醫(yī)藥生產(chǎn)質(zhì)量工藝驗證清潔驗證檢驗方法驗證

一、工藝驗證

二、清潔驗證

三、分析方法驗證主要內(nèi)容驗證與產(chǎn)品可靠性工藝設(shè)計與工藝驗證技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗證變更與驗證驗證與產(chǎn)品可靠性基于科學的判斷中試放大中試工藝優(yōu)化小試放大小試工藝篩選商業(yè)批生產(chǎn)處方篩選藥品工藝研究的基本流程實驗室研究技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗證可靠性工藝驗證是風險控制的關(guān)鍵廠房及設(shè)備驗證公用系統(tǒng)驗證檢驗方法驗證清潔驗證工藝驗證生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風險時間評估不期望事件原因/風險失敗嚴重性檢測度發(fā)生率風險級別風險接受改進措施產(chǎn)品不穩(wěn)定工藝未經(jīng)驗證高低高高不可接受立即實施工藝驗證產(chǎn)品不穩(wěn)定原生產(chǎn)工藝存在重大缺陷高中高高不可接受變更生產(chǎn)工藝實施驗證產(chǎn)品不穩(wěn)定生產(chǎn)條件無法持續(xù)穩(wěn)定高中高高不可接受對生產(chǎn)條件進行定期驗證藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)產(chǎn)品終止藥物開發(fā)活動的目標是設(shè)計產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預期的性能和滿足患者，保健專家，藥政機構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的目標是將產(chǎn)品和工藝知識在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以達到產(chǎn)品實現(xiàn)。這種知識是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝驗證方法和持續(xù)改進的基礎(chǔ)。生產(chǎn)活動的目標包括達到產(chǎn)品實現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進持續(xù)改進。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機會，且知識能持續(xù)拓展。產(chǎn)品終止活動的目標是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)生產(chǎn)終止整個開發(fā)過程所做的質(zhì)量風險管理和監(jiān)控能被用于建立生產(chǎn)的控制策略工藝放大活動的監(jiān)控能為工藝性能和為成功整合到生產(chǎn)中去提供初步的提示。轉(zhuǎn)移和工藝放大活動的監(jiān)控能被用于進一步開發(fā)控制策略應(yīng)運用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進領(lǐng)域一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應(yīng)繼續(xù)以完成該研究。應(yīng)根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求繼續(xù)執(zhí)行已銷售產(chǎn)品的相關(guān)措施驗證-工藝性能-質(zhì)量控制體系良好質(zhì)量控制體系組織管理設(shè)備設(shè)施。。。。人員管理工藝驗證物料控制良好工藝性能驗證-工藝性能-質(zhì)量控制體系驗證狀態(tài)的確認驗證狀態(tài)的持續(xù)保持工藝性能的優(yōu)化與革新技術(shù)轉(zhuǎn)移已上市產(chǎn)品生產(chǎn)偏差、變更與控制風險控制PAT質(zhì)量回顧、審核技術(shù)進步新產(chǎn)品上市生產(chǎn)風險評估法規(guī)要求偏差、變更與控制質(zhì)量改進工藝設(shè)計與工藝驗證產(chǎn)品開發(fā)-工藝開發(fā)定義產(chǎn)品設(shè)計工藝商業(yè)化放大開發(fā)工藝優(yōu)化工藝開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗證概述----工藝驗證的的階段第一階段第二階段第三階段工藝設(shè)計：：在該階段，基基于從開發(fā)和放放大試驗活動中中得到的知識識確定工業(yè)化化生產(chǎn)工藝工藝確認：：在這一階段，，對已經(jīng)設(shè)計的的工藝進行確認認，證明其能夠夠進行重復性的的商