中西醫(yī)聯(lián)合治療輕度認(rèn)知功能障礙的最新成果,中西醫(yī)結(jié)合論文

中西醫(yī)聯(lián)合治療輕度認(rèn)知功能障礙的最新成果,中西醫(yī)結(jié)合論文摘要：隨著我們國家老齡化的不斷進(jìn)展,存在認(rèn)知功能障礙的人群逐年升高,從發(fā)病起始的記憶力減退到影響本身的日常生活能力和生活質(zhì)量,其進(jìn)展速度日益加快,不僅影響患者本人及家屬的日常生活,對社會(huì)亦是一種負(fù)擔(dān)。而這種介于正常認(rèn)知的減退和臨床癡呆之間的這種非正常狀態(tài)被稱作輕度認(rèn)知障礙(mildcognitiveimpairment,MCI),輕度認(rèn)知功能障礙在發(fā)病早期其臨床異常感覺和狀態(tài)尚不明顯,易與老齡化、記憶力下降等情況混淆,容易忽視,待其異常感覺和狀態(tài)進(jìn)一步加重,才被重視,臨床通過一系列檢查進(jìn)行明確診斷,但是對于該病的治療臨床上尚未出現(xiàn)統(tǒng)一的方案,各國學(xué)者仍在不斷的探尋求索新的治療方式方法(不僅僅是藥物,更包括物理療法等)來預(yù)防、治療以及延緩其進(jìn)展為癡呆,固然治療該病的藥物種類較多,但是當(dāng)前臨床并沒有針對輕度認(rèn)知功能障礙的首選藥物或治療方案,再者,輕度認(rèn)知功能障礙的預(yù)后可以出現(xiàn)不同的狀態(tài),可逆性差,并且進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為癡呆(Alzheimerdisease,AD)的可能性較高,每年以10%-15%的比例進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為癡呆(AD)。對近期幾年輕度認(rèn)知障礙(MCI)的基本概念、流行病學(xué)、發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制(包括西醫(yī)發(fā)病機(jī)制以及中醫(yī)辨病辯證)、臨床分型、診斷方式方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)和治療(包括西醫(yī)治療以及中醫(yī)辨證論治)的臨床研究進(jìn)展做一綜述。本文關(guān)鍵詞語：輕度認(rèn)知功能障礙;MCI;癡呆;中西醫(yī)結(jié)合治療;藥物治療;物理療法;綜述;研究進(jìn)展;Abstract：WiththeaginginChina,thenumberofpeoplewhohavecognitiveimpairmentisrisingyearbyyear.Fromthedeclineofmemoryatthebeginninguntilthediseaseinfluenceonthepeoplesdailylifeabilityandquality,thespeedofitsprogressisincreasingrapidly.Itnotonlyaffectsthedailylifeofpatientsandtheirfamilies,butalsoisaburdentothesociety.Thisabnormalstatebetweenthedeclineofnormalcognitiveandclinicaldementiaiscalledmildcognitiveimpairment(MCI).Itsclinicalsymptomsarenotobviousintheearlystage.Itiseasilyconfusedwithagingofpeopleandmemorydecayandisalsooverlookedeasily.Tobefurtheraggravated,thisdiseasewillbemoreserious.Theclinicaldiagnosisisclearthroughaseriesofexaminations.However,thereisnounifiedtreatmentplanofthedisease.Scholarsallovertheworldarestillexploringnewtreatmentmethods(notonlydrugs,butalsophysicaltherapy)toprevent,treatanddelayitsprogress.Althoughtherearemanykindsofdrugstotreatthedisease,atpresent,thereisnopreferreddrugsortreatments.Furthermore,theprognosismaybedifferentwithpoorreversibilityanditismorelikelytoturnintodementia.Everyyear10%～15%ofthemarefurtherconvertedintodementia.Inthispaper,thereisasummaryofthebasicconcepts,epidemiology,etiologyandpathogenesis(includingpathogenesisofwesternmedicineandsyndromedifferentiationoftraditionalChinesemedicine)inrecentyears.Keyword：mildcognitiveimpairment;MCI;dementia;integratedtraditionalChineseandwesternmedicine;drugtherapy;physicaltherapy;review;researchprogress;輕度認(rèn)知功能障礙[1](MildCognitiveImpairment,MCI)的概念是在1996年由Petersen提出，被定義為一種處于正常認(rèn)知衰減與疾病癡呆之間的臨床狀態(tài)，亦稱作記憶能力、語言能力、視空間能力、計(jì)算力和理解力等多種認(rèn)知功能障礙異常感覺和狀態(tài)集合[2]。根據(jù)患者損害區(qū)域的不同，將MCI主要分為單個(gè)或多個(gè)記憶認(rèn)知區(qū)域障礙、單個(gè)或多個(gè)非記憶認(rèn)知障礙等4個(gè)亞型，華而不實(shí)單個(gè)記憶認(rèn)知區(qū)域損害主要進(jìn)展的結(jié)果為阿爾茨海默病，是4個(gè)亞型中最為常見的類型，非記憶認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完好。我們國家MCI的發(fā)病率高達(dá)14.7%[3]。所以對該病的早期辨別、早期診斷、轉(zhuǎn)化預(yù)測及進(jìn)行不同的干涉治療具有重要的臨床意義。本研究對于近年來輕度認(rèn)知障礙進(jìn)行系統(tǒng)性的概述、分析。1、流行病學(xué)調(diào)查隨著年齡增高，MCI患病率呈遞增趨勢，根據(jù)2021年AAN輕度認(rèn)知功能障礙實(shí)踐指南[4],60～84歲患者，以每4年為1個(gè)年齡階段MCI的患病率分別為6.7%,8.4%,10.1%,14.8%和25.2%,MCI同與之相對應(yīng)的對照組比擬，進(jìn)一步進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高。根據(jù)我們國家大樣本調(diào)查結(jié)果[3,4,5]，每年輕度認(rèn)知功能障礙患者中進(jìn)展為AD的患者大約有10%～15%，大約有1/2的MCI患者每3～4年就會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為癡呆，專家提出在我們國家AD患者中約2/3的是由MCI進(jìn)展而來[5]，而且健康老年人以1%～2%的轉(zhuǎn)變率進(jìn)展為阿爾茨海默病[6]。因而早期發(fā)現(xiàn)MCI有助于更早地預(yù)防并診斷阿爾茨海默病(AD)，進(jìn)而減緩疾病進(jìn)展。2、發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制2.1、發(fā)病原因MCI有多種影響因素，以心臟病、高血壓等血管因素[7,8,9,10]，腦卒中后的腦白質(zhì)病變等疾病因素[11]，基因突變等遺傳學(xué)因素[12]，人體臟器功能不全等系統(tǒng)性疾病為主要因素，次要因素包括代謝方面、創(chuàng)傷方面、中毒、感染方面、內(nèi)分泌方面、營養(yǎng)缺乏方面等疾病[13]。此類研究顯示患者的性別、婚姻生活、文化底蘊(yùn)、生活方式及水平等也與其密切相關(guān)[14]。2.2、發(fā)病機(jī)制2.2.1、西醫(yī)病機(jī)當(dāng)代醫(yī)學(xué)以為tau蛋白異常、-淀粉樣蛋白(-amyloid,A)、膽堿酯酶系統(tǒng)的異常、氧化應(yīng)激等[15]四個(gè)方面為MCI的主要發(fā)病機(jī)制。ApoE￡4基因突變[16]導(dǎo)致神經(jīng)毒性過渡積累，構(gòu)成了A，A沉積則構(gòu)成老年斑，老年斑則是該病典型的病理[17];神經(jīng)纖維纏結(jié)是由于tau蛋白異常后導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的構(gòu)造及功能發(fā)生改變而構(gòu)成，是該病的另外一種病理改變，其結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞死亡，最終喪失功能。相關(guān)研究顯示載脂蛋白(Apolipopro-tein,ApoE)是MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的預(yù)測因子，且與該蛋白的基因多態(tài)性相關(guān)[18,19]。