第十六章-手性農(nóng)藥的合成課件

16.2手性農(nóng)藥的發(fā)展及特點(diǎn)手性農(nóng)藥的使用已有很長(zhǎng)的歷史。煙草中的煙堿(Ⅰ)是一種殺蟲劑，早在1585年，英國(guó)就開始投放使用煙草，1700年，其水提物就用于防治園藝植物上的蚜蟲，Mayor在1904年就確認(rèn)了煙堿對(duì)映異構(gòu)體毒性的差異。1910年，硫酸煙堿上市銷售，成為當(dāng)時(shí)最為通用的殺蟲劑。魚藤根中的魚藤酮(Ⅱ)也是一種重要的殺蟲劑，其殺蟲活性在1895年分離出魚藤酮之前早已為中國(guó)人所知，自第一次世界大戰(zhàn)前它就被用來防治蚜蟲和毛蟲。除此之外，早期重要的商品化產(chǎn)品還有除蟲菊素(Ⅲ)。16.2手性農(nóng)藥的發(fā)展及特點(diǎn)手性農(nóng)藥的使用1上一頁(yè)上一頁(yè)2

到目前為止，除擬除蟲菊酯外，還開發(fā)出了苯氧基類、芳氧苯氧丙酸酯類、環(huán)己二酮類、咪唑啉酮類除草劑，手性有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑，三唑類、嗎啉類殺菌劑等重要的手性農(nóng)藥。在市售的近650個(gè)農(nóng)藥品種中，經(jīng)證實(shí)有173個(gè)具光學(xué)活性，另外還有22個(gè)光學(xué)活性化合物被列入開發(fā)對(duì)象，但目前尚未商業(yè)化。光學(xué)活性農(nóng)藥占全球農(nóng)藥市場(chǎng)的30.4％，在以后的幾年內(nèi)這個(gè)百分比還會(huì)不斷增長(zhǎng)。商業(yè)價(jià)值重要的手性化合物見表16-1。

3除草劑殺蟲劑殺菌劑2，4－滴丙酸2甲4氯丙酸草銨磷吡氟禾草靈吡氟乙草靈烯禾定咪草酯喹禾靈丙草胺功夫菊酯氯氰菊酯溴氰菊酯氰戊菊酯馬拉硫磷粉唑醇丙環(huán)唑戊唑醇唑菌酮丁苯嗎啉表16-1商業(yè)價(jià)值重要的手性化合物2，4－滴丙酸功夫菊酯粉唑醇表16-1商業(yè)價(jià)值重要的手性化4

對(duì)映體(包括非對(duì)映異構(gòu)體)與生物活性之間的關(guān)系歸結(jié)如下四類:(1)一個(gè)對(duì)映體有活性，另一個(gè)對(duì)映體沒有活性(即使有活性也極低)。如擬除蟲菊酯類殺蟲劑，對(duì)非環(huán)丙烷羧酸擬除蟲菊酯來說，以酸部分(S)體，醇部分也是(S)體的絕對(duì)構(gòu)型的對(duì)映體(2S,αS)殺蟲活性最強(qiáng)，而其對(duì)映體(2R,αR)幾乎沒有活性。(2)二個(gè)對(duì)映體之間活性的差別并不大(在幾倍至l0倍以內(nèi))。如絕對(duì)構(gòu)型(S)體的保松噻較其對(duì)映體及外消旋體殺線蟲活性高好幾倍，但對(duì)小鼠的急性毒性卻無有差別。殺菌劑甲霜靈的活性在體內(nèi)(R)-體較(S)-體要強(qiáng)3～10倍，而在體外要強(qiáng)1000倍之多。

對(duì)映體(包括非對(duì)映異構(gòu)體)與生物活性之間的關(guān)系5(3)二個(gè)對(duì)映體幾乎有同等活性。如殺菌劑三唑酮，因?yàn)榉肿又胁粚?duì)稱中心是在羰基及三唑基的a位上，所以有人認(rèn)為這就易于發(fā)生外消旋化而造成活性無差別。(4)對(duì)映體之間有本質(zhì)上的生物活性差別。如三唑類農(nóng)藥的殺菌作用是抑制麥角甾醇生物合成，而其調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)作用是抑制赤霉素的生物合成。

