慢性心力衰竭治療的現(xiàn)代概念概要課件

慢性心力衰竭治療的現(xiàn)代概念慢性心力衰竭治療的現(xiàn)代概念1近年來，由于分子細胞生物學的發(fā)展，對心力衰竭（心衰）發(fā)生發(fā)展機制的研究正在逐步深人，而國際上大規(guī)模、隨機雙盲、有對照的臨床試驗又對心衰的治療提供了大量的實證。因而，心衰的治療概念有了較大的改變和更新。近年來，由于分子細胞生物學的發(fā)展，對心力衰竭（心衰）發(fā)生發(fā)展2一、心衰發(fā)生發(fā)展的機制。心室重塑是導致心衰不斷進展的病理生理基礎(chǔ)，臨床上表現(xiàn)為心室腔擴大、室壁肥厚和心室腔幾何形狀的改變（接近球形）。心室重塑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是心肌細胞和細胞外基質(zhì)的變化。一、心衰發(fā)生發(fā)展的機制。3心肌細胞的變化包括：（1）心肌細胞喪失（壞死與凋亡同時存在）．致心肌細胞數(shù)量減少；（2）心肌細胞適應(yīng)不良性肥大。人心肌細胞出生后即不能分裂，蛋白質(zhì)合成速度亦很慢，當心臟超負荷時，很多新合成的蛋白轉(zhuǎn)為胚胎型異構(gòu)蛋白，以加速蛋白合成的速度。心肌細胞的變化包括：（1）心肌細胞喪失（壞死與凋亡同時存在）4人心肌細胞胚胎表型不能像胚胎心臟那樣出現(xiàn)分裂，不能進入細胞周期。這種蛋白合成加速而細胞分裂受阻的反應(yīng)實際是一種非自然的生長反應(yīng)，是一種適應(yīng)不良性心肌肥厚。此種心肌細胞促進凋亡，縮短心肌細胞壽命；心肌收縮功能低下，有的心肌細胞形態(tài)改變即長／寬比例增加，可能參與心室擴張的形成。人心肌細胞胚胎表型不能像胚胎心臟那樣出現(xiàn)分裂，不能進入細胞周5心肌細胞外基質(zhì)的變化主要是膠原沉積和纖維化。間質(zhì)纖維化不伴心肌細胞壞死時稱反應(yīng)性纖維化；心肌細胞壞死而由纖維組織取代時稱修補性纖維化。心肌間質(zhì)纖維化的后果：①心肌舒張期僵硬度增加，促發(fā)舒張性心衰；2心肌電傳導的各向異性增加，使沖動傳導不均一、不連續(xù)，誘發(fā)心律失常和摔死。心肌細胞外基質(zhì)的變化主要是膠原沉積和纖維化。間質(zhì)纖維化不伴心6綜上所述，可見心室重塑時心肌功能低下是由于：心肌細胞喪失，心肌細胞適應(yīng)不良性肥大和間質(zhì)纖維化所致。心室重塑是一個非常復雜的過程，其確切的機制還遠遠不甚明了．有多種因素參與作用，包括：神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、細胞因子的活化、細胞內(nèi)信息傳導通路的改變，基因表達的異常和多種基因之間的相互作用等等。綜上所述，可見心室重塑時心肌功能低下是由于：心肌細胞喪失，心7心肌細胞培養(yǎng)的研究表明：腎素血管緊張素系統(tǒng)（RA系統(tǒng)）、β-受體系統(tǒng)、一氧化氮（NO）等均調(diào)控凋亡；腫瘤壞死因子-α、白介素-6可促進凋亡。體內(nèi)和離體試驗的研究提示：抑制RA系統(tǒng)、β-受體阻滯劑減少凋亡。心室重塑的促進因子有：RA系統(tǒng)、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等；拮抗因子有：緩激肽、NO等。其中研究較多的是血管緊張素II-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶系統(tǒng)（All-ACE系統(tǒng)），特別是心臟組織RA系統(tǒng)的自分泌、旁分泌作用以及AII-醛固酮系統(tǒng)。應(yīng)用ACE抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑均能改善心室重塑。心肌細胞培養(yǎng)的研究表明：腎素血管緊張素系統(tǒng)（RA系統(tǒng)）、β-8臨床上如何判斷心室重塑7也就是心室重塑的臨床替代指標（clinicalsurrogatemarker）是什么？根據(jù)臨床試驗的實證，左室肥厚是最強的預測心血管疾病危險性的指標．一旦心腔擴大后，則左室射血分數(shù)（LVEF）是預測心衰預后的獨立危險因子，與心衰的死亡率成反比。雖然心室重塑是一種自身不斷（self-perpetuating）的進程，然而實驗研究和臨床試驗均表明，經(jīng)過藥物干預，心室重塑的過程是可以緩解的；已肯定有心臟增大的患者，ACE抑制劑和β-阻滯劑均有使心臟縮小的報告。臨床上如何判斷心室重塑7也就是心室重塑的臨床替代指標（cli9二、心衰的治療1．舒張性心衰：是由于左心室舒張期主動松弛能力受損和心肌僵硬度增加致左心室在舒張期的充盈受損而使心搏量減少，左室舒張未期壓增高而發(fā)生心衰。舒張性心衰可與收縮性心表同時出現(xiàn)，亦可單獨存在。單純性舒張性心衰的發(fā)生率因原發(fā)病而異，因而文獻報告差別很大（13％－42％），預后優(yōu)于收縮性心衰患者。舒張性心衰的臨床特點：心肌顯著肥厚、左心室內(nèi)徑正常而左房增大、代表收縮功能的LVEF正常、左室舒張期充盈減低。