2.2.2、辨病辨證中醫(yī)四診合參，結(jié)合臨床發(fā)病特點(diǎn)，屬健忘范疇[20]。(靈樞經(jīng)脈〕曰:人始生，先成精，精成而腦髓生，其含義為腎精缺乏，精無以成，腦髓無以生，髓?？仗摚X失所養(yǎng)，功能失調(diào)，故出現(xiàn)遇事善忘、反響延遲緩慢等異常感覺和狀態(tài)。(醫(yī)學(xué)心悟健忘〕記載:腎主智，腎虛則智缺乏，同時(shí)也講明腎精虧虛也會(huì)影響智力的改變。田金洲等[21]研究表示清楚MCI的最常見的中醫(yī)證候是腎精虧虛型。陳黎明通過研究后以為腎虛精虧是MCI主要的發(fā)病本質(zhì)，而最開場出現(xiàn)的病理證型為腎虛血瘀型，本虛標(biāo)實(shí)，二者互為因果，導(dǎo)致人體各組織器官加速衰老，進(jìn)而加重大腦的老化。3、臨床診斷3.1、診斷方式方法臨床上廣泛應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)[22]和簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)[23]來診斷并研究輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能，前者最為常用，但是相關(guān)研究表示清楚該量表對MCI患者和早期癡呆的篩查敏感性較低[24]，故主要篩查輕度認(rèn)知功能障礙和血管性認(rèn)知障礙的工具為MoCA[22]。提示性回憶測試、畫鐘測驗(yàn)等方式方法可以用于評估患者的認(rèn)知功能，當(dāng)前尚無數(shù)據(jù)支持其對MCI的篩查敏感性和準(zhǔn)確性[25]。3.2、診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前對于輕度認(rèn)知功能障礙的診斷并無統(tǒng)一。3.2.1、Petersen診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)記憶功能受損為主;(2)日常生活不受影響;(3)整體認(rèn)知功能正常;(4)記憶減退的程度與年齡不符;(5)臨床尚且不能診斷為癡呆。3.2.2、阿爾茨海默病學(xué)會(huì)和美國國家衰老研究所(2018)(1)與患者相關(guān)人員以及專業(yè)醫(yī)生等擔(dān)憂患者的認(rèn)知變化;(2)單一或多個(gè)認(rèn)知區(qū)域同時(shí)受損;(3)日常生活尚且獨(dú)立;(4)排除癡呆。4、臨床表現(xiàn)記憶及其他認(rèn)知功能的下降。可能出現(xiàn)焦慮、抑郁、冷淡、易怒等癥，少數(shù)MCI患者亦可出現(xiàn)行為活動(dòng)的異常、欣快感等精神障礙類異常感覺和狀態(tài)。5、治療5.1、治療原則5.1.1、西醫(yī)治療AAN指南指出[26],MCI是一組異質(zhì)性人群，要根據(jù)三級預(yù)防的原則進(jìn)行治療，首先早期發(fā)現(xiàn)并控制潛在的危險(xiǎn)因素，診斷明確后根據(jù)病因或異常感覺和狀態(tài)進(jìn)行治療，一旦無法根治疾病時(shí)，延緩病情的繼續(xù)發(fā)展。5.1.2、辨證論治流行病學(xué)研究表示清楚，腎精虧虛證與MMSE、MOCA評分均呈顯著負(fù)相關(guān)性，故在治療方面，重視填精補(bǔ)髓，補(bǔ)益虛損[27,28]。并且針對輕度認(rèn)知功能障礙，中醫(yī)主要識別虛實(shí)，虛證則以補(bǔ)益為主，痰瘀互結(jié)則以化痰活血為主。胡科等[29]運(yùn)用健腦補(bǔ)腎丸，黃小波等[30]運(yùn)用腦康Ⅱ號，李群偉等[31]運(yùn)用加味地黃飲子湯等治療MCI，其病機(jī)均為腎精虧虛型。相關(guān)藥理研究發(fā)現(xiàn)[32,33]，補(bǔ)腎類中藥對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)功能，還有抗氧化、損傷，降低腦組織中5-羥色胺的含量等一系列功能，減慢患者大腦衰退的速度，改善患者學(xué)習(xí)記憶等能力。楊承芝等[34]總結(jié)其治療老年認(rèn)知損害經(jīng)歷體驗(yàn)，概括為補(bǔ)腎化痰活血三法六字，強(qiáng)調(diào)腎精虧虛、髓海不充是發(fā)病基礎(chǔ)，補(bǔ)腎填精應(yīng)貫穿該病治療始終，到達(dá)氣血條達(dá)的治療境地。5.2、治療方式方法5.2.1、一般治療對患者的生活行為進(jìn)行干涉、合適患者的身體方面的鍛煉、適量的社交及益智的活動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練等。5.2.2、西醫(yī)治療治療該病的主要方式方法，將治療方式方法分為改善異常感覺和狀態(tài)類和調(diào)節(jié)疾病類。但臨床當(dāng)前無FDA批準(zhǔn)的首選藥物。