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核核實：工藝的受控控狀態(tài)在日常工作作中得到持續(xù)的保保證概述---工藝驗證活活動不同階階段的關(guān)聯(lián)聯(lián)性第一階段第三階段第二階段技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝確認再驗證與變更驗證工藝設(shè)計驗證的一般般步驟工藝驗證要要求檢查可用資資源檢查設(shè)備確確認和校驗驗準備驗證方方案批準驗證方方案預先選定批批執(zhí)行驗證證評估數(shù)據(jù)、、偏差報告告準備批準驗驗證報告驗證成功更新產(chǎn)品表表工藝被驗證證修改驗證方方案驗證方案否否是驗證報告是驗證示例小容量注射射液驗證報報告工藝確認與與再驗證確認工藝設(shè)設(shè)計能否進進行重復性性商業(yè)化生生產(chǎn)工藝確認階階段的要素素1.設(shè)施設(shè)設(shè)計、設(shè)備備與公用系系統(tǒng)的確認認公用系統(tǒng)與與設(shè)備的確確認可以作作為單一的的方案和整整體方案的的一部分。。2.性能確確認PQ的方方法應(yīng)當基基于成熟的的科學知識識以及生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)產(chǎn)品及工藝藝的總體理理解水平。。應(yīng)使用從相相關(guān)研究中中累計的數(shù)數(shù)據(jù)來建立立PQ的的生產(chǎn)條件件。DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生生產(chǎn)工藝驗證=DQ+IQ+OQ+PQDQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生生產(chǎn)工藝DQ與生產(chǎn)工藝藝的聯(lián)系需要做什么么？DQ是用戶根據(jù)據(jù)工藝提出出的需求。。IQ需要考慮：：設(shè)備的設(shè)計計特性如材材質(zhì)、易清清潔等安裝條件如如功能、介介質(zhì)等校準、預防防性維修、、清潔計劃劃、安全特特性供應(yīng)商文件件、照片、、圖紙和手手冊、軟件件檔案環(huán)境條件如如溫度、濕濕度。備件清單DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生生產(chǎn)工藝OQ需要考慮：：工藝過程的的控制限度度如時間、、溫度、壓壓力、運行行速度）軟件參數(shù)：：原料的規(guī)規(guī)格。工藝過程運運行程序：：物料處理理要求。工藝過程變變更控制、、培訓、短短期的工藝藝過程穩(wěn)定定性和工藝藝過程的實實際能力。。范圍研究究控制圖。。風險分析和和可能失敗敗的情形，，采取的行行動級別和和最差狀況況。DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生生產(chǎn)工藝PQ包括以下內(nèi)內(nèi)容：實際的產(chǎn)品品和在OQ中確立的運運行參數(shù)和和程序確認在OQ中確立的工工藝過程與與實際能力力產(chǎn)品的可接接受性工藝過程的的可重現(xiàn)性性與可靠性性歐盟和中國國對工藝驗證證要求的差差異1、從驗證的的分類來看看：歐盟對工藝藝驗證執(zhí)行行回顧性驗驗證（收集集批號至少少20批）或是同同步驗證（（收集批號號至少3批）沒有特特別的要求求。但部分的歐歐盟檢查官官認為，API最先是在實實驗室合成成成功以后后，轉(zhuǎn)入生生產(chǎn)的，因因此應(yīng)有前前驗證，并并在試驗開開發(fā)階段確確立關(guān)鍵工工藝參數(shù)，，但當解釋釋到我們多多為老產(chǎn)品品，檢查官官對前驗證證沒有更多多要求。但但要求在實實驗室條件件下，評估估關(guān)鍵工藝藝參數(shù)。2、從驗證的的內(nèi)容來看看：在工藝驗證證中，歐盟盟檢查官會會關(guān)注如下下內(nèi)容：關(guān)鍵工藝參參數(shù)有哪些些關(guān)鍵質(zhì)量參參數(shù)有哪些些成品的雜質(zhì)質(zhì)檔案如何何（有關(guān)物物質(zhì)）驗證批號及批數(shù)數(shù)選擇的原原則.成品中殘留留溶劑的量量是否達到到推薦的標標準驗證時設(shè)備備和儀器儀儀表的校驗驗狀態(tài)是否否得到確認認驗證批號是是否有偏差差出現(xiàn)，出出現(xiàn)的偏差差是否進行行調(diào)查并建建立預防措措施純粹的產(chǎn)品品工藝驗證證要覆蓋設(shè)設(shè)備、工藝藝、校驗、、偏差、成成品檢驗等等所有內(nèi)容容3、歐盟非常常關(guān)注對變變更的驗證證：歐盟非常關(guān)關(guān)注對變更更的驗證，，特別是對對起始物料料和關(guān)鍵工工藝參數(shù)的的變更。這一類變更更，一定要要反映出變變更前后雜雜質(zhì)檔案的的變化。