二、心衰的治療1．舒張性心衰：是由于左心室舒張期主動松弛能力10舒張性心衰的治療：（1）為緩解肺淤血，可應(yīng)用靜脈擴張劑和利尿劑，但治療宜從小劑量開始，以免過度減少心輸出量而發(fā)生低血壓。(2)調(diào)整心率和心律非常重要：心動過速時，舒張期充盈時間縮短，心搏量降低。竇性心律對維持房室同步、增加心室充盈十分重要，心房顫動（房顫）常致心功能明顯惡化，宜迅速轉(zhuǎn)復，并維持竇性心律。（3）逆轉(zhuǎn)左室肥厚，可改善舒張功能，以ACE抑制劑最佳。鈣拮抗劑、β-阻滯劑亦可應(yīng)用。舒張性心衰的治療：（1）為緩解肺淤血，可應(yīng)用靜脈擴張劑和利尿11（4）去除引起心衰的因素，如積極控制血壓，改善心肌缺血等。β-阻滯劑適用于冠心病伴活動性心肌缺血患者，可改善舒張功能；此外，β-阻滯劑減慢心率，亦有助于增加舒張期充盈。（5）正性肌力藥和動脈擴張劑不適用于舒張性心衰，如地高辛并無正性松弛作用。（6）如同時有收縮性心衰，則以治療后者為主。（4）去除引起心衰的因素，如積極控制血壓，改善心肌缺血等。β122．收縮性心衰：是因心臟收縮功能障礙致收縮期排空能力減弱而引起的心衰。臨床特點：心室腔擴大，心室收縮末容積增大、LVEF降低。2．收縮性心衰：是因心臟收縮功能障礙致收縮期排空能力減弱而引13改善衰竭心臟作功的治療手段有三種方式：（1）藥物直接刺激心肌收縮而增加LVEF。這種方法例如應(yīng)用正性肌力藥多巴酚丁胺和米力農(nóng)，雖在短期內(nèi)可產(chǎn)生即刻的血液動力學效益，但長期治療可增加患病率和死亡率。（2）通過降低左室射血阻抗而增加LVEF，即血管擴張劑的應(yīng)用。雖然可在短期內(nèi)緩解癥狀，但長期治療不一定有益。（3）通過影響心臟重塑而增加LVEF，即神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的應(yīng)用。改善衰竭心臟作功的治療手段有三種方式：（1）藥物直接刺激心肌14例如ACE抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，雖然不一定有即刻的效益，但長期治療可降低死亡率和心血管事件的危險性。比較上述三種方式可以明確：最有效的心衰治療方法應(yīng)是針對其發(fā)生發(fā)展的機制，而不是僅僅刺激心肌收縮力。因此目前收縮性心衰的治療，在傳統(tǒng)的三聯(lián)療法（ACE抑制劑、利尿劑和地高辛）基礎(chǔ)上，已將β-阻滯劑列人心衰的標準治療。例如ACE抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，雖然不一15三、治療心衰的藥物ACE抑制劑：是三聯(lián)療法的根本。已有39個治療心衰的臨床試驗（8308例心衰，1361例死亡）。全部入選患者均為收縮性心衰、LVEF＜35%-45%，均同時應(yīng)用利尿劑，有的并用地高辛。結(jié)果對輕、中、重度心衰及有或無冠心病患者均有效。亞組分析進一步表明ACE抑制劑能延緩心室重塑，阻止心室擴大的發(fā)展。更重要的是ACE抑制劑使死亡的危險性下降24％。三、治療心衰的藥物16基于上述大量的實證，美國和歐洲的心衰治療指南一致認為：全部心衰患者，包括NYHAI級、無癥狀性心衰（LVEF＜35%-40%＝，均需應(yīng)用ACE抑制劑，除非有禁忌證或不能耐受，而且需無限期的，終生應(yīng)用。治療宜從小劑量開始，逐步遞增至最大耐受量或靶劑量，而不按癥狀的改善與否及程度來調(diào)整劑量。歐洲心臟病學會推薦的靶劑量為：依那普利5－10mg、一日二次，培哚普利4mg、一日一次，卡托普利25－50mg、一日三次?；谏鲜龃罅康膶嵶C，美國和歐洲的心衰治療指南一致認為：全部心17ACE抑制劑在增量過程中如出現(xiàn)低血壓或低灌注（如腎功能變化、腦缺血癥狀：眩暈、暈厥）時，應(yīng)首先將利尿劑減量；停用其它對心衰無價值的擴血管劑如：α-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸鹽制劑等。腎功能輕度異常（尿素氮<12mmol/L，Cr<200μmol/L，血鉀＜5.5mmol/L＝，仍可繼續(xù)應(yīng)用。ACE抑制劑在增量過程中如出現(xiàn)低血壓或低灌注（如腎功能變化、18利尿劑：適用于所有有癥狀的心衰患者。NYHAI級、無癥狀心衰患者不必應(yīng)用，以免血容量降低致心輸出量減少而激活神經(jīng)內(nèi)分泌。利尿劑必須與ACE抑制劑合用，因ACE抑制劑可抑制利尿劑引起的神經(jīng)內(nèi)分泌激活；而利尿劑可加強ACE抑制劑緩解心衰癥狀的作用。利尿劑一般亦需無限期使用。劑量宜應(yīng)用緩解癥狀的最小劑量。利尿劑：適用于所有有癥狀的心衰患者。NYHAI級、無癥狀心19利尿劑應(yīng)用的目的是控制心衰患者的液體儲留，一旦水腫消退、體重恒定（隱性水腫的檢測指標），即可以最小有效量長期維持。關(guān)于制劑的選擇：輕度心衰可用噻嗪類；中度以上一般均需應(yīng)用拌利尿劑，必要時可合用，因二者有協(xié)同作用，真正的難治性心衰可用速尿持續(xù)靜滴（l－5mg/h）。