(1)對因治療，相關(guān)藥物文獻(xiàn)提示，他汀類藥物可促進(jìn)膽固醇穩(wěn)態(tài)恢復(fù)[35]，進(jìn)而降低心腦血管疾病誘發(fā)輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展[36]，阻止患者的認(rèn)知功能的進(jìn)一步降低;營養(yǎng)不良的患者可針對其缺乏的物質(zhì)予以營養(yǎng)補(bǔ)充劑，例如維生素、葉酸缺乏時(shí)，予以補(bǔ)充喋酰谷氨酸和維生素[37];中風(fēng)后的MCI則積極治療原發(fā)病，防止認(rèn)知的進(jìn)一步下降[38]。根據(jù)患者病情及體質(zhì)的差異予以個(gè)體化的治療方案，進(jìn)行療效監(jiān)測。(2)對癥治療，膽堿酯酶抑制劑通過減少膽堿酯酶的失活而改善患者認(rèn)知的療效明確[39]。研究[40]數(shù)據(jù)表示清楚鹽酸多奈哌齊在改善MCI患者的認(rèn)知能力方面療效顯著，在干涉輕度認(rèn)知功能障礙治療初始1年內(nèi)，可降低MCI進(jìn)展為癡呆的轉(zhuǎn)化率[41];由于谷氨酸濃度的病理性升高導(dǎo)致的認(rèn)知功能降低的患者可通過美金剛(離子型谷氨酸受體拮抗劑)進(jìn)行治療[42];麥角生物堿類制劑[43]加強(qiáng)腦部蛋白質(zhì)生物的合成，改善患者大腦功能;奧拉西坦等腦細(xì)胞代謝復(fù)活物[44]能降低NSE水平，進(jìn)而提高患者的認(rèn)知功能;銀杏葉制劑對延緩正常老年人記憶力有稍微作用，但不無法抑制MCI轉(zhuǎn)化成癡呆[45]?？偟膩碇v，對于MCI的治療專家各執(zhí)己見，當(dāng)前尚無制定統(tǒng)一的治療指南，相關(guān)治療方案皆參考AD的治療，以改善患者障礙、延緩其進(jìn)展為癡呆為主要原則。(3)物理療法，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(RepetitiveTranscranialMagneticstim-ulation,rTMS)的主要功能是增加大腦皮層興奮性，改善認(rèn)知障礙[46]，是一項(xiàng)對大腦無創(chuàng)傷性的刺激技術(shù)。國外學(xué)者[47]研究發(fā)現(xiàn)此項(xiàng)技術(shù)對額葉皮質(zhì)下白質(zhì)損害的修復(fù)效果甚佳，促進(jìn)其生長，提高患者的再認(rèn)、再學(xué)習(xí)能力以及記憶能力。萬佳佳等[48]研究結(jié)果同樣揭示rTMS能夠明顯改善MCI患者的認(rèn)知以及記憶能力。rTMS治療MCI效果理想，并且能夠延緩MCI轉(zhuǎn)化為AD。KARSSEMEIJER等[49]進(jìn)行了相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)分析中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知改善配合體育鍛煉對患者認(rèn)知水平的提高明顯優(yōu)于單一的認(rèn)知改善。大量研究顯示[50]不同的運(yùn)動(dòng)方式對不同的認(rèn)知領(lǐng)域均有一定的改善。5.2.3、中醫(yī)治療(1)中藥治療，中醫(yī)四診合參、辨證施治，藥物治療詳細(xì)包括中藥湯劑、中成藥等。俞華等[51]研究從心、腎論治MCI，結(jié)果顯示相比單純藥物治療，在縮短該病治療周期方面，中醫(yī)綜合治療輕度認(rèn)知功能障礙的臨床效果顯著。鐘劍等[52]在治療輕度認(rèn)知功能障礙的患者時(shí)，將患者隨機(jī)分為對照以及治療組，第二組應(yīng)用參烏膠囊，而相對應(yīng)的第一組患者口服茴拉西坦膠囊，治療時(shí)間一樣，結(jié)果提示參烏膠囊與茴拉西坦的作用一致，對MCI的老年患者的復(fù)述能力、記憶能力等有一定的改善功能;周如倩等[53]通過研究發(fā)現(xiàn)參銀口服液能降低輕度認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化為癡呆的轉(zhuǎn)化率;對于痰濁阻竅證，郭仁真等[54]應(yīng)用黃連溫膽湯治療輕度認(rèn)知功能障礙患者，研究結(jié)果顯示，黃連溫膽湯可改善MCI患者認(rèn)知障礙的臨床異常感覺和狀態(tài)，對患者再認(rèn)、再學(xué)能力有一點(diǎn)的恢復(fù)作用;程小明等[55]自擬補(bǔ)腎益腦方對患者進(jìn)行干涉，證實(shí)通過補(bǔ)腎益腦，活血通絡(luò)可抗衰老、改善患者記憶與認(rèn)知功能。烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院知名老中醫(yī)楊椿年主任醫(yī)師和腦病科主任陳紅霞主任醫(yī)師總結(jié)研制出海馬益智散[56],2018年應(yīng)用于臨床，并獲得了較好療效，研究[56]提示海馬益智散能有效的提高患者的生活水平，改善患者的認(rèn)知障礙以及記憶能力，明顯升高患者的MoCA和MMSE評分。