第八章液體制劑課件

一、內(nèi)容簡(jiǎn)介

1.液體制劑的定義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求及分類2.溶液型液體制劑：定義、特點(diǎn)，制備方法，常用溶劑與附加劑，藥物制劑穩(wěn)定性．溶解度及溶解速度、增加藥物溶解度方法與影響因素。

3.膠體溶液型液體制劑：容膠劑，高分子溶液劑

4.混懸型液體制劑：定義、特點(diǎn)與制備方法，混懸劑的穩(wěn)定劑與穩(wěn)定性，質(zhì)量評(píng)價(jià)

5.乳劑型液體制劑：定義、特點(diǎn)、制備方法，表面活性劑(結(jié)構(gòu)、分類．特點(diǎn)、應(yīng)用)處方設(shè)計(jì)、乳劑中油：水：膠的比例和加人方法，藥物的加入方法，影響乳化的因素，乳劑形成的恐論，乳劑的穩(wěn)定性，乳劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1/6/2023一、內(nèi)容簡(jiǎn)介12/20/20221二、液體制劑的定義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求液體制劑是指藥物分散在液體分散介質(zhì)中所制成的內(nèi)服或外用制劑，藥物可以是固體、液體或氣體。特點(diǎn)①與固體藥物相比，藥物的分散度大，接觸面積大，吸收快，能迅速發(fā)揮療效；②給藥途徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚、黏膜和腔道給藥；③便于分取劑量，給藥方便；④減少某些藥物的刺激性?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性差，藥物之間容易發(fā)生作用而致減弱或失去原有的效能；與水為溶劑者易發(fā)生水解或霉變；非水溶劑的生理作用大，成本高；攜帶、運(yùn)輸、貯存不便。

質(zhì)量要求溶液型液體制劑應(yīng)澄明，乳狀型或混懸型液體制劑應(yīng)保證其分散相粒子小而均勻，振搖時(shí)可均勻分散；濃度準(zhǔn)確、穩(wěn)定、久存不變；分散介質(zhì)最好用水，其次用乙醇、甘油和植物油等；制劑應(yīng)適口，無(wú)刺激性；制劑應(yīng)具有一定的防腐能力；包裝容器應(yīng)大小適宜，便于病人服用。1/6/2023二、液體制劑的定義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求液體制劑是指藥物分散2三、液體制劑的分類及特征

(1)均相〔單相)液體制劑：藥物以分子、離子形式分散在液體一、按分散系統(tǒng)分類分散介質(zhì)中，沒(méi)有相界面的仔在，稱為溶液(真溶液)(2)非均相／多相)液體制劑：藥物是以微位(多分子聚集體)或液滴的形式分散在液體分散介質(zhì)中。分子分散系（真溶液），如氯化鈉、葡萄糖等水溶液高分子溶液如明膠、蛋白質(zhì)等水溶液主要類型膠體分散系溶膠劑如膠體硫、氫氧化鐵等溶液粗分散系混懸劑、乳劑