利尿劑應(yīng)用的目的是控制心衰患者的液體儲留，一旦水腫消退、體重20保鉀利尿劑糾正低鉀血癥優(yōu)于補充鉀鹽。與ACE抑制劑合用時需注意監(jiān)測血肌酐與血鉀，每5－7天一次，直至穩(wěn)定為止。螺旋內(nèi)酯是醛固酮受體拮抗劑，因而在心衰治療中有其特殊地位。RALES試驗表明：小劑量螺旋內(nèi)酯（＜50mg/d＝與ACE抑制劑以及袢利尿劑合用是安全的，不引起高鉀血癥。保鉀利尿劑糾正低鉀血癥優(yōu)于補充鉀鹽。與ACE抑制劑合用時需注21洋地黃：是傳統(tǒng)的正性肌力藥，此外還有神經(jīng)內(nèi)分泌作用，可恢復心臟壓力感受器對中樞交感沖動的抑制作用，從而降低交感神經(jīng)系統(tǒng)(SN系統(tǒng))和RA系統(tǒng)的活性；增加迷走神經(jīng)的張力。洋地黃的正性肌力作用雖弱，但不產(chǎn)生耐受性，是正性肌力藥中唯一的，能保持LVEF持續(xù)增加的藥物。一些安慰劑對照的臨床試驗表明：地高辛治療l－3個月能改善癥狀，提高生活質(zhì)量和運動耐量。不論其基礎(chǔ)心律是竇性或房顫、病因是缺血性或非缺血性均有效。洋地黃：是傳統(tǒng)的正性肌力藥，此外還有神經(jīng)內(nèi)分泌作用，可恢復心22地高辛停藥試驗（PROVED、RADIANCE）表明加用地高辛的三聯(lián)療法心衰惡化率最低。1997年發(fā)表的DIG（DigitalisInvestigationGroup）試驗是唯一的一項以死亡率作為主要終點的長期臨床試驗。次要終點是觀察地高辛是否降低因心衰惡化的住院率。人選竇性心律心衰患者6801人，平均LVEF值28％，NYHAII級患者占50％，IV級2％，在標準治療（ACE抑制劑和利尿劑）的基礎(chǔ)上加用地高辛治療28－58個月（平均37個月），標準劑量為0.25mg/d（70%患者）；結(jié)果：地高辛對總死亡率的影響為中性，在3.5年的隨訪中，二組的心血管死亡率均為30％。因心衰惡化而死亡的危險性，地高辛組有降低趨勢。地高辛顯著降低因心衰住院的危險性（28%，P＜0．001＝，但所有原因的住院危險性僅降低6％。

地高辛停藥試驗（PROVED、RADIANCE）表明加用地高23進一步的分析表明：高?；颊撸↙VEF＜25％的NYHAIII或IV級心衰和心臟明顯增大即心胸比例＞0.55＝的危險性降低更明顯?；颊邔Φ馗咝恋哪褪苄粤己?，治療組與對照組的毒性反應(yīng)各為12%：8%，而治療組中僅2％因毒性反應(yīng)住院。這一試驗表明：雖然地高辛對死亡率的影響是中性，但它是正性肌力藥中唯一的長期治療不增加死亡率的藥物。其次，肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是對重癥患者；還進一步確定了對竇性心律患者的療效。與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時，但大劑量對治療心衰并不需要。DIG試驗70％患者應(yīng)用0.25mg／d，最大劑量0.5mg/d。

進一步的分析表明：高?；颊撸↙VEF＜25％的NYHAII24美國FDA于1997年正式批準了地高辛——這一爭議了200多年的老藥用于治療心衰，確認了地高辛繼續(xù)有效的作用。國際上心衰治療指南的意見是：地高辛可應(yīng)用于全部心衰患者伴房顫和有癥狀的竇性心律心衰患者。房顫患者可根據(jù)室率調(diào)整劑量。竇律患者是否根據(jù)血清地高辛濃度尚無足夠證據(jù)。根據(jù)DIG試驗，推薦應(yīng)用0.25mg／d。美國FDA于1997年正式批準了地高辛——這一爭議了200多25β-受體阻滯劑：早已明確，慢性心衰時SN系統(tǒng)持續(xù)激活，可促進心衰惡化、猝死。血NE可作為反映心衰預后的指標。β-阻滯劑治療心衰，從70年代開始?？筛纳瓢Y狀，提高LVEF，但在用藥后2－3個月才出現(xiàn)效應(yīng)，初期還可能使心衰惡化。這種急性藥理學效應(yīng)與長期效應(yīng)完全不同的現(xiàn)象，被認為是心肌本身的效應(yīng)，是改善心室重塑的結(jié)果。β-受體阻滯劑：早已明確，慢性心衰時SN系統(tǒng)持續(xù)激活，可促進26已有20個以上隨機對照試驗，近10000例心衰患者應(yīng)用β-阻滯劑治療。全部人選患者為收縮性心衰患者（LVEF＜35％－45％＝，已用利尿劑和ACE抑制劑治療，用或不用地高辛。基本分析結(jié)果，死亡危險性下降36％（95％CI，25％~45％）。其中，近期發(fā)表的二項試驗：CIBIS11共人選2647例心衰，應(yīng)用比索洛爾治療28個月，死亡率下降34％（P＜0.001＝，猝死降低44％（P＜0.0011＝。MERIT-HF共入選3991例，應(yīng)用美托洛爾治療6－20個月，死亡率降低35％（P＝0.0062），猝死降低41％（P＝0.0002）。