變更起始物物料和關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)數(shù)，一條重重要的標準準是：物料料的雜質(zhì)檔檔案(原料的雜質(zhì)質(zhì)檔案,成品的雜質(zhì)質(zhì)檔案)沒有發(fā)生變變化，沒有有新雜質(zhì)產(chǎn)產(chǎn)生。但中國GMP對貨源變更更驗證往往往不很重視視。4、歐盟非常常關(guān)注對回回收工藝的的驗證對回收物料和和回收溶媒媒進行驗證證。歐盟對回收收物料的驗驗證標準是是：通過驗證證建立回收收物料和回回收溶媒的的回收工藝藝，制定處理程序。對回收物料料要建立適適當?shù)馁|(zhì)量量標準，應(yīng)應(yīng)對相關(guān)雜雜質(zhì)進行檢檢測?；厥瘴锪喜徊荒軣o限期期的循環(huán)，，以防止雜雜質(zhì)的積累累，應(yīng)限定定循環(huán)次數(shù)數(shù)或革除的的條件。5、歐盟非常常關(guān)注對對對再驗證周周期的要求求在產(chǎn)生變更更時，隨時時進行變更更驗證；在沒有變更更的情況，，間隔一定定的周期（（一般是4年）要定期期進行工藝藝再驗證。。6、工藝驗證證中注意事事項確認所有設(shè)設(shè)備、儀器器儀表已得得到校驗合合格；確認對驗驗證中所有有偏差進行行記錄，并并建立有效效的預防措措施；確認已建建立合適的的可接受標標準；如可能，，應(yīng)進行挑挑戰(zhàn)性試驗驗；應(yīng)選取足足夠的批數(shù)數(shù),并說明選取取原則.清潔驗證清潔驗證主主要的5個內(nèi)容1.法規(guī)對對清潔驗證證的要求及及背景2.清潔方方法的開發(fā)發(fā)設(shè)計3.清潔分分析方法的的驗證4.清潔驗驗證示例及及分析5.清潔驗驗證審計中中經(jīng)常出現(xiàn)現(xiàn)的問題法規(guī)對清潔潔驗證的要要求新版GMP的要求第一百五十十五條清潔方法應(yīng)應(yīng)經(jīng)過驗證證，證實其其清潔的效效果，以有有效防止污污染和交叉叉污染，清清潔驗證應(yīng)應(yīng)綜合考慮慮設(shè)備的使使用情況、、所使用的的清潔劑和和消毒劑、、取樣方法法和位置以以及相應(yīng)的的取樣回收收率、殘留留物的性質(zhì)質(zhì)和限度，，殘留物檢檢驗方法的的靈敏度因因素。歐盟GMP的要求36.為確認清潔潔規(guī)程的效效力，應(yīng)進進行清潔驗驗證，應(yīng)根根據(jù)所涉及及的物料，，合理的確確認產(chǎn)品的的殘留、清清潔劑和微微生物污染染的限度標標準，這個個限度標準準應(yīng)該是可可以達到的的，能夠證證實的。37.應(yīng)使用經(jīng)驗驗證的、檢檢出靈敏度度高的檢驗驗方法來檢檢測污染物物，每種分分析方法或或儀器的檢檢測靈敏度度應(yīng)足以檢檢測出設(shè)定定合格限度度水平的殘殘留或污染染物。38.通常只有接接觸產(chǎn)品設(shè)設(shè)備表面的的清潔規(guī)程程需要進行行驗證，應(yīng)應(yīng)驗證設(shè)備使用及及清潔的間間隔時間，以及清潔潔設(shè)備可保保留的時間間，并通過過驗證確定定清潔的間間隔時間和和清潔方法法。歐盟GMP的要求39.對于相似產(chǎn)產(chǎn)品和相似似工藝而言言，可從相相似產(chǎn)品及及工藝選擇擇一個具有代表性性的產(chǎn)品和工藝進行行清潔驗證證，40.為證明清潔潔方法的有有效性，通通常采用連連續(xù)3個批次，并且檢驗驗合格。41.清潔驗證不不應(yīng)采用不斷測試，，直至清潔潔的方法。42.如果實際產(chǎn)產(chǎn)品存在毒毒性物質(zhì)或或有害物質(zhì)質(zhì)，在清潔潔驗證中，，可以例外外的采用物物理化學特特性相似的的無毒無害害的物質(zhì)來來模擬。FDA的要要求1.檢測書面的的SOP。其中必須須包括各部部件的清洗洗過程2.必須建立書書面的清洗洗方法驗證證通則3.清洗方法驗驗證通則應(yīng)應(yīng)規(guī)定執(zhí)行行驗證負責責人，批準準驗證工作作的負責人人、驗證標標準、再驗驗證時間。。4.對各生產(chǎn)系系統(tǒng)或各設(shè)設(shè)備部件進進行清潔驗驗證之前，，應(yīng)制定專專一特定的的驗證計劃劃，其中應(yīng)應(yīng)規(guī)定取樣樣規(guī)程、分分析方法。。5.按上述驗證證計劃進行行驗證工作作并記錄驗驗證結(jié)果。。6.做出最終的的驗證報告告，報告應(yīng)應(yīng)由有關(guān)管管理人員批批準，并說說明該清潔潔方法是否否有效。清潔方法的的開發(fā)設(shè)計計清潔方法的的分類和特特點：手工清潔在線清潔在線清潔的的特點：1.設(shè)備、容器器、管道能能夠自動清清洗。2.對容器采用用噴淋法清清潔，對管管道采用壓壓力法清潔潔3.極少的手工工操作，重重復性高。。