治療MCI的種類較多，無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床可結(jié)合多種治療手段，尋其根本，對應(yīng)治療，去除伴隨疾病，改善異常感覺和狀態(tài)以及預(yù)后。(2)中醫(yī)其他療法，中醫(yī)則有在對MCI有獨(dú)特的優(yōu)勢，合理應(yīng)用針刺、艾灸、穴位推拿、功法鍛煉等一系列治療方式方法[57]。針灸百會(huì)、神門等穴，對于改善患者認(rèn)知狀況療效尚可，更為當(dāng)代針灸治療癡呆奠定基礎(chǔ)[58]。電針治療能夠顯著改善認(rèn)知，操作簡便，對患者無毒副作用[59]。功法鍛煉例如八段錦可促進(jìn)新陳代謝，強(qiáng)健筋骨，調(diào)理心神[60]。6、總結(jié)對于輕度認(rèn)知功能障礙，通常被定義為老齡化，容易忽視，進(jìn)一步發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床無明確的治療方式方法進(jìn)行逆轉(zhuǎn)或者治愈;在該病的預(yù)防以及治療方面，單純的當(dāng)代醫(yī)學(xué)或者古代醫(yī)學(xué)都無法延緩輕度認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化為癡呆，根據(jù)我們國家對該病的診療特色，中西醫(yī)結(jié)合治療必然稱為臨床治療的一種趨勢。以下為參考文獻(xiàn)[1]PALMERK,WINBLADB,FRATIQLIONIL.Mildcognitiveimpairmentinthegeneralpopulation:OccurrenceandprogressiontoAlzheimerdisease[J].AmericanJournalofGeriatricPsychiatry,2008,16(7):603-611．[2]WINBLADB,PALMERK,KIVIPELTOM,etal.MildcognitiveImpairmentbeyondcontroversies,towardsaconsensus:Reportoftheinternationalworkinggrouponmildcognitiveimpairment[J].JournalofnalofinternalMedicine,2004,256(3):240-246．[3]PETERSENRC,DOODYR,KURZA,etal.Currentconceptsinmildcognitiveimpairment[J].ArchNeurol,2001,58(12):1985-1992．[4]ZURRNM,LINDNM,CESPNJ,etal.Effectsofmildcognitiveimpairmentontheevent-relatedbrainpotentialcomponentselicitedinexecutivecontroltasks[J].FrontPsychol,2021(9):842．[5]XUEJ,LIJ,LIANGJ,etal.ThePrevalenceoofMildCognitiveImpairmentinChina:ASystematicReview[J].AgingDis,2021,9(4):706-715．[6]黃生金,鄭利平．輕度認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J]．中國臨床新醫(yī)學(xué),2021,10(4):399-402．[7]楊蓉,嚴(yán)飛,陳陽,等．輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[J]．中國全科醫(yī)學(xué),2021,21(12):1397-1401．[8]郭聯(lián),孫莉莉．輕度認(rèn)知功能障礙患者同型半胱氨酸水平及葉和維生素B12的干涉治療作用[J]．中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2018,24(7):613-615．[9]AUB,DALE,MCGRATHS.Sexdifferencesintheprevalenceandincidenceofmildcognitiveimpair-ment:Ameta-analysis[J].AgeingResRev,2021(35):176-199．[10]SUX,SHANGL,XUQ,etal.PrevalenceandpredictorsofmildcognitiveimpairmentinXian:acommunity-basedstudyamongtheelders[J].PLoSOnem,2020(9):83217．[11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