已有20個以上隨機對照試驗，近10000例心衰患者應(yīng)用β27美國四項卡維地洛爾試驗，薈萃分析結(jié)果卡維地洛爾組死亡危險性下降65％（P＝0.0001），上述試驗均因治療組死亡率明顯降低而提前結(jié)束。這些試驗的結(jié)果表明，在標準三聯(lián)療法（不一定包括地高辛）的基礎(chǔ)上，加用β-阻滯劑可進一步降低死亡率，從而使β-阻滯劑確立了在治療心衰中的地位。美國四項卡維地洛爾試驗，薈萃分析結(jié)果卡維地洛爾組死亡危險性下28由于β-阻滯劑的長期效益，可減少心衰進展的危險性，因而建議：所有NYHAII級、III級病情穩(wěn)定者均必須應(yīng)用β-阻滯劑，除非有禁忌證。而且應(yīng)及早使用，不要等到其它療法無效時才用。應(yīng)在ACE抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上加用β-阻滯劑，地高辛亦可應(yīng)用。必須強調(diào)的是：β-阻滯劑不能用于“搶救”急性心衰患者。應(yīng)告知病人，癥狀改善常在治療2－3個月后才出現(xiàn)。雖然β-阻滯劑沒有即刻效益，但仍能減少疾病進展的危險。應(yīng)注意β-阻滯劑必須從極小量開始，每2－4周劑量加倍，達最大耐受量或靶劑量。由于β-阻滯劑的長期效益，可減少心衰進展的危險性，因而建議：29醛固酮受體桔抗劑：醛固酮在心肌細胞外基質(zhì)重塑中起重要作用。而心衰患者長期應(yīng)用ACE抑制劑時，常出現(xiàn)“醛固酮逃脫”現(xiàn)象，即血醛固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。因此有人認為，ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑是一很好的聯(lián)合。1999年公布的RALES試驗，入選1663例重度心衰（NYHAIV級）患者，病因包括缺血性和非缺血性心肌病，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用螺旋內(nèi)酯，最大劑量25mg/d，平均應(yīng)用24個月。結(jié)果總死亡率降低29％，心源性死亡率降低31%，因心衰加重的非致死性住院率降低36％（P均＜0.0002＝；由于治療組的顯著效益，本試驗亦提前結(jié)束。目前建議：低劑量螺旋內(nèi)酯可在三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用于NYHAIV級心功能的患者。醛固酮受體桔抗劑：醛固酮在心肌細胞外基質(zhì)重塑中起重要作用。而30血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）：ARB可阻斷所有AII的不良作用，包括ACE途徑和糜酶途徑等生成的AII。然而，現(xiàn)有的資料尚不足以說明ARB的療效超過或與ACE抑制劑相等。ELITE試驗，Losartan組的死亡率較卡托普利組降低46％（P＝0．035），但并非原先設(shè)定的終點，而且應(yīng)用復合性終點校正以后，二組就不再有顯著差異；ELITEII試驗結(jié)果，二組死亡率相似，無統(tǒng)計學差異。血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）：ARB可阻斷所有AII31美國FDA尚未批準將ARB用于心衰。目前的建議是：對ACE抑制劑耐受良好或未用過ACE抑制劑者不必應(yīng)用ARB；對那些有咳嗽或血管神經(jīng)性水腫而不能耐受ACE抑制劑者可以ARB取代；但對低血壓、腎功能惡化和高鉀血癥的作用則ARB和ACE抑制劑相似。美國FDA尚未批準將ARB用于心衰。目前的建議是：對ACE抑32四、目前有爭議或不主張用于治療心衰的藥物二硝酸異山梨醇并肼苯噠嗪：V-HeFT試驗二藥合用較安慰劑組死亡率降低；V-HeFTII試驗，二藥合用不如依那普利組死亡率降低明顯。1997年美國FDA心腎顧問小組認為證據(jù)不充分而未批準用于心衰。但1997年歐洲心臟病學會心衰治療指南，以及1999年美國有關(guān)心哀的共識建議仍主張可應(yīng)用于不能耐受ACE抑制劑者，特別是有腎功能不全的患者。四、目前有爭議或不主張用于治療心衰的藥物33鈣拮抗劑：所有的試驗均明確指出，對收縮性心衰后者，鈣拮抗劑并未證實有益，甚或有害，因此不主張應(yīng)用于收縮性心衰患者。應(yīng)用氨氯地平的PRAISE試驗和應(yīng)用非洛地平的V-HeFTIII試驗的結(jié)果均為中性，困而長效鈣拮抗劑的效果尚有待進一步評定，但上述試驗證明氨氯地平和非洛地平是安全的。鈣拮抗劑：所有的試驗均明確指出，對收縮性心衰后者，鈣拮抗劑并34cAMP依賴性正性肌力藥：包括β-受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑。PROMISE試驗（milrinone）和PRIMEII試驗（lbopamine）均因治療組死亡率增高而被迫提前中止。美國心肺研究所Niebawer評論，心衰的治療，應(yīng)能阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的作用而不刺激兒茶酚胺受體或受體后通路。