層流、湍流流流速清潔速率層流湍流20度水中圓形形管道湍流流所要求的的流速和速速度管子直徑（英寸）速度（米秒）流速（升分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820備注：通常常對于盲管管或垂直管管路，為了了清潔干凈凈要求管道道中水的流流速要大于于湍流所需要的的流速1.52米每秒底部出口的大?。ㄓ⒋纾┤萜髋潘俾使浪悖↙M）0.55.01.045.51.5140.92.0268.22.5454.6防止容器底底部積水噴淋球覆蓋蓋率的檢查查核黃素覆蓋蓋測試檢查查法：1.把核黃黃素均勻涂涂布在設(shè)備備內(nèi)表面2.干燥3.按照預預定的清洗洗規(guī)程啟動動CIP4.干燥5.采用黑黑光燈檢查查6.合格標標準：無核核黃素殘留留，在黑光光燈照射下下無銀光管道盲管為有效和可可重復的清清洗通常要要求管路系系統(tǒng)中的分叉口口和交接口口的L/D小于2.0儀表閥門LD制定清潔規(guī)規(guī)程制定SOP的清潔驗證證的先決條條件通常參照設(shè)設(shè)備的說明明書制定詳詳細的規(guī)程程，規(guī)定每每臺設(shè)備的的清洗方法法，并保證證具有良好好的重現(xiàn)性性。清潔規(guī)程的的要點：系統(tǒng)的拆卸卸預清潔清潔劑、濃濃度、溶液液量、水質(zhì)質(zhì)量；時間、溫度度、流速、、頻次、壓壓力消毒（濃度度、方法、、用量）裝配（按說說明書要求求）干燥（明確確干燥方式式和參數(shù)））檢查（符合合預定的標標準）清潔方法設(shè)設(shè)計總結(jié)1.湍流的的清潔速率率遠大于層層流的清潔潔速率2.盲管與與垂直管道道的清潔液液速率要大大于湍流所所要求的速速率，通常常要求大于于1.52米每秒。。3.在設(shè)備備設(shè)計時需需要考慮盲盲管的清潔潔問題，通通常要求L/D小于于2.04.噴淋淋球的覆覆蓋率檢檢查5.CIP清洗洗過程中中避免設(shè)設(shè)備底部部積水6.有效效、可靠靠和反復復的清潔潔要求湍湍流。清潔分析析方法的的驗證通常清潔潔分析方方法驗證證包括：：取樣方方法驗證證與檢驗驗方法驗驗證。棉簽取樣樣方法驗驗證：取樣過程程需要經(jīng)經(jīng)過驗證證，通過過回收率率試驗驗驗證取樣樣過程的的回收率率和重現(xiàn)現(xiàn)性，通通常取樣樣回收率率和檢驗驗方法回回收率結(jié)結(jié)合進行行，總回回收率一一般不低低于70%，RSD不大于20%。驗證方法法如下：：準備一塊塊與設(shè)備備表面相相同材質(zhì)質(zhì)。在鋼板上上畫出10*10cm的區(qū)域。。將5倍限度量量的待檢檢測物溶溶液，定定量裝入入經(jīng)校驗驗的注射射器。其溶液應(yīng)應(yīng)盡量涂涂抹在10*10cm的區(qū)域表表面。自然干燥燥或電吹吹風溫和和干燥用選定的的擦拭溶溶劑潤濕濕棉簽進進行擦拭拭（示意意圖如下下）重復以上上規(guī)程3次棉簽擦拭拭取樣方方法驗證證將擦拭棉棉簽分別別放入棉棉簽管中中，加入入預定溶溶劑5ml，超聲。。用經(jīng)驗證證的檢驗驗方法檢檢驗，計計算回收收率與RSD下面是棉棉簽擦拭拭取樣的的方法：：第一步第二步淋洗液取取樣方法法驗證通常淋洗洗液取樣樣方法不不做回收收率驗證證；定量量檢查應(yīng)應(yīng)做回收收率驗證證，可以以利用淋淋洗溶劑劑沖洗已已知量的的分析物物回收率率，回收收率通常常應(yīng)不低低于95%。淋洗的取取樣方法法根據(jù)管管路設(shè)計計，選擇擇淋洗線線路下游游或最低低點幾個個取樣口口，分別別按照微微生物取取樣和化化學取樣樣規(guī)程在在最后一一步淋洗洗近結(jié)束束時取樣樣。淋洗法的的樣品可可以直接接檢測，，也可以以稀釋后后檢測，，但是無無論是直直接檢測測還是稀稀釋檢測測，如果果外觀檢檢測有異異物或色色差，則則可直接接判斷不不合格。。取樣方法法和取樣樣點的確確認通常設(shè)備備的清潔潔驗證中中如何確確定合適適的取樣樣方法和和取樣點點是驗證證方案的的關(guān)鍵部部分，取取樣點的的確認必必須有充充分的理理由，并并且能代代表是設(shè)設(shè)備最難難清潔點點。取樣方法優(yōu)點：能對最最難清潔潔部位直直接取樣樣，通過過考察最最難清潔潔部位評評價整套設(shè)備備的清潔潔狀況。。并通過過選擇擦擦拭溶劑劑擦拭干干結(jié)點的的殘留。。缺點：很多情情況下必必須拆卸卸設(shè)備才才能接觸觸到取樣樣部位，，對取樣樣工具、取樣樣人員的的操作有有一定的的要求，，取樣過過程復雜雜。優(yōu)點：取樣面面大，對對不便拆拆卸或不不經(jīng)常拆拆卸的設(shè)設(shè)備也能能取樣，，因此適宜于于擦拭取取樣不能能直接接接觸的的的表面，，如較長長的管路路等。缺點：溶解與與流體力力學原理理，當溶溶劑不能能在設(shè)備備表面形形成湍流流進而有效的溶溶解殘留留物，或或殘留物物不溶或或殘留物物干結(jié)在在設(shè)備表表面時，，不能反映映設(shè)備真真實的清清潔狀況況。