16.3手性農(nóng)藥的意義自然界中重要的有機(jī)物質(zhì)，如能量代謝的基本物質(zhì)：糖類化合物和組成核酸的核糖、脫氧核糖都是D型的；組成蛋白質(zhì)、生物酶的基本單位α-氨基酸都是L型的；組成細(xì)胞膜的磷脂具有L-3-甘油磷酸的立體構(gòu)型，因此人們也必須從三維空間上了解農(nóng)藥分子的空間構(gòu)型和性能，了解生命過程中農(nóng)藥分子構(gòu)型與受體間的關(guān)系，了解生化反應(yīng)過程中農(nóng)藥分子構(gòu)型與立體選性之間的關(guān)系。(3)二個(gè)對(duì)映體幾乎有同等活性。如殺菌劑三唑酮，因?yàn)榉肿又胁?

酶是生命體內(nèi)活的催化劑，生命體的生理生化反應(yīng)都是受酶催化的。酶決定著各種各樣生化反應(yīng)的方向和速度，而酶的活性中心往往是有特定立體構(gòu)型的，如果農(nóng)藥分子的空間構(gòu)型剛好與靶標(biāo)酶活性中心構(gòu)型相吻合，就能表現(xiàn)出高活性。反之，則無效，甚至?xí)a(chǎn)生毒副作用?，F(xiàn)代農(nóng)藥的特點(diǎn)為，超高效：盡量減少藥劑或其代謝物對(duì)環(huán)境的影響，施藥量每畝在l克左右；選擇性：施藥僅對(duì)靶標(biāo)有害生物有抑制作用，對(duì)非靶標(biāo)生物是安全的；無公害：藥劑在防治后迅速降解為無害物質(zhì)，對(duì)人體、有益生物體、生態(tài)平衡等無不良影響。單一高活性手性體或不含無效手性體的手性農(nóng)藥以低的劑量達(dá)到高的藥效，減少了農(nóng)藥向自然界的投入，在避免藥害的同時(shí)，節(jié)省了一半以上原料，滿足了社會(huì)發(fā)展的要求，提高了經(jīng)濟(jì)效益。今后在農(nóng)藥的新登記及再登記時(shí)，對(duì)手征性化合物將要求提供各個(gè)對(duì)映體的生物試驗(yàn)資料。酶是生命體內(nèi)活的催化劑，生命體的生理生化反7

另外，由于管理、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、市場(chǎng)與效益等諸因素致使人們進(jìn)行手性農(nóng)藥合成研究，采用單一異構(gòu)體，或提高某種異構(gòu)體的含量。

16.4手性農(nóng)藥的合成手性農(nóng)藥的合成方法大致可以分為兩類：一類是外消旋體的光學(xué)拆分法，另一類是直接制得所需的單一光學(xué)活性體法。第一種光學(xué)拆分法有下列幾種方法：(1)優(yōu)先結(jié)晶法；（2）非對(duì)映體法；(3)利用酶及微生物法；(4)用手征性高壓液相直接分離，選擇性取得所需光學(xué)活性體的方法；(5)立體轉(zhuǎn)換技術(shù)（差向異構(gòu)技術(shù)）；第二種合成方法有下列幾種方法：(1)以光學(xué)活性化合物（手性合成子）為起始原料的化學(xué)導(dǎo)向合成法；(2)不對(duì)稱合成法；(3)利用酶·微生物的代謝反應(yīng)法。另外，由于管理、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、市場(chǎng)與效益等諸因素致使8

1、從光學(xué)活性化合物（手性合成子）出發(fā)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制取光學(xué)活性農(nóng)藥的方法由手性合成子起始合成手性農(nóng)藥是直接合成法中的一種方法，它是以手性合成子為原料，通過一系列的立體化學(xué)控制反應(yīng)而最終得到手性產(chǎn)物。手性合成子是從易得的手性前體中衍生出來，帶來天然的手性結(jié)構(gòu)。如(S)-α-氨基丁酸為起始原料合成稻瘟酯的異構(gòu)體。