cAMP依賴性正性肌力藥：包括β-受體激動劑和磷酸二酯酶抑制35目前的共識是：除地高辛以外的所有其它正性肌力藥僅限于應(yīng)用于終末期心衰，準備作心臟移植的患者。低劑量多巴酚丁胺（2－5μg/kg/min）或米力農(nóng)（50μg/kg負荷量繼以0.375~0.75μg/kg/min）可短期選用于難治性心衰患者。美國1999年有關(guān)慢性心衰的共識建議未列人此類藥物。目前的共識是：除地高辛以外的所有其它正性肌力藥僅限于應(yīng)用于終36抗心律失常藥：無癥狀室律失?；蚍浅掷m(xù)性室速不必用抗心律失常藥。特別是I類藥，在心衰患者，易于有促心律失常作用，應(yīng)避免應(yīng)用。胺碘酮無負性肌力作用，必要時可考慮應(yīng)用。一項安慰劑對照的心衰試驗：小劑量胺碘酮（100－200mg/d）改善存活率，但目前仍不推薦常規(guī)應(yīng)用。此外應(yīng)注意尋找各種誘發(fā)室律失常的因素予以糾正，如心肌缺血、電解質(zhì)紊亂。洋地黃，特別是CAMP依賴性肌力藥的作用?？剐穆墒СＫ帲簾o癥狀室律失常或非持續(xù)性室速不必用抗心律失常藥37抗凝劑：不主張常規(guī)應(yīng)用。僅適用于房顫患者以往有栓塞史者或LVEF極低者、心內(nèi)有血栓者?？鼓齽翰恢鲝埑Ｒ?guī)應(yīng)用。僅適用于房顫患者以往有栓塞史者或LV38五、其它治療手術(shù)：所有瓣膜疾病的心衰患者，均需對是否適合手術(shù)治療作出評定。氧氣療法：與傳統(tǒng)的觀念相反，氧療對慢性心衰患者并無應(yīng)用指征。更有報告在重度心衰患者，氧療反使血液動力學惡化。五、其它治療39運動：以往主張限制心衰患者的運動，但長期臥床的去適應(yīng)狀態(tài)對患者不利?，F(xiàn)今的觀點是：應(yīng)鼓勵患者作動態(tài)運動。有證據(jù)表明，穩(wěn)定性心衰患者，運動鍛煉可提高運動耐量和生活質(zhì)量，對預后的影響尚不肯定。有人認為，運動訓練可作為一種新的治療方法。運動：以往主張限制心衰患者的運動，但長期臥床的去適應(yīng)狀態(tài)對患40慢性心力衰竭治療的現(xiàn)代概念概要課件41慢性心力衰竭治療的現(xiàn)代概念慢性心力衰竭治療的現(xiàn)代概念42近年來，由于分子細胞生物學的發(fā)展，對心力衰竭（心衰）發(fā)生發(fā)展機制的研究正在逐步深人，而國際上大規(guī)模、隨機雙盲、有對照的臨床試驗又對心衰的治療提供了大量的實證。因而，心衰的治療概念有了較大的改變和更新。近年來，由于分子細胞生物學的發(fā)展，對心力衰竭（心衰）發(fā)生發(fā)展43一、心衰發(fā)生發(fā)展的機制。心室重塑是導致心衰不斷進展的病理生理基礎(chǔ)，臨床上表現(xiàn)為心室腔擴大、室壁肥厚和心室腔幾何形狀的改變（接近球形）。心室重塑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是心肌細胞和細胞外基質(zhì)的變化。一、心衰發(fā)生發(fā)展的機制。44心肌細胞的變化包括：（1）心肌細胞喪失（壞死與凋亡同時存在）．致心肌細胞數(shù)量減少；（2）心肌細胞適應(yīng)不良性肥大。人心肌細胞出生后即不能分裂，蛋白質(zhì)合成速度亦很慢，當心臟超負荷時，很多新合成的蛋白轉(zhuǎn)為胚胎型異構(gòu)蛋白，以加速蛋白合成的速度。心肌細胞的變化包括：（1）心肌細胞喪失（壞死與凋亡同時存在）45人心肌細胞胚胎表型不能像胚胎心臟那樣出現(xiàn)分裂，不能進入細胞周期。這種蛋白合成加速而細胞分裂受阻的反應(yīng)實際是一種非自然的生長反應(yīng)，是一種適應(yīng)不良性心肌肥厚。此種心肌細胞促進凋亡，縮短心肌細胞壽命；心肌收縮功能低下，有的心肌細胞形態(tài)改變即長／寬比例增加，可能參與心室擴張的形成。人心肌細胞胚胎表型不能像胚胎心臟那樣出現(xiàn)分裂，不能進入細胞周46心肌細胞外基質(zhì)的變化主要是膠原沉積和纖維化。間質(zhì)纖維化不伴心肌細胞壞死時稱反應(yīng)性纖維化；心肌細胞壞死而由纖維組織取代時稱修補性纖維化。心肌間質(zhì)纖維化的后果：①心肌舒張期僵硬度增加，促發(fā)舒張性心衰；2心肌電傳導的各向異性增加，使沖動傳導不均一、不連續(xù)，誘發(fā)心律失常和摔死。心肌細胞外基質(zhì)的變化主要是膠原沉積和纖維化。間質(zhì)纖維化不伴心47綜上所述，可見心室重塑時心肌功能低下是由于：心肌細胞喪失，心肌細胞適應(yīng)不良性肥大和間質(zhì)纖維化所致。心室重塑是一個非常復雜的過程，其確切的機制還遠遠不甚明了．有多種因素參與作用，包括：神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、細胞因子的活化、細胞內(nèi)信息傳導通路的改變，基因表達的異常和多種基因之間的相互作用等等。