設(shè)備清潔潔干燥后后，在該該設(shè)備內(nèi)內(nèi)進行模模擬物料料處理，，然后取取一部分分進行測試試。法規(guī)規(guī)部門強強烈不推推薦此法法：第一一，無人人能確保保殘留均均勻的遺留留在整個個設(shè)備表表面。第第二，較較大顆粒粒的殘留留不能均均勻的分分散到模擬擬物料中中。擦拭淋洗模擬法取樣人員經(jīng)培訓，清潔操作人員與取樣人員不能為同一人取樣方法法和取樣樣點的確確認取樣點通常不可可能擦拭拭設(shè)備的的全部表面面，因此此應(yīng)該選選擇設(shè)備的的最難清清潔部位位作為取樣樣點，這這些區(qū)域域代表清潔潔難度和和殘留水水平方面代代表著清清潔規(guī)程程最大程度度的挑戰(zhàn)戰(zhàn)。如果進行行微生物物取樣，，應(yīng)包括微微生物的的可能最差區(qū)域域，例如如較難靠近的地地方或可可收集水的排水水區(qū)域。。微生物取取樣與化化學取樣應(yīng)不不能在同同一個區(qū)域進進行應(yīng)在方案案中體現(xiàn)清潔驗證證清潔驗證證的定義義職責清潔驗證證和清潔潔確認清潔驗證證的前提提要求清潔驗證證的評估估目標化合合物的選選擇接受標準準的計算算取樣點的的確認變更和驗驗證狀態(tài)態(tài)的回顧顧定義清潔驗證證是用書書面證據(jù)據(jù)證明批批準的清清洗規(guī)程程可以對對設(shè)備進進行有效效的清洗洗并使清清洗后的的設(shè)備適適用于產(chǎn)產(chǎn)品的制制造或包包裝。清潔驗證證的目的的就是證證明經(jīng)過過清潔程程序清潔潔后，設(shè)設(shè)備上的的殘留物物達到規(guī)規(guī)定的清清潔限度度要求，，不會對對即將生生產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)品造成成污染清潔驗證證包括：：生產(chǎn)結(jié)束束至開始始清潔的的最長時時間（待待清潔設(shè)設(shè)備保留留時間））已清潔設(shè)設(shè)備用于于下次生生產(chǎn)前的的最長保保存時間間（潔凈凈保留時時間）連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)的最長長時間。。職責項目經(jīng)理理系統(tǒng)負責責人用戶實驗室人人員技術(shù)支持持人員驗證人員員確保與清清潔驗證證相關(guān)設(shè)設(shè)備清洗洗規(guī)程的的開發(fā)和和批準、、分析方方法的驗驗證、目目標活性成成分的計計算和選選擇以及及清潔規(guī)規(guī)程的實實施過程程全部按按計劃進進行。定義設(shè)備備清洗規(guī)規(guī)程，確確保設(shè)備備按照清清潔規(guī)程程的要求求進行相相關(guān)的驗驗證活動動在引入新新的設(shè)備備時負責責評估對對清潔驗驗證的影影響，確確保在法法規(guī)前提提下對系系統(tǒng)進行驗驗證和使使用，確確保系統(tǒng)統(tǒng)的操作作人員經(jīng)經(jīng)過相關(guān)關(guān)的培訓訓準備相關(guān)關(guān)的分析析方法驗驗證草案案和報告告，確保保按照相相關(guān)的規(guī)規(guī)程進行行分析方方法驗證，，用經(jīng)驗驗證的分分析方法法對樣品品進行檢檢測。在新產(chǎn)品品引入時時負責評評估其對對于清潔潔驗證的的影響。。驗證項目目主計劃劃和相關(guān)關(guān)驗證的的總結(jié)報報告的準準備和批批準，按按照驗證證計劃中定義的的行為，，對相關(guān)關(guān)驗證文文件的批批準，例例如標記記物的計計算和選選擇。特別針對對產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量方面面的影響響，對驗驗證項目目提供GMP和法規(guī)的的支持。。清洗驗證證和清潔潔確認清潔確認認是提供供證據(jù)的的過程，，以表明明清洗操操作在某某一情況況下可以以符合預預先的要要求，清潔確認認可以在在以下情情況進行行：1.新產(chǎn)產(chǎn)品的引引入2.臨床床試制樣樣品的制制造3.清洗洗規(guī)程的的開發(fā)4.制造造頻率極極低的產(chǎn)產(chǎn)品備注：日日常的清清洗規(guī)程程必須是是經(jīng)過驗驗證的清潔驗證證的前提提條件一、設(shè)備和設(shè)設(shè)施的設(shè)計設(shè)計是否易于于清潔和檢查查是否對自動系系統(tǒng)進行了驗驗證。