1、從光學(xué)活性化合物（手性合成子）出發(fā)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制取光9第十六章-手性農(nóng)藥的合成課件10

2、不對(duì)稱合成法所謂不對(duì)稱合成指的是，一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對(duì)稱合成是這樣一個(gè)過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)體。所說的反應(yīng)劑可以是化學(xué)試劑、溶劑、催化劑或物理力（諸如圓偏振光）。手性過渡金屬催化劑在農(nóng)藥的不對(duì)稱合成中有比較廣泛的應(yīng)用。Novartis公司開發(fā)的不對(duì)稱催化氫化合成S-異丙甲草胺和R-甲霜靈的技術(shù)這可以看作是不對(duì)稱合成中的一個(gè)里程碑。用38g[Ir(COD)Cl]2催化劑前體和62g手性二茂鐵配體，可在2h內(nèi)將10t底物轉(zhuǎn)化成S構(gòu)型的中間體，e.e.值超過80％，催化效率大于106，已經(jīng)超過了生物酶。2、不對(duì)稱合成法手性過渡金屬催化劑在農(nóng)藥11第十六章-手性農(nóng)藥的合成課件12用Rh(NBD)2BF4作為催化劑前體，Me-Duphos作為手性配體，通過高選擇性的催化氫化合成R-甲霜靈，e.e.值大于95％，催化效率大于5×104。用Rh(NBD)2BF4作為催化劑前體，Me-13

3、用酶、微生物的不對(duì)稱合成法

酶是天然的手性催化劑，用于光學(xué)活性化合物的合成頗具應(yīng)用潛力，原理基于：A.酶實(shí)際上是一個(gè)手性分子，和消旋化合物中的兩個(gè)對(duì)映體以不同的速度進(jìn)行反應(yīng)，從而達(dá)到動(dòng)力學(xué)拆分的目的；B.如果兩個(gè)對(duì)映體以相同的速度進(jìn)行反應(yīng)，但酶對(duì)一個(gè)反應(yīng)中心產(chǎn)生的構(gòu)型是相同的，因而結(jié)果產(chǎn)生二個(gè)非對(duì)映體而被拆分；C.若一個(gè)底物為前手性的，它發(fā)生不對(duì)稱反應(yīng)而生成光學(xué)活性化合物。近十年來隨著生物技術(shù)的發(fā)展，酶催化反應(yīng)作為一種手段已愈來眾多地用于有機(jī)合成，特別是不對(duì)稱合成、光學(xué)活性化合物及天然產(chǎn)物的合成，并應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和日化等領(lǐng)域。3、用酶、微生物的不對(duì)稱合成法14

消旋體氰醇在洋蔥假單脆菌脂酶(PCL)催化下，發(fā)生對(duì)映體選擇性酯交換反應(yīng)生成S-構(gòu)型的醋酸氰醇酯，S-醋酸氰醇酯在有機(jī)溶劑中，用脂酶催化脫乙?；蒘-氰醇。產(chǎn)物光學(xué)純度達(dá)到90％，產(chǎn)率達(dá)到80％。消旋體氰醇在洋蔥假單脆菌脂酶(PCL)催化1516.2手性農(nóng)藥的發(fā)展及特點(diǎn)手性農(nóng)藥的使用已有很長(zhǎng)的歷史。煙草中的煙堿(Ⅰ)是一種殺蟲劑，早在1585年，英國(guó)就開始投放使用煙草，1700年，其水提物就用于防治園藝植物上的蚜蟲，Mayor在1904年就確認(rèn)了煙堿對(duì)映異構(gòu)體毒性的差異。1910年，硫酸煙堿上市銷售，成為當(dāng)時(shí)最為通用的殺蟲劑。魚藤根中的魚藤酮(Ⅱ)也是一種重要的殺蟲劑，其殺蟲活性在1895年分離出魚藤酮之前早已為中國(guó)人所知，自第一次世界大戰(zhàn)前它就被用來防治蚜蟲和毛蟲。除此之外，早期重要的商品化產(chǎn)品還有除蟲菊素(Ⅲ)。16.2手性農(nóng)藥的發(fā)展及特點(diǎn)手性農(nóng)藥的使用16上一頁(yè)上一頁(yè)17