綜上所述，可見心室重塑時心肌功能低下是由于：心肌細胞喪失，心48心肌細胞培養(yǎng)的研究表明：腎素血管緊張素系統(tǒng)（RA系統(tǒng)）、β-受體系統(tǒng)、一氧化氮（NO）等均調(diào)控凋亡；腫瘤壞死因子-α、白介素-6可促進凋亡。體內(nèi)和離體試驗的研究提示：抑制RA系統(tǒng)、β-受體阻滯劑減少凋亡。心室重塑的促進因子有：RA系統(tǒng)、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等；拮抗因子有：緩激肽、NO等。其中研究較多的是血管緊張素II-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶系統(tǒng)（All-ACE系統(tǒng)），特別是心臟組織RA系統(tǒng)的自分泌、旁分泌作用以及AII-醛固酮系統(tǒng)。應(yīng)用ACE抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑均能改善心室重塑。心肌細胞培養(yǎng)的研究表明：腎素血管緊張素系統(tǒng)（RA系統(tǒng)）、β-49臨床上如何判斷心室重塑7也就是心室重塑的臨床替代指標（clinicalsurrogatemarker）是什么？根據(jù)臨床試驗的實證，左室肥厚是最強的預測心血管疾病危險性的指標．一旦心腔擴大后，則左室射血分數(shù)（LVEF）是預測心衰預后的獨立危險因子，與心衰的死亡率成反比。雖然心室重塑是一種自身不斷（self-perpetuating）的進程，然而實驗研究和臨床試驗均表明，經(jīng)過藥物干預，心室重塑的過程是可以緩解的；已肯定有心臟增大的患者，ACE抑制劑和β-阻滯劑均有使心臟縮小的報告。臨床上如何判斷心室重塑7也就是心室重塑的臨床替代指標（cli50二、心衰的治療1．舒張性心衰：是由于左心室舒張期主動松弛能力受損和心肌僵硬度增加致左心室在舒張期的充盈受損而使心搏量減少，左室舒張未期壓增高而發(fā)生心衰。舒張性心衰可與收縮性心表同時出現(xiàn)，亦可單獨存在。單純性舒張性心衰的發(fā)生率因原發(fā)病而異，因而文獻報告差別很大（13％－42％），預后優(yōu)于收縮性心衰患者。舒張性心衰的臨床特點：心肌顯著肥厚、左心室內(nèi)徑正常而左房增大、代表收縮功能的LVEF正常、左室舒張期充盈減低。二、心衰的治療1．舒張性心衰：是由于左心室舒張期主動松弛能力51舒張性心衰的治療：（1）為緩解肺淤血，可應(yīng)用靜脈擴張劑和利尿劑，但治療宜從小劑量開始，以免過度減少心輸出量而發(fā)生低血壓。(2)調(diào)整心率和心律非常重要：心動過速時，舒張期充盈時間縮短，心搏量降低。竇性心律對維持房室同步、增加心室充盈十分重要，心房顫動（房顫）常致心功能明顯惡化，宜迅速轉(zhuǎn)復，并維持竇性心律。（3）逆轉(zhuǎn)左室肥厚，可改善舒張功能，以ACE抑制劑最佳。鈣拮抗劑、β-阻滯劑亦可應(yīng)用。舒張性心衰的治療：（1）為緩解肺淤血，可應(yīng)用靜脈擴張劑和利尿52（4）去除引起心衰的因素，如積極控制血壓，改善心肌缺血等。β-阻滯劑適用于冠心病伴活動性心肌缺血患者，可改善舒張功能；此外，β-阻滯劑減慢心率，亦有助于增加舒張期充盈。（5）正性肌力藥和動脈擴張劑不適用于舒張性心衰，如地高辛并無正性松弛作用。（6）如同時有收縮性心衰，則以治療后者為主。（4）去除引起心衰的因素，如積極控制血壓，改善心肌缺血等。β532．收縮性心衰：是因心臟收縮功能障礙致收縮期排空能力減弱而引起的心衰。臨床特點：心室腔擴大，心室收縮末容積增大、LVEF降低。2．收縮性心衰：是因心臟收縮功能障礙致收縮期排空能力減弱而引54改善衰竭心臟作功的治療手段有三種方式：（1）藥物直接刺激心肌收縮而增加LVEF。這種方法例如應(yīng)用正性肌力藥多巴酚丁胺和米力農(nóng)，雖在短期內(nèi)可產(chǎn)生即刻的血液動力學效益，但長期治療可增加患病率和死亡率。（2）通過降低左室射血阻抗而增加LVEF，即血管擴張劑的應(yīng)用。雖然可在短期內(nèi)緩解癥狀，但長期治療不一定有益。（3）通過影響心臟重塑而增加LVEF，即神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的應(yīng)用。改善衰竭心臟作功的治療手段有三種方式：（1）藥物直接刺激心肌55例如ACE抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，雖然不一定有即刻的效益，但長期治療可降低死亡率和心血管事件的危險性。比較上述三種方式可以明確：最有效的心衰治療方法應(yīng)是針對其發(fā)生發(fā)展的機制，而不是僅僅刺激心肌收縮力。因此目前收縮性心衰的治療，在傳統(tǒng)的三聯(lián)療法（ACE抑制劑、利尿劑和地高辛）基礎(chǔ)上，已將β-阻滯劑列人心衰的標準治療。例如ACE抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，雖然不一56三、治療心衰的藥物ACE抑制劑：是三聯(lián)療法的根本。已有39個治療心衰的臨床試驗（8308例心衰，1361例死亡）。