二、清洗規(guī)程程的開發(fā)清清潔規(guī)程是否否全面、詳細細、準確并經(jīng)經(jīng)批準是否定期的清清潔規(guī)程進行行回顧設(shè)備經(jīng)過驗證證分析設(shè)備經(jīng)過過驗證檢驗方法經(jīng)過過驗證計算接受限度度的影響因素素影響因素最小治療劑量溶解度批量最大日劑量接觸產(chǎn)品的面積難清洗的位置取樣面積回收率清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品設(shè)備取樣方法清洗劑目標化合物的的選擇一般藥品都是是有活性成分分和輔料成分分組成，對于于接觸多個產(chǎn)產(chǎn)品的共用設(shè)設(shè)備，所有這這些殘留物都都是需要清潔潔干凈的，在在清潔驗證中中沒有必要對對所有的殘留留物制定標準準一一檢測，，因為不切實實際也沒有必必要，在一定定意義上，清清潔過程是一一個溶解過程程，因此通常常的做法是各各組分中最難難清潔（溶解解）物質(zhì)，作作為參照物，，通常相對于于輔料，活性性成分更顯重重要，將直接接影響下批產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量和和療效產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清潔問題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm2易溶無無10%B40ug/cm2溶解無無20%C50ug/cm2溶解無無50%D50ug/cm2微溶有有20%限度和可接受受標準1.目測每個清洗驗證證方案中都必必須包括目測測接受限度在每次清洗后后都必須檢查查并記錄。目測檢查的時時候應(yīng)包括地地面、墻面、、頂棚。應(yīng)該作為清潔潔驗證的第一一限度。2.化學殘留留濃度限度：10PPM千分之一限度度：濃度限度10PPm1.濃度限度：十十萬分之一在下一產(chǎn)品中中的殘留物數(shù)數(shù)量級別應(yīng)不不超過十萬分分之一（10ppm），最高允許許十萬分之一一殘留，設(shè)下下批產(chǎn)品的生生產(chǎn)批量為B（kg），因殘留物物濃度最高為為10×10-6即10mg/kg，則殘留物總總量最大為B×10×10-6＝10B(mg)；單位面積殘殘留物的限度度為殘留物總總量除以測量量的與產(chǎn)品接接觸的內(nèi)表面面積，設(shè)設(shè)備備總內(nèi)表面積積為，則表面面殘留物限度度L為10B/SA(mg/cm2)。千分之一限度度計算從產(chǎn)品A（要除去的產(chǎn)產(chǎn)品）變更為為產(chǎn)品B（將要生產(chǎn)的的產(chǎn)品）R（mg/cm2）=MTDA，min=每次最少給藥藥數(shù)×有效成成分含量×每每日最少給藥藥次數(shù)LDSDB,max=每次給藥數(shù)××單位包裝質(zhì)質(zhì)量×每日最最高給藥次數(shù)數(shù)。MTDA，min：A產(chǎn)品最低有效效治療劑量。。LDSDB,max：B產(chǎn)品最大日劑劑量。50%：取樣的有效效性。0.001：系數(shù)是結(jié)合合三個0.1的安全因素推推算的：①一一般藥品在常常用劑量的0.1時，就不顯現(xiàn)現(xiàn)藥理活性；；②清潔工作作效果，即清清潔殘留物帶帶入下一產(chǎn)品品常用劑量內(nèi)內(nèi)的可能性設(shè)設(shè)置為上一產(chǎn)產(chǎn)品劑量的0.1；③在前面基基礎(chǔ)上再增加加的安全系數(shù)數(shù)0.1，綜合為0.001。分析方法驗證證驗證項目及要要求驗證項目鑒別雜質(zhì)定性雜質(zhì)定量含量溶出度專屬性+++++線性--+++范圍--+++準確度--+++精密度-重復性--+++精密度-中間精密度--+++檢測限-+---定量限--+--耐用性+++++專屬性專屬性鑒別反應(yīng)鑒別試驗應(yīng)確確證被分析物物符合其特點點。專屬性試試驗要求證明明能與可能共共存的物質(zhì)或或結(jié)構(gòu)相似化化合物分區(qū)，，需確證含被被分析物的供供試品呈正反反應(yīng)，而不含含被測成份的的陰性對照呈呈負反應(yīng)，結(jié)結(jié)構(gòu)相似或組組分中的有關(guān)關(guān)化合物也應(yīng)應(yīng)呈負反應(yīng)。。雜質(zhì)檢查在雜質(zhì)可獲得得的情況下，，可向供試品品中加入一定定量的雜質(zhì)，，證明雜質(zhì)與與共存物質(zhì)能能得到分離和和檢出，并且且具有適宜的的準確度和精精密度。在雜質(zhì)或降解解產(chǎn)物不能獲獲得的情況下下，專屬性可可通過與另一一種已證明合合理但分離或或檢測原理不不同、或具較較強分辨能力力的方法進行行結(jié)果比較來來確定。或?qū)⒐┰嚻酚脧姀姽庹丈?，高高溫、高濕、、酸、堿水解解及氧化的方方法進行破壞壞，比較破壞壞前后檢出的的雜質(zhì)個數(shù)和和量。必要時時可采用二極極管陣列檢測測和質(zhì)譜檢測測，進行色譜譜峰純度檢查查。專屬性含量測定在雜質(zhì)可獲得得的情況下，，對于主成份份含量測定可可在供試品中中加入雜質(zhì)或或輔料，考察察測定結(jié)果是是否受干擾，，并與未加雜雜質(zhì)和輔料的的供試品比較較測定結(jié)果。。在雜質(zhì)或降解解產(chǎn)物不能獲獲得的情況下下，可采用另另一個經(jīng)驗證證了的或藥典典方法進行比比較，對比兩兩種方式測定定的結(jié)果。