到目前為止，除擬除蟲菊酯外，還開發(fā)出了苯氧基類、芳氧苯氧丙酸酯類、環(huán)己二酮類、咪唑啉酮類除草劑，手性有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑，三唑類、嗎啉類殺菌劑等重要的手性農(nóng)藥。在市售的近650個(gè)農(nóng)藥品種中，經(jīng)證實(shí)有173個(gè)具光學(xué)活性，另外還有22個(gè)光學(xué)活性化合物被列入開發(fā)對(duì)象，但目前尚未商業(yè)化。光學(xué)活性農(nóng)藥占全球農(nóng)藥市場(chǎng)的30.4％，在以后的幾年內(nèi)這個(gè)百分比還會(huì)不斷增長(zhǎng)。商業(yè)價(jià)值重要的手性化合物見表16-1。

18除草劑殺蟲劑殺菌劑2，4－滴丙酸2甲4氯丙酸草銨磷吡氟禾草靈吡氟乙草靈烯禾定咪草酯喹禾靈丙草胺功夫菊酯氯氰菊酯溴氰菊酯氰戊菊酯馬拉硫磷粉唑醇丙環(huán)唑戊唑醇唑菌酮丁苯嗎啉表16-1商業(yè)價(jià)值重要的手性化合物2，4－滴丙酸功夫菊酯粉唑醇表16-1商業(yè)價(jià)值重要的手性化19

對(duì)映體(包括非對(duì)映異構(gòu)體)與生物活性之間的關(guān)系歸結(jié)如下四類:(1)一個(gè)對(duì)映體有活性，另一個(gè)對(duì)映體沒有活性(即使有活性也極低)。如擬除蟲菊酯類殺蟲劑，對(duì)非環(huán)丙烷羧酸擬除蟲菊酯來說，以酸部分(S)體，醇部分也是(S)體的絕對(duì)構(gòu)型的對(duì)映體(2S,αS)殺蟲活性最強(qiáng)，而其對(duì)映體(2R,αR)幾乎沒有活性。(2)二個(gè)對(duì)映體之間活性的差別并不大(在幾倍至l0倍以內(nèi))。如絕對(duì)構(gòu)型(S)體的保松噻較其對(duì)映體及外消旋體殺線蟲活性高好幾倍，但對(duì)小鼠的急性毒性卻無有差別。殺菌劑甲霜靈的活性在體內(nèi)(R)-體較(S)-體要強(qiáng)3～10倍，而在體外要強(qiáng)1000倍之多。

對(duì)映體(包括非對(duì)映異構(gòu)體)與生物活性之間的關(guān)系20(3)二個(gè)對(duì)映體幾乎有同等活性。如殺菌劑三唑酮，因?yàn)榉肿又胁粚?duì)稱中心是在羰基及三唑基的a位上，所以有人認(rèn)為這就易于發(fā)生外消旋化而造成活性無差別。(4)對(duì)映體之間有本質(zhì)上的生物活性差別。如三唑類農(nóng)藥的殺菌作用是抑制麥角甾醇生物合成，而其調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)作用是抑制赤霉素的生物合成。

16.3手性農(nóng)藥的意義自然界中重要的有機(jī)物質(zhì)，如能量代謝的基本物質(zhì)：糖類化合物和組成核酸的核糖、脫氧核糖都是D型的；組成蛋白質(zhì)、生物酶的基本單位α-氨基酸都是L型的；組成細(xì)胞膜的磷脂具有L-3-甘油磷酸的立體構(gòu)型，因此人們也必須從三維空間上了解農(nóng)藥分子的空間構(gòu)型和性能，了解生命過程中農(nóng)藥分子構(gòu)型與受體間的關(guān)系，了解生化反應(yīng)過程中農(nóng)藥分子構(gòu)型與立體選性之間的關(guān)系。(3)二個(gè)對(duì)映體幾乎有同等活性。如殺菌劑三唑酮，因?yàn)榉肿又胁?1