全部入選患者均為收縮性心衰、LVEF＜35%-45%，均同時應(yīng)用利尿劑，有的并用地高辛。結(jié)果對輕、中、重度心衰及有或無冠心病患者均有效。亞組分析進一步表明ACE抑制劑能延緩心室重塑，阻止心室擴大的發(fā)展。更重要的是ACE抑制劑使死亡的危險性下降24％。三、治療心衰的藥物57基于上述大量的實證，美國和歐洲的心衰治療指南一致認為：全部心衰患者，包括NYHAI級、無癥狀性心衰（LVEF＜35%-40%＝，均需應(yīng)用ACE抑制劑，除非有禁忌證或不能耐受，而且需無限期的，終生應(yīng)用。治療宜從小劑量開始，逐步遞增至最大耐受量或靶劑量，而不按癥狀的改善與否及程度來調(diào)整劑量。歐洲心臟病學會推薦的靶劑量為：依那普利5－10mg、一日二次，培哚普利4mg、一日一次，卡托普利25－50mg、一日三次?；谏鲜龃罅康膶嵶C，美國和歐洲的心衰治療指南一致認為：全部心58ACE抑制劑在增量過程中如出現(xiàn)低血壓或低灌注（如腎功能變化、腦缺血癥狀：眩暈、暈厥）時，應(yīng)首先將利尿劑減量；停用其它對心衰無價值的擴血管劑如：α-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸鹽制劑等。腎功能輕度異常（尿素氮<12mmol/L，Cr<200μmol/L，血鉀＜5.5mmol/L＝，仍可繼續(xù)應(yīng)用。ACE抑制劑在增量過程中如出現(xiàn)低血壓或低灌注（如腎功能變化、59利尿劑：適用于所有有癥狀的心衰患者。NYHAI級、無癥狀心衰患者不必應(yīng)用，以免血容量降低致心輸出量減少而激活神經(jīng)內(nèi)分泌。利尿劑必須與ACE抑制劑合用，因ACE抑制劑可抑制利尿劑引起的神經(jīng)內(nèi)分泌激活；而利尿劑可加強ACE抑制劑緩解心衰癥狀的作用。利尿劑一般亦需無限期使用。劑量宜應(yīng)用緩解癥狀的最小劑量。利尿劑：適用于所有有癥狀的心衰患者。NYHAI級、無癥狀心60利尿劑應(yīng)用的目的是控制心衰患者的液體儲留，一旦水腫消退、體重恒定（隱性水腫的檢測指標），即可以最小有效量長期維持。關(guān)于制劑的選擇：輕度心衰可用噻嗪類；中度以上一般均需應(yīng)用拌利尿劑，必要時可合用，因二者有協(xié)同作用，真正的難治性心衰可用速尿持續(xù)靜滴（l－5mg/h）。利尿劑應(yīng)用的目的是控制心衰患者的液體儲留，一旦水腫消退、體重61保鉀利尿劑糾正低鉀血癥優(yōu)于補充鉀鹽。與ACE抑制劑合用時需注意監(jiān)測血肌酐與血鉀，每5－7天一次，直至穩(wěn)定為止。螺旋內(nèi)酯是醛固酮受體拮抗劑，因而在心衰治療中有其特殊地位。RALES試驗表明：小劑量螺旋內(nèi)酯（＜50mg/d＝與ACE抑制劑以及袢利尿劑合用是安全的，不引起高鉀血癥。保鉀利尿劑糾正低鉀血癥優(yōu)于補充鉀鹽。與ACE抑制劑合用時需注62洋地黃：是傳統(tǒng)的正性肌力藥，此外還有神經(jīng)內(nèi)分泌作用，可恢復心臟壓力感受器對中樞交感沖動的抑制作用，從而降低交感神經(jīng)系統(tǒng)(SN系統(tǒng))和RA系統(tǒng)的活性；增加迷走神經(jīng)的張力。洋地黃的正性肌力作用雖弱，但不產(chǎn)生耐受性，是正性肌力藥中唯一的，能保持LVEF持續(xù)增加的藥物。一些安慰劑對照的臨床試驗表明：地高辛治療l－3個月能改善癥狀，提高生活質(zhì)量和運動耐量。不論其基礎(chǔ)心律是竇性或房顫、病因是缺血性或非缺血性均有效。洋地黃：是傳統(tǒng)的正性肌力藥，此外還有神經(jīng)內(nèi)分泌作用，可恢復心63地高辛停藥試驗（PROVED、RADIANCE）表明加用地高辛的三聯(lián)療法心衰惡化率最低。1997年發(fā)表的DIG（DigitalisInvestigationGroup）試驗是唯一的一項以死亡率作為主要終點的長期臨床試驗。次要終點是觀察地高辛是否降低因心衰惡化的住院率。人選竇性心律心衰患者6801人，平均LVEF值28％，NYHAII級患者占50％，IV級2％，在標準治療（ACE抑制劑和利尿劑）的基礎(chǔ)上加用地高辛治療28－58個月（平均37個月），標準劑量為0.25mg/d（70%患者）；結(jié)果：地高辛對總死亡率的影響為中性，在3.5年的隨訪中，二組的心血管死亡率均為30％。因心衰惡化而死亡的危險性，地高辛組有降低趨勢。地高辛顯著降低因心衰住院的危險性（28%，P＜0．001＝，但所有原因的住院危險性僅降低6％。

地高辛停藥試驗（PROVED、RADIANCE）表明加用地高64進一步的分析表明：高?；颊撸↙VEF＜25％的NYHAIII或IV級心衰和心臟明顯增大即心胸比例＞0.55＝的危險性降低更明顯?；颊邔Φ馗咝恋哪褪苄粤己?，治療組與對照組的毒性反應(yīng)各為12%：8%，而治療組中僅2％因毒性反應(yīng)住院。這一試驗表明：雖然地高辛對死亡率的影響是中性，但它是正性肌力藥中唯一的長期治療不增加死亡率的藥物。其次，肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是對重癥患者；還進一步確定了對竇性心律患者的療效。與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時，但大劑量對治療心衰并不需要。DIG試驗70％患者應(yīng)用0.25mg／d，最大劑量0.5mg/d。