也也可采用破壞壞性試驗，得得到含有雜質(zhì)質(zhì)或降解產(chǎn)物物的試樣，用用兩種方法進進行含量測定定，比較測定定結(jié)果。必要要時進行色譜譜峰純度檢查查，證明含量量測定成份的的色譜峰中不不含其它部分分。接受標準應(yīng)當證明潛在在的干擾成份份不會對方法法的性能產(chǎn)生生負作用。對對于層析分離離方法，要球球證實雜質(zhì)之之間、雜質(zhì)與與主峰之間的的選擇性；分分辨率≥1.5，如果證明確確實可行，某某些情況下分分辨率低于1.2也可以接受。?？瞻讓φ諔?yīng)無無干擾。線性可用一儲備液液經(jīng)精密稀釋釋或分別精密密稱樣，制備備一系列的供供試品進行測測定，至少制制備5個濃度（通常常選取50%、80%、100%、120%、150%）?？山邮軜藴屎款愋拖嚓P(guān)系數(shù)截距含量方法R≥0.9997≥2.0%含量雜質(zhì)方法R≥0.995≥20%范圍范圍指能達到到一定精密度度、準確度和和線性，測試試方法適用的的高低限濃度度或量的區(qū)間間。分析方法法的范圍應(yīng)根根據(jù)具體分析析方法以及對對線性、準確確度、精密度度的結(jié)果和要要求確定?？山邮軜藴蕦τ谠纤幒秃椭苿┑暮苛繙y定，范圍圍應(yīng)為測試濃濃度的80%~120%雜質(zhì)測定，范范圍應(yīng)為測試試濃度的50%~120%。含量均勻度，，范圍應(yīng)為測測試濃度的70%~130%，根據(jù)某些劑劑型特點（如如氣霧劑），，此范圍可適適當放寬。溶出度范圍應(yīng)應(yīng)為標準規(guī)定定范圍的±20%。如某一劑型型的溶出度規(guī)規(guī)定，1h后溶出度不得得小于20%，24h后溶出度不得得小于90%，則考察此劑劑型的溶出度度范圍應(yīng)為0~110%。若含量測定與與雜質(zhì)檢查同同時測定，用用百分歸一化化法，則線性性范圍應(yīng)為雜雜質(zhì)規(guī)定限度度的-20%至含量限度的的20%。準確度準確度系指用用該方法測定定的結(jié)果與真真實值或參考考值接近的程程度，一般以以回收率%表表示。準確度度為定量測定定的檢測項目目均需要驗證證其準確度，，如雜質(zhì)定量量檢查、含量量和溶出方法法，分析方法法的準確度能能夠確保：1）樣品中的的待測物全部部溶解；2））待測物全部部從檢測器中中檢出。準確確度的測定至至少選取包括括標準濃度在在內(nèi)的至少3個濃度級別別（通常選取取80%、100%和120%），，每個濃度級級別至少測定定3次，計算算測定結(jié)果的的回收率。準確度原料藥可用已知純度度的對照品或或符合要求的的原料藥進行行測定；用本法所得結(jié)結(jié)果與已建立立準確度的另另一方法測定定的結(jié)果進行行比較；制劑用含已知量被被測物的各組組分混合物進進行測定；如不能得到制制劑的全部組組分，可向制制劑中加入已已知量的被測測物進行測定定；用本法所得結(jié)結(jié)果與已建立立準確度的另另一方法測定定結(jié)果進行比比較。雜質(zhì)往樣品中加入入已知量的雜雜質(zhì)進行測定定；若不可能得到到某種雜質(zhì)或或降解產(chǎn)物，，可把此方法法的分析結(jié)果果與另一已驗驗證的或藥典典的分析方法法獲得的結(jié)果果進行比較。。準確度回收率測定方方法空白回收（制制劑空白）＝＝；加樣回收＝＝其中：Ｍ為測測定值；Ｐ為為背景值；ＡＡ為已知值（（真實值）。。同一樣品，制制備三個濃度度的供試品，，每個濃度分分別制備三份份供試液，例例如：取相同同量樣品9份（一般為樣樣品取樣量的的一半）。設(shè)設(shè)計三個濃度度，按不同比比例加入對照照品。中間濃濃度一般按1:1比例加入；低低濃度和高濃濃度可分別選選0.5:1和1.5:1的比例，加入入對照品的量量要適當，保保證供試品溶溶液的濃度在在考察的線性性范圍內(nèi)可接受標準含量和溶出各濃度下的平平均回收率應(yīng)應(yīng)在98.0%~102.0%之間，9個回收率數(shù)據(jù)據(jù)的相對標準準差（RSD）應(yīng)不大于2.0%。中藥一般應(yīng)應(yīng)滿足以下規(guī)規(guī)定：回收率率計算值在95%~105%范圍，相對標標準偏差(RSD)簿層掃描法＜＜5.0%。準確度雜質(zhì)雜質(zhì)水平接受標準≤0.2%絕對值±0.05%0.2%~1.0%相對值±20%＞1.0%相對值±10%精密度重復性重復性系指在在同樣的操作作條件下，在在較短時間間間隔內(nèi)，由同同一分析人員員測定所得結(jié)結(jié)果的接近程程度。在方法規(guī)定的的線性范圍之之內(nèi)至少測定定9次（如3個濃度級別80%，100%和120%，每個濃度級級別測定3次）或在100%的試驗濃度，，至少測定6次。每種測定應(yīng)從從樣品稱量或或者高濃度溶溶液的稀釋開開始。