酶是生命體內(nèi)活的催化劑，生命體的生理生化反應(yīng)都是受酶催化的。酶決定著各種各樣生化反應(yīng)的方向和速度，而酶的活性中心往往是有特定立體構(gòu)型的，如果農(nóng)藥分子的空間構(gòu)型剛好與靶標(biāo)酶活性中心構(gòu)型相吻合，就能表現(xiàn)出高活性。反之，則無效，甚至?xí)a(chǎn)生毒副作用?，F(xiàn)代農(nóng)藥的特點(diǎn)為，超高效：盡量減少藥劑或其代謝物對(duì)環(huán)境的影響，施藥量每畝在l克左右；選擇性：施藥僅對(duì)靶標(biāo)有害生物有抑制作用，對(duì)非靶標(biāo)生物是安全的；無公害：藥劑在防治后迅速降解為無害物質(zhì)，對(duì)人體、有益生物體、生態(tài)平衡等無不良影響。單一高活性手性體或不含無效手性體的手性農(nóng)藥以低的劑量達(dá)到高的藥效，減少了農(nóng)藥向自然界的投入，在避免藥害的同時(shí)，節(jié)省了一半以上原料，滿足了社會(huì)發(fā)展的要求，提高了經(jīng)濟(jì)效益。今后在農(nóng)藥的新登記及再登記時(shí)，對(duì)手征性化合物將要求提供各個(gè)對(duì)映體的生物試驗(yàn)資料。酶是生命體內(nèi)活的催化劑，生命體的生理生化反22

另外，由于管理、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、市場(chǎng)與效益等諸因素致使人們進(jìn)行手性農(nóng)藥合成研究，采用單一異構(gòu)體，或提高某種異構(gòu)體的含量。

16.4手性農(nóng)藥的合成手性農(nóng)藥的合成方法大致可以分為兩類：一類是外消旋體的光學(xué)拆分法，另一類是直接制得所需的單一光學(xué)活性體法。第一種光學(xué)拆分法有下列幾種方法：(1)優(yōu)先結(jié)晶法；（2）非對(duì)映體法；(3)利用酶及微生物法；(4)用手征性高壓液相直接分離，選擇性取得所需光學(xué)活性體的方法；(5)立體轉(zhuǎn)換技術(shù)（差向異構(gòu)技術(shù)）；第二種合成方法有下列幾種方法：(1)以光學(xué)活性化合物（手性合成子）為起始原料的化學(xué)導(dǎo)向合成法；(2)不對(duì)稱合成法；(3)利用酶·微生物的代謝反應(yīng)法。另外，由于管理、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、市場(chǎng)與效益等諸因素致使23

1、從光學(xué)活性化合物（手性合成子）出發(fā)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制取光學(xué)活性農(nóng)藥的方法由手性合成子起始合成手性農(nóng)藥是直接合成法中的一種方法，它是以手性合成子為原料，通過一系列的立體化學(xué)控制反應(yīng)而最終得到手性產(chǎn)物。手性合成子是從易得的手性前體中衍生出來，帶來天然的手性結(jié)構(gòu)。如(S)-α-氨基丁酸為起始原料合成稻瘟酯的異構(gòu)體。

1、從光學(xué)活性化合物（手性合成子）出發(fā)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制取光24第十六章-手性農(nóng)藥的合成課件25

2、不對(duì)稱合成法所謂不對(duì)稱合成指的是，一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對(duì)稱合成是這樣一個(gè)過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)體。所說的反應(yīng)劑可以是化學(xué)試劑、溶劑、催化劑或物理力（諸如圓偏振光）。手性過渡金屬催化劑在農(nóng)藥的不對(duì)稱合成中有比較廣泛的應(yīng)用。Novartis公司開發(fā)的不對(duì)稱催化氫化合成S-異丙甲草胺和R-甲霜靈的技術(shù)這可以看作是不對(duì)稱合成中的一個(gè)里程碑。用38g[Ir(COD)Cl]2催化劑前體和62g手性二茂鐵配體，可在2h內(nèi)將10t底物轉(zhuǎn)化成S構(gòu)型