進一步的分析表明：高?；颊撸↙VEF＜25％的NYHAII65美國FDA于1997年正式批準了地高辛——這一爭議了200多年的老藥用于治療心衰，確認了地高辛繼續(xù)有效的作用。國際上心衰治療指南的意見是：地高辛可應(yīng)用于全部心衰患者伴房顫和有癥狀的竇性心律心衰患者。房顫患者可根據(jù)室率調(diào)整劑量。竇律患者是否根據(jù)血清地高辛濃度尚無足夠證據(jù)。根據(jù)DIG試驗，推薦應(yīng)用0.25mg／d。美國FDA于1997年正式批準了地高辛——這一爭議了200多66β-受體阻滯劑：早已明確，慢性心衰時SN系統(tǒng)持續(xù)激活，可促進心衰惡化、猝死。血NE可作為反映心衰預后的指標。β-阻滯劑治療心衰，從70年代開始。可改善癥狀，提高LVEF，但在用藥后2－3個月才出現(xiàn)效應(yīng)，初期還可能使心衰惡化。這種急性藥理學效應(yīng)與長期效應(yīng)完全不同的現(xiàn)象，被認為是心肌本身的效應(yīng)，是改善心室重塑的結(jié)果。β-受體阻滯劑：早已明確，慢性心衰時SN系統(tǒng)持續(xù)激活，可促進67已有20個以上隨機對照試驗，近10000例心衰患者應(yīng)用β-阻滯劑治療。全部人選患者為收縮性心衰患者（LVEF＜35％－45％＝，已用利尿劑和ACE抑制劑治療，用或不用地高辛?；痉治鼋Y(jié)果，死亡危險性下降36％（95％CI，25％~45％）。其中，近期發(fā)表的二項試驗：CIBIS11共人選2647例心衰，應(yīng)用比索洛爾治療28個月，死亡率下降34％（P＜0.001＝，猝死降低44％（P＜0.0011＝。MERIT-HF共入選3991例，應(yīng)用美托洛爾治療6－20個月，死亡率降低35％（P＝0.0062），猝死降低41％（P＝0.0002）。已有20個以上隨機對照試驗，近10000例心衰患者應(yīng)用β68美國四項卡維地洛爾試驗，薈萃分析結(jié)果卡維地洛爾組死亡危險性下降65％（P＝0.0001），上述試驗均因治療組死亡率明顯降低而提前結(jié)束。這些試驗的結(jié)果表明，在標準三聯(lián)療法（不一定包括地高辛）的基礎(chǔ)上，加用β-阻滯劑可進一步降低死亡率，從而使β-阻滯劑確立了在治療心衰中的地位。美國四項卡維地洛爾試驗，薈萃分析結(jié)果卡維地洛爾組死亡危險性下69由于β-阻滯劑的長期效益，可減少心衰進展的危險性，因而建議：所有NYHAII級、III級病情穩(wěn)定者均必須應(yīng)用β-阻滯劑，除非有禁忌證。而且應(yīng)及早使用，不要等到其它療法無效時才用。應(yīng)在ACE抑制劑和利尿劑基礎(chǔ)上加用β-阻滯劑，地高辛亦可應(yīng)用。必須強調(diào)的是：β-阻滯劑不能用于“搶救”急性心衰患者。應(yīng)告知病人，癥狀改善常在治療2－3個月后才出現(xiàn)。雖然β-阻滯劑沒有即刻效益，但仍能減少疾病進展的危險。應(yīng)注意β-阻滯劑必須從極小量開始，每2－4周劑量加倍，達最大耐受量或靶劑量。由于β-阻滯劑的長期效益，可減少心衰進展的危險性，因而建議：70醛固酮受體桔抗劑：醛固酮在心肌細胞外基質(zhì)重塑中起重要作用。而心衰患者長期應(yīng)用ACE抑制劑時，常出現(xiàn)“醛固酮逃脫”現(xiàn)象，即血醛固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。因此有人認為，ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑是一很好的聯(lián)合。1999年公布的RALES試驗，入選1663例重度心衰（NYHAIV級）患者，病因包括缺血性和非缺血性心肌病，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用螺旋內(nèi)酯，最大劑量25mg/d，平均應(yīng)用24個月。結(jié)果總死亡率降低29％，心源性死亡率降低31%，因心衰加重的非致死性住院率降低36％（P均＜0.0002＝；由于治療組的顯著效益，本試驗亦提前結(jié)束。目前建議：低劑量螺旋內(nèi)酯可在三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用于NYHAIV級心功能的患者。醛固酮受體桔抗劑：醛固酮在心肌細胞外基質(zhì)重塑中起重要作用。而71血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）：ARB可阻斷所有AII的不良作用，包括ACE途徑和糜酶途徑等生成的AII。然而，現(xiàn)有的資料尚不足以說明ARB的療效超過或與ACE抑制劑相等。ELITE試驗，Losartan組的死亡率較卡托普利組