精密度中間精密度：：系指同一實實驗室不同日日期、不同儀儀器、不同分分析人員對同同一樣品、采采用同一方法法處理樣品所所得結(jié)果之間間的接近程度度。驗證方法：同同一批樣品每每位分析員準準備六份進行行測量，計算算兩人之間平平均值的差異異。重現(xiàn)性：一般般實驗室不進進行此項考察察，只有當分分析方法將被被法定標準采采用時，才進進行重現(xiàn)性試試驗。建立藥藥典分析方法法時常需通過過協(xié)同檢查得得出重現(xiàn)性的的結(jié)果。精密度可接受標準重復性原料藥方法驗驗證時，API的RSD≤1.0%；制劑方法驗驗證時，活性性成份的RSD≤2.0%；雜質(zhì)方法驗驗證時，每個個雜質(zhì)的RSD≤20%。中間精密度原料藥方法驗驗證時，平行行六份樣品的的RSD≤1.0%，兩人之間的的平均值之差差≤1.0%。制劑方法驗證證時，平行六六份樣品的RSD≤2.0%，兩人之間的的平均值之差差≤3.0%。雜質(zhì)方法驗證證時，平行六六份樣品的RSD≤20.0%，兩人之間的的平均值之差差如下：結(jié)果限度≤0.2絕對0.2~1.0相對＞1.0相對檢測限和定量量限檢測限系指在在確定的試驗驗條件下，試試樣中被測物物能被檢測出出的最小值，，定量限系指指在確定的試試驗條件下，，試樣中被測測物能被準確確測定的最小小量，其測定定結(jié)果應(yīng)具有有一定準確度度和精密度，，雜質(zhì)限度檢檢查時應(yīng)驗證證其方法的檢檢測限，雜質(zhì)質(zhì)定量檢查時時應(yīng)驗證其方方法的定量限限。確定某一一分析方法檢檢測限和定量量限的方法：：目視法（直觀觀評價，非儀儀器分析）可用于非儀器器的分析方法法，也可用于于儀器的分析析方法，用已已知濃度的被被測物，試驗驗出能夠被可可靠的檢測出出的最底濃度度或量；對于于定量限需要要有一定的準準確度和精密密度。檢測限和定量量限信噪比該方法適用于于出現(xiàn)基線噪噪音的分析方方法。信噪比比的測定是通通過比較含已已知低濃度被被分析物的樣樣品與空白樣樣品的測試信信號，確定被被分析物可被被確切地檢測測的最小濃度度，典型的信信噪比為3:1；對于定量限限典型信噪比比為10:1。根據(jù)響應(yīng)值得得標準差和斜斜率檢測限：LOD=3.3δ/S定量限：LOQ=10δ/Sδ：響應(yīng)值得標標準差；S：校正曲線斜斜率。效率S可從被分析物物的校正曲線線來估算，δ的值可有多種種途徑估算。。如：根據(jù)空白的標標準差通過幾份空白白樣品的分析析，然后計算算其響應(yīng)值得得標準差，測測出分析背景景響應(yīng)值得大大小根據(jù)校正曲線線通過被分析物物樣品的分析析來研究其標標準曲線，回回歸線的剩余余標準差或回回歸線的y軸截距標準差差都可作為標標準差。耐用性耐用性系指測測定條件下發(fā)發(fā)生小的變動動時，測定結(jié)結(jié)果不受影響響的承受程度度。耐用性主主要靠考察方方法本身對于于可變試驗因因素的抗干擾擾能力。開始始研究分析方方法時，就應(yīng)應(yīng)該考慮其耐耐用性。如果果測試條件要要求苛刻，則則建議在方法法中予以寫明明。典型的變動因因素包括：液液相色譜法中中流動相的組組成、流速、、PH值、不同廠家家或不同批號號的同類型色色譜柱、柱溫溫等。氣相色色譜法中載氣氣流速、不同同廠家或批號號的色譜柱、、固定相、載載體、柱溫、、進樣口和檢檢測器溫度等等，參數(shù)改變變標準一般要要求如下：耐用性項目考察范圍進樣體積±20%流速±20%波長±5nm柱溫±流動相組成±5%PH值±0.2超聲時間±5%樣品根據(jù)產(chǎn)品特性制定最長時間耐用性在評估參數(shù)數(shù)時需要獲獲得改變條條件后與標標準條件下下的測量結(jié)結(jié)果，通過過對改變條條件后與標標準條件下下結(jié)果的比比較來評估估方法的耐耐用性，計計算公式如如下：%Difference=100-100×Rm/Rs其中：Rm改變條件后后的含量結(jié)結(jié)果；Rs標準條件獲獲得的含量量結(jié)果。原料藥和制制劑主要成分的的含量差異異不得大于于1.5%。雜質(zhì)雜質(zhì)水平接受標準≤0.2%±0.05%0.2%~1.0%±20%＞1.0%±10%謝謝9、靜夜夜四無無鄰，，荒居居舊業(yè)業(yè)貧。。。12月月-2212月月-22Wednesday,December28,202210、雨中中黃葉葉樹，，燈下下白頭頭人。。。20:36:2320:36:2320:3612/28/20228:36:23PM11、以我獨沈久久，愧君相見見頻。。12月-2220:36:2320:36Dec-2228-Dec-2212、故人江海別別，幾度隔山山川。。20:36:2320:36:2320:36Wednesday,December28,202213、乍乍見見翻翻疑疑夢夢，，相相悲悲各各問問年年。。。。12月月-2212月月-2220:36:2320:36:23December28,202214、他鄉(xiāng)生生白發(fā)，，舊國見見青山。。。28十十二月20228:36:23下午午20:36: