上以下排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡＞80歲、口服抗凝劑且無論國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）如何、基線NIHSS評分﹥25、影像顯示缺血損傷累及超過1/3的大腦中動脈供血區(qū)，或既有卒中史又有糖尿病史。（對2009年靜脈rtPA指南有修訂）2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南-溶栓1.建4如果患者適于靜脈rtPA治療，應(yīng)給予靜脈rtPA，即使正在考慮動脈溶栓（Ⅰ類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）5.動脈內(nèi)溶栓可以用于仔細(xì)選擇的患者，這些患者有大腦中動脈閉塞引起的嚴(yán)重卒中，病程＜6h，某些方面不適于靜脈rtPA治療（I類，證據(jù)水平B）。動脈內(nèi)溶栓的最佳劑量尚不確定，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)rtPA用于動脈溶栓。（對以前的指南有修訂）6.如同靜脈溶栓那樣，動脈溶栓從癥狀出現(xiàn)到再灌注的時間越短，臨床結(jié)局越好。應(yīng)當(dāng)盡量減少用藥前的延誤（I類，證據(jù)水平B）。（新建議）4如果患者適于靜脈rtPA治療，應(yīng)給予靜脈rtPA，即使正抗凝治療肝素、低分子肝素維生素K拮抗劑（華法林）阿加曲班（達(dá)貝）達(dá)比加群酯利伐沙斑（拜瑞妥）抗凝治療肝素、低分子肝素缺血性腦血管病的抗栓治療課件缺血性腦血管病的抗栓治療課件AF者的危險分級分級AFI/ACCPSPAFⅢ表現(xiàn)年發(fā)生率%表現(xiàn)年發(fā)生率%高HTN,DM,TIA,卒中,CAD,心衰，65歲6SP＞160,IVD,TIA，卒中,女性75歲6中2HTN,無其他因素3低無高中度危險1無高中度危險1CHADS評分充血心衰 1高血壓 175歲以上 1糖尿病 1卒中癥狀或TIA 2

N

CHAD2評分患者卒中調(diào)整年卒中發(fā)生率(95%CI)012021.9(1.2-3.0)1463172.8(2.0-3.8)2523234.0(3.1-5.1)3337255.9(4.6-7.3)4220198.5(6.3-11.1)565612.5(8.2-17.5)65218.2(10.5-27.4)房顫患者卒中一級預(yù)防時，一般推薦當(dāng)CHADS2評分大于或等于2分（高危）時，推薦口服華法林抗凝治療，中危（CHADS2評分=1）時，推薦ASA或華法林，低危（CHADS2評分=0）時，推薦ASA。AF者的危險分級分級AFI/ACCPSPAFⅢ表2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南-抗凝治療建議1.目前，阿加曲班或其他凝血酶抑制劑治療急性缺血性卒中的有用性尚不明確（Ⅱb類，證據(jù)水平B）。這些藥物應(yīng)當(dāng)在臨床試驗中使用。（新建議）2.緊急抗凝用于缺血性卒中同側(cè)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄患者的有用性尚不明確（Ⅱb類，證據(jù)水平B）。（新建議）3.治療急性缺血性卒中患者，不建議將緊急抗凝用于預(yù)防早期復(fù)發(fā)性卒中、阻止神經(jīng)癥狀惡化或改善結(jié)局（Ⅲ類，證據(jù)水平A）。如果進(jìn)一步的數(shù)據(jù)表明極早期靜脈內(nèi)給予抗凝劑治療繼發(fā)于大動脈血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，這一建議還會改變。如果患者適合靜脈溶栓，不應(yīng)該用緊急抗凝代替靜脈溶栓（Ⅲ類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）4.不建議將緊急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因為它增加嚴(yán)重顱內(nèi)出血并發(fā)癥的風(fēng)險（Ⅲ類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）5.不建議在靜脈rtPA后24h內(nèi)開始抗凝治療（Ⅲ類，證據(jù)水平B）。（與以前的指南相同）2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南-抗凝治療建議心源性栓塞的抗栓治療——心源性栓塞病因抗栓藥物房顫能接受抗凝推薦華法林：目標(biāo)劑量：INR:2.0~3.0不能接受抗凝推薦抗血小板藥物：氯吡格雷+阿司匹林使用華法林者需經(jīng)常檢查INR并調(diào)整華法林劑量大多數(shù)指南建議：心源性栓塞的抗栓治療——心源性栓塞抗栓藥物房顫能接受抗凝推薦內(nèi)容卒中的危害和防控抗栓治療基本方法抗血小板治療在缺血性卒中預(yù)防和治療中的地位內(nèi)容卒中的危害和防控抗血小板治療阿司匹林(環(huán)氧化酶抑制劑)氯吡格雷（ADP受體拮抗劑）雙嘧達(dá)莫（磷酸二酯酶抑制劑）西洛他唑（磷酸二酯酶抑制劑）糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗）5-羥色胺受體選擇性拮抗劑（沙格雷酯）抗血小板藥物是卒中二級預(yù)防的主要藥物，可使TIA或非心源性缺血性卒中再發(fā)風(fēng)險降低11-15%，出血是主要并發(fā)癥（ASA為每年1%，雙聯(lián)抗血小板為2%）抗血小板治療阿司匹林(環(huán)氧化酶抑制劑)

阿司匹林治療急性缺血性卒中這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治療中的循證醫(yī)學(xué)地位1997年Lancet上發(fā)表了兩項大型隨機(jī)臨床對照研究——國際卒中試驗（IST試驗）和中國急性卒中試驗（CAST試驗）

阿司匹林治療急性缺血性卒中這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性阿司匹林治療急性缺血性卒中

InternationalStrokeTrial

國際卒中研究（IST）IST在36個國家的467家醫(yī)院19435例發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性卒中患者隨機(jī)接受阿司匹林300mg/dX14天安慰劑主要終點14天死亡、6個月死亡或殘疾ChineseAcuteStrokeTrial

中國急性卒中研究（CAST）中國413家醫(yī)院,21106例發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性卒中患者隨機(jī)接受阿司匹林160mg/dX4周安慰劑主要終點4周治療期內(nèi)死亡、出院時死亡或殘疾InternationalStrokeTrialCollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49阿司匹林治療急性缺血性卒中

InternationalSt腦梗死復(fù)發(fā)率非梗死死亡全因死亡卒中或死亡事件發(fā)生率（%）012345678910阿司匹林對照組CAST中國急性腦梗死研究：21106例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA160mg/dvsPlac.×4WsIST國際腦梗死研究：36國家，413醫(yī)院，19435例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA300mg/dvsPlac.×14days獲益/1000

74

59

P<0.0000010.050.050.05阿司匹林顯著降低急性期死亡率及梗死復(fù)發(fā)率IST/CAST

薈萃分析腦梗死非梗死全因卒中或事件發(fā)生率（%）01缺血性卒中急性期足量應(yīng)用阿司匹林

卒中再發(fā)風(fēng)險CAST試驗阿司匹林160mg/dIST試驗阿司匹林300mg/d28.2%23.8%卒中再發(fā)風(fēng)險Lancet.1997;349:1569-81.Lancet.1997;349:1641-49.卒中急性期阿司匹林應(yīng)用劑量：300mg/d

缺血性卒中急性期足量應(yīng)用阿司匹林卒中CAST試驗IST試驗缺血性卒中急性期早期應(yīng)用阿司匹林

CASTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1641–9.腦梗死首次發(fā)生后6小時內(nèi)使用阿司匹林獲益最多使事件發(fā)生率下降36%始發(fā)癥狀距治療時間（小時）CAST中國急性腦梗死研究IST國際腦梗死研究事件發(fā)生率（%）0-10-20-30-40-500-67-1213-2425-48缺血性卒中急性期早期應(yīng)用阿司匹林

CASTCollabo2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南1.推薦在卒中后24~48h內(nèi)，口服阿司匹林（初始劑量為325mg）治療大多數(shù)患者（I類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）2.氯吡格雷治療急性缺血性卒中的有用性尚不肯定（Ⅱb類，證據(jù)水平C）。需要進(jìn)一步的研究驗證緊急使用氯吡格雷治療急性卒中的有用性。（對以前的指南有修訂）3.靜脈替羅非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，這些藥物應(yīng)當(dāng)在臨床試驗中使用（Ⅱb類，證據(jù)水平C）。（新建議）4.不建議用阿司匹林代替卒中其他急性干預(yù)措施，包括靜脈rtPA（Ⅲ類，證據(jù)水平B）。（與以前的指南相同）5.不建議用抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的其他靜脈抗血小板藥物（Ⅲ類，證據(jù)水平B）。（對以前的指南有修訂）。需要進(jìn)一步的研究驗證緊急使用這些藥物治療急性卒中的有用性。6.不建議用阿司匹林（或其他抗血小板藥）作為靜脈溶栓治療24h內(nèi)的輔助治療（Ⅲ類，證據(jù)水平C）。（對以前的指南有修訂）2013年AHA/ASA急性腦卒中早期治療指南TIA和小卒中患者早期卒中復(fù)發(fā)危險ABCD2：0-7

分級：0-3（低危）、4-5（中危）、6-7/DWI（+）高危

TIA首次發(fā)作后兩天內(nèi)發(fā)生卒中的危險性分別為：總分小于4分的患者，卒中風(fēng)險為1%，總分4或者5分的患者，卒中風(fēng)險為4.1%；總分6或者7分的患者，卒中風(fēng)險為8.1%。危險因素評分Age年齡大于601Bloodpressure血壓>140/90mmHg1Clinicalfeatures偏癱構(gòu)音障礙

21Durationsofsymptoms10-59分鐘60分鐘以上12Diabetes糖尿病1TIA和小卒中患者早期卒中復(fù)發(fā)危險ABCD2：0-7危險因ATC2009薈萃分析——阿司匹林明顯降低缺血性腦卒中發(fā)生率Lancet2009;373:1849–602009年5月30日，Lancet上發(fā)表了ATC2009薈萃分析：共入選16個二級預(yù)防試驗，17000例高危患者。共統(tǒng)計43000人年數(shù)、3306個嚴(yán)重的血管事件缺血性腦卒中男性女性總計0.73（0.50-1.06）0.91（0.52-1.57）0.78（0.61-0.99）0.500.751.01.251.5951234553140176P=0.04事件（發(fā)生率/年）阿司匹林組安慰劑組每年事件發(fā)生比率阿司匹林：安慰劑阿司匹林組更佳阿司匹林組更差抗血小板治療預(yù)防高?；颊咚劳?、心肌梗死及卒中的隨機(jī)臨床試驗的協(xié)作薈萃分析ATC2009薈萃分析——阿司匹林明顯降低缺血性腦卒中發(fā)生率最佳劑量——75-150mg/d

-32%阿司匹林劑量(mg/d)血管事件風(fēng)險降低比例%BMJ.2002;324:71-86P<0.0001

500-1500160-32575-150<75

0-5-10-15-20-25-30-35小劑量阿司匹林防治心腦血管事件效果最佳抗血小板治療預(yù)防高?；颊咚劳觥⑿募」Ｋ兰白渲械碾S機(jī)臨床試驗的協(xié)作薈萃分析2002ATT薈萃分析結(jié)論最佳劑量——75-150mg/d-32%阿司匹林劑量(1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.累積事件發(fā)生率(心肌梗死,缺血性卒中或血管性死亡)隨訪月數(shù)8.7%*

相對風(fēng)險降低04812160369121518212427303336累積事件發(fā)生率(%)p=0.043氯吡格雷

(n=9,599)*意向治療分析ASA

(n=9,586)CAPRIE研究:首次證明預(yù)防缺血性血管事件氯吡格雷比阿司匹林更有效1.CAPRIESteeringCommittee.研究卒中亞組分析

氯吡格雷療效并不優(yōu)于阿司匹林CAPRIE亞組分析腦卒中心肌梗死其他血管源性死亡總事件事件年發(fā)生率P腦卒中非致死性致死性非致死性致死性氯吡格雷298173311744337.15%0.26阿司匹林322163714724617.71%氯吡格雷n=5979阿司匹林n=6064Lancet.1996;348:1329CAPRIE研究卒中亞組分析

氯吡格雷療效并不優(yōu)于阿司匹林CACAPRIE亞組研究人群危險降低/增高P值卒中患者7.3%0.26氯吡格雷(nyrs=6054*)阿司匹林(nyrs=5979)心?；颊?.7%0.66氯吡格雷(nyrs=5787)阿司匹林(nyrs=5843)PAD患者23.8%0.0028氯吡格雷(nyrs=5795)阿司匹林(nyrs=5797)全部患者8.7%0.042氯吡格雷(nyrs=17636)阿司匹林(nyrs=17519)*nysr為危險患者年Lancet1996;348:1329–39.CAPRIE亞組研究人群危險降低/增高P值卒中患者7.3%ESRS：0-3分低危，4-6分中危，7-9分極高危氯吡格雷與阿司匹林相比用于缺血事件高?；颊咴囼?CAPRIE）評分量表3～6分者，年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險為7％～9％，7分及以上者，年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)11％ESRS：0-3分低危，4-6分中危，7-9分極高危氯吡格雷阿司匹林與氯吡格雷出血風(fēng)險無差異CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性事件比較研究（N=19185）AmJCardiol.2002;90(7):760-762.發(fā)生率(%)P=NSP=NS9.30.49.30.60510任何出血顱內(nèi)出血氯吡格雷（75mg/d)阿司匹林(325mg/d)阿司匹林與氯吡格雷出血風(fēng)險無差異CAPRIE：氯吡格雷與阿司0.20.5125利于阿司匹林利于氯吡格雷副作用RR(95%CI)任何出血1.00(0.92-1.09)任何消化道出血1.34(1.11-1.61)致命顱內(nèi)出血1.00(0.50-2.00)非消化道/非顱內(nèi)大出血0.73(0.49-1.09)消化不良1.18(1.05-1.32)腹瀉0.75(0.65-0.87)便秘1.39(1.18-1.65)皮疹0.77(0.68-0.86)N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs阿司匹林325mg/dvs.氯吡格雷75mg/d阿司匹林與氯吡格雷不良反應(yīng)薈萃分析TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:624-638.0.20.51Multicenter,randomized,placebo-controlledtrialEnrollment:2000-2002Setting:507stroke/neurologycentersin28countriesAnalysis:Intention-to-treatMeanfollow-up:18monthsN=7,599patientswithrecentstrokeand≥1additionalCVriskfactorAspirinplusclopidogrel(n=3,797)Clopidogrel(n=3,802)Primaryoutcome:Firstoccurrenceofischemicstroke,MI,CVdeath,orhospitalizationforacuteischemicevent

Lancet.2004.364(9431):331-337.Multicenter,randomized,placeInclusionCriteriaIschemicstroke/TIAinprior3months≥1riskfactorsinpast3years:IschemicstrokeMIAnginapectorisDiabetesmellitusSymptomaticPA