內(nèi)服液體制劑合劑、糖漿劑等二、按給藥途徑與應(yīng)用方法分類皮膚用液體制劑洗劑外用液體制劑五官科用液體制劑滴鼻劑直腸、陰道、尿道用液體制劑灌洗劑

1/6/2023三、液體制劑的分類及特征3合劑(mixtures)：系指主要以水為分散介質(zhì),含兩種或兩種以上藥物的內(nèi)服液體制劑(滴劑除外)。它包括門真溶液、膠體溶液、混懸液、乳濁液及中草藥合劑等各種分散系統(tǒng)的液體制劑。洗劑：一般指專供涂、敷于皮膚的外用液體制劑。其分散介質(zhì)多為水和乙醇。應(yīng)用時(shí)涂于皮膚患處或涂于敷料上再施于患處。一般有清潔、消毒、消炎、止癢、收斂及保護(hù)等局部件用。洗劑包括有溶液型、乳劑列、混懸型及它們的混合液，其中以混懸型的洗劑居多。搽劑：一般系指專供揉搽皮膚表面用的液體制劑。其分散介質(zhì)一般為乙醇或油。凡起鎮(zhèn)痛、引赤．抗刺激作用的搽劑多用乙醇為溶劑．使用時(shí)用力揉搓，可增加藥物的穿透性。滴耳劑(eardrops)：系指供滴人耳腔內(nèi)的外用液體制利。一般以水、乙醇和甘油為溶劑。有消毒、止癢、收斂、消炎及潤(rùn)滑作用。滴鼻劑（nasaldrops)：是指專供滴入鼻腔使用的液體制劑。主要供局部消毒、消炎、收縮血管和麻醉之用。常以水、丙醇．液狀石蠟和植物油為溶劑。一般為溶液，也有乳劑和混懇液。含漱劑(gargles)：是指清潔口腔用的液體制劑．多為水溶液，也有含少量乙醇及甘油的溶液。含漱劑中常加適量著色劑，表示外用漱口不可咽下。滴牙劑(dropdentifrices)：系指用于局部牙孔的液體制劑。涂劑(pains)：系指涂于口腔、喉部粘膜的液體制劑，多為消毒、消炎藥物的甘油溶液。灌腸劑(enemas)：是指以灌腸器從肛門將藥液灌注于直腸的一類液體制劑。多以水為镕媒，按其用途可分為清除灌腸劑和保留灌腸劑兩類。灌洗劑(irrigatingsolutions)：主要系指灌洗陰道、尿道、膀胱等用的液體制劑。陰道用灌洗劑主要用于沖洗陰道，陰道用灌洗劑要求PH應(yīng)3.3-3.4之間。1/6/2023合劑(mixtures)：系指主要以水為分散介質(zhì),含兩種或兩4四、液體制劑工藝流程高分子溶液評(píng)價(jià)

溶脹高分子藥物

可溶性大分子藥物不溶性大分子藥物高分子溶液膠體溶液型溶液劑大分子藥物不溶性固體藥物不溶性液體藥物

混懸液藥物乳劑可溶性藥物溶液型液體制劑藥物粗顆粒溶液劑芳香水劑處方設(shè)計(jì)粉碎處方設(shè)計(jì)甘油劑制備初乳

加入穩(wěn)定劑溶解酊劑稀釋至規(guī)定濃度分散于介質(zhì)過(guò)濾糖漿劑質(zhì)量評(píng)價(jià)

混懸劑質(zhì)檢質(zhì)量評(píng)價(jià)包裝與儲(chǔ)存1/6/2023四、液體制劑工藝流程12/20/202251.處方設(shè)計(jì)溶液型液體制劑是指小分子藥物以分子或離子(直徑在lnm以下)狀態(tài)分散在溶劑中形成的供內(nèi)服或外用的真溶液。溶液型液體制劑包括溶液劑、芳香水劑、甘油劑、酊劑、糖漿劑1/6/20231.處方設(shè)計(jì)溶液型液體制劑是指小12/20/202261.1溶液劑

溶液劑(solution)

一般指化學(xué)藥物(非揮發(fā)性藥物）的內(nèi)服或外用的均相澄明溶液。

特點(diǎn)：①其共溶劑多為水，少數(shù)以乙醇或油為溶劑；②溶液劑應(yīng)保持澄明，不得有渾濁、沉淀、異物等；③藥物制成溶液劑后可以用量取代替稱取，使劑量準(zhǔn)確，服用方便，特別對(duì)劑量小和毒性大的藥物更為重要；④溶液劑可供內(nèi)服或外用，內(nèi)服者應(yīng)注意其劑量準(zhǔn)確，并適當(dāng)改變其色、香、味；⑤外用者應(yīng)注意其濃度和使用部位的特點(diǎn)；⑥有些性質(zhì)穩(wěn)定的常用藥物，為了便于調(diào)配處方，也可制成高濃度的儲(chǔ)備液，供臨床調(diào)配用。

制法

1、溶解法使用于較穩(wěn)定的化學(xué)藥物，多數(shù)采用此法制備。制備時(shí)，一般將藥物用溶劑總體積的75%-80%溶解，過(guò)濾，在自濾器上添加溶劑至全量，攪勻，即得。

2、稀釋法使用于高濃度溶液或易揮發(fā)性藥物的濃儲(chǔ)備液等原料。一般均需用稀釋法調(diào)至所需濃度后方可使用。

3、化學(xué)方應(yīng)法使用于原料藥物缺乏或不符合醫(yī)療要求的情況，此時(shí)可將二種或二種以上的藥物配伍在一起，經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)而生成所需藥物的溶液。1/6/20231.1溶液劑

溶液劑(solution)一般指化學(xué)藥物(非71.2溶解法制備溶液劑流程

溶液劑處方設(shè)計(jì)

常用溶劑附加劑藥物制劑的穩(wěn)定劑溶解

溶解度及溶解速度影響藥物溶解度及溶解速度的因素增加藥物溶解度的方法過(guò)濾

質(zhì)檢

包裝與儲(chǔ)存

1/6/20231.2溶解法制備溶液劑流程12/20/202281.3溶液劑常用的溶劑要求

優(yōu)良的溶劑應(yīng)該化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、不影響主藥的作用和含量測(cè)定、毒性小、成本低、無(wú)臭味且具有防腐性等。根據(jù)相似相溶原理選擇溶劑，溶劑與藥物的極性相似相溶。種類（1）極性溶劑水（Water）是最常見(jiàn)的極性溶劑，本身無(wú)任何藥理及毒理作用．價(jià)廉易得。但水性液體制劑不穩(wěn)定，易長(zhǎng)霉，不宜久貯。配制水性液體制劑宜用蒸餾水或去離子水，因飲用水雜質(zhì)較多，故不宜用作溶劑。乙醇(alcohol)乙醇是除水以外最常用的有機(jī)極性溶劑，乙醇的溶解范圍廣，毒性比其他有機(jī)溶劑小，20％以上的乙醇具有防腐作用。但與水相比有成本高，本身有藥理作用，易揮發(fā)及易燃燒等缺點(diǎn)，其制劑應(yīng)密閉貯存。甘油(glycerin)甘油為粘稠性液體、昧甜、毒性小?？蓛?nèi)服，也可外用。甘油多作為黏膜用藥的溶劑，在外用液體制劑中，甘油還有防止干燥(作保濕劑)、滋潤(rùn)皮膚，延長(zhǎng)藥物局部療效等作用。此外，甘油有防腐性，但成本高。另外，還有丙二醇，聚乙二醇類，二甲亞砜等1/6/20231.3溶液劑常用的溶劑12/20/20229(2)非極性溶劑脂肪油（Fattyoils)

脂肪油為常用的一類非極性溶劑，能溶解油溶性藥物如激素、揮發(fā)油、游離生物堿及許多芳香族化合物等。常用的有麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用制劑、如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。本品不能與水、乙醇、甘油等混合。液狀石蠟(Liquidparaffin)本為無(wú)色透明液體，是從石油礦中所得的液狀烴的混合物。乙酸乙酯(ethyloleate)本品為淡黃色或幾乎無(wú)色易流動(dòng)的油狀液體。肉豆蔻酸異丙酯(isopropylmyristate)本品常用作外用藥物的溶劑，特別是藥物需要與患部直接接觸或滲透時(shí)更為理想；本品刺激性極低，無(wú)過(guò)敏性，可忍受性優(yōu)于麻油和橄欖油。1/6/2023(2)非極性溶劑12/20/2022101.4附加劑(1)矯味劑(flavoringagents)矯味劑是一種能改變味覺(jué)的物質(zhì)。常用的矯味劑有：甜昧劑、芳香劑、膠漿劑及泡騰劑。甜昧劑常用的有蔗糖、天然甜菊苷、糖精鈉。芳香劑常用天然芳香性揮發(fā)油，如薄荷油等，和人工合成的香精。膠漿劑膠漿劑具有熟稠、緩和的性質(zhì)，可以干擾味蕾的味覺(jué)而嬌昧。泡騰劑在制劑中加碳酸氫鈉和有機(jī)酸如酒石酸或枸櫞酸等，可產(chǎn)生二氧化碳。1/6/20231.4附加劑12/20/2022111.4附加劑(2)著色劑(coloringagents)可改善藥劑的顏色、可用來(lái)識(shí)別藥物的濃度或區(qū)分應(yīng)用方法，也可改變制劑的外觀，減少病人對(duì)用藥的厭惡感。分類①天然色素常用的有焦糖（深棕色）、葉綠素銅鈉（綠色）、氧化鐵、姜黃素、胡蘿卜素、蘇木、紫草根等。②人工合成色素我國(guó)允許食用的人工合成色素，有肥脂紅、檸檬黃、靛藍(lán)、日落黃、姜黃及亮藍(lán)。外用液體制劑小，常用的著色劑有伊紅(亦稱曙紅、適用于中件或弱性溶液)、品紅(適用于中性、弱酸性溶液)以及美藍(lán)(也稱亞甲藍(lán)、適用于中性溶液)等。應(yīng)用液體制劑中用量一般為0.0005％-0.001％(一般不超過(guò)萬(wàn)分之一）1/6/20231.4附加劑12/20/202212(3)防腐劑液體制劑易被微生物所污染，《中國(guó)藥典》對(duì)液體制劑已規(guī)定了染菌數(shù)的限量要求。①防腐措施防止污染為了防止微生物污染，在制劑的整個(gè)配制過(guò)程個(gè)、應(yīng)盡量注意避免或減少污染微生物的機(jī)會(huì)。

添加防腐劑根據(jù)制劑品種和性質(zhì)來(lái)選擇不同的防腐劑和不同的濃度。②常用的防腐劑對(duì)經(jīng)基苯甲酸酯類(尼泊金類)：這是一類優(yōu)良的防腐劑。無(wú)毒、無(wú)味、無(wú)臭、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。抑菌作用隨烷基碳數(shù)增加而增加，但溶解度則減小。防腐作用受pH影響不大，但在酸性溶液中作用較強(qiáng)。吐溫類表面活性劑雖能增加本類防腐劑在水中的溶解度，但卻不能相應(yīng)的增加其防腐能力。苯甲酸與苯甲酸鈉：其防腐作用是靠未解離的分子，所以酸性條件抑菌效果較好，最適宜pH為4。pH增高時(shí)離解度增大，防腐作用降低。一般用量力0.03％-0.01%苯甲酸鈉必須轉(zhuǎn)變成苯甲酸后，才有抑菌作用。山梨酸：本品起防腐作用是未解離的分子，在PH4酸性水溶液中的效果較好。苯扎溴按(新治爾滅)：為舊離子表面活性劑，在酸、堿、熱的條件下穩(wěn)定，常用濃度為0.02-0.2%。1/6/2023(3)防腐劑12/20/2022131.5藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素，以及增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預(yù)測(cè)藥物制利有效期的方法等。藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定；任何藥物制劑出產(chǎn)銷售前必須符合一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且在有效期以內(nèi)也必須符合這一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物制劑的有效期越長(zhǎng)，穩(wěn)定性越好。一個(gè)降解變質(zhì)的藥物制劑，不僅會(huì)使療效降低，而且會(huì)產(chǎn)生毒副作用，也可能在藥物制劑的生產(chǎn)中造成較大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，為了科學(xué)地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量、保證用藥的安全與有效，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。藥物制劑穩(wěn)定性在液體藥劑中尤為突出。1/6/20231.5藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物14藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指由于藥物發(fā)生水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià))下降，或產(chǎn)生有毒(或有副作用)的降解產(chǎn)物和色澤改變等。

物理穩(wěn)定性是指藥物制劑的物理性質(zhì)發(fā)生改變，如混懸液的結(jié)晶生長(zhǎng)和結(jié)塊結(jié)餅，乳劑的分層和破裂，片劑的崩解度相和溶出速度變差等(見(jiàn)混懸劑、乳劑、片劑等相關(guān)章節(jié))。

生物學(xué)穩(wěn)定性是指藥物制劑由于微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗(見(jiàn)液體藥劑、注射劑、片劑等相關(guān)章節(jié))。1/6/2023藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)、物理和生物12/20/151.5.1藥物制劑的化學(xué)穩(wěn)定性（1）化學(xué)動(dòng)力學(xué)

化學(xué)動(dòng)力學(xué)是研究化學(xué)反應(yīng)的速度及其影響因素的科學(xué)，20世紀(jì)50年代初期Higuchi等將其應(yīng)用于藥物制劑穩(wěn)定性的研究，使人們能夠充分運(yùn)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理進(jìn)行：①藥物降解機(jī)制約研究②藥物降解速度的影響因素的研究；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（或延緩）藥物降解的措施與方法的研究。大多數(shù)藥物的降解反應(yīng)可用零級(jí)或一級(jí)（偽一級(jí)）反應(yīng)進(jìn)行處理。(2)制劑中藥物的化學(xué)講解途徑制劑中藥物的化學(xué)降解途徑有水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、聚合反應(yīng)、脫酸反應(yīng)等。其小水解和氧化是藥物降解的兩個(gè)最主要的途徑，有時(shí)一種藥物也可能同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上的降解反應(yīng)。1、水解是藥物降解的芒要途徑之一，易水解的藥物主要有酯類(包括內(nèi)酯)和酰胺類(包括內(nèi)酰胺)等。酯類藥物含有酯鍵的約物在水溶液中或吸收水分后很易發(fā)生水解，生成相應(yīng)的醇和酸，在H+、OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速，一般而言O(shè)H-的催化作用大于H+，酯類藥物的水解常用偽一級(jí)反應(yīng)進(jìn)行處理。酰胺類藥物酰胺類藥物易水解生成相應(yīng)的胺與酸(有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，水解后易開(kāi)環(huán)、失效)。這類的藥物主要有氯雷素、青霉素類、頭抱菌素等。1/6/20231.5.1藥物制劑的化學(xué)穩(wěn)定性12/20/2022162、氧化

是藥物降解的主要途徑，藥物的氧化過(guò)程通常為自氧化過(guò)程，即是在大氣中氧的影響下自動(dòng)進(jìn)行的、緩慢的氧化過(guò)程。有些藥物可以直接與大氣中的氧起反應(yīng)，但大多數(shù)情況下，是藥物在催化劑、熱或光等因素的影響下，與氧形成游離基，然后產(chǎn)生游離基的鏈反應(yīng)。微最金屬離了是游離基自氧化反應(yīng)的催化劑，自氧化過(guò)程包括鏈開(kāi)始、鏈傳播、鏈終止三個(gè)階段。氧化過(guò)程一般比較復(fù)雜，有時(shí)一個(gè)藥物可能同時(shí)發(fā)生氧化、水解、光解等反應(yīng)，使顏色加深、效價(jià)損失，嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品，所以對(duì)于易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)它們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。易產(chǎn)生氧化作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)：酚類(腎上腺素、左旋多巴等藥物)、烯醇類(維少素c)、芳胺類(如磺胺嘧啶鈉)、吡唑酮類(氨基比林、安乃近)和噻嗪類(如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪)等。1/6/20232、氧化12/20/2022171.5.2影響藥物制劑降解的因素影響藥物制劑降解的主要因素有處方因素和環(huán)境因素兩個(gè)方面。處方因素1、處方因素藥物制劑的處方組成比較復(fù)雜，除主藥外，還加入了各種輔料，處方組成對(duì)制劑的穩(wěn)定性影響比較大，特別是在液體藥物制劑中，溶液的PH、緩沖液（廣義酸堿催化）、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、賦形劑、附加劑等都可能影響制劑的穩(wěn)定性。2、環(huán)境因素

包括溫度（一般來(lái)說(shuō)，溫度升高10度，反應(yīng)速度約增2-4倍）、光線、空氣中氧、金屬離子、濕度、水分和包裝材料等。其中光線、空氣中的氧、金屬離子主要是對(duì)易氧化藥物的影響大；濕度、水分主要對(duì)固體制劑的穩(wěn)定影響大；溫度和包裝材料則是對(duì)各種產(chǎn)品均應(yīng)考慮的普遍問(wèn)題。1/6/20231.5.2影響藥物制劑降解的因素12/20/2022181.5.3藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法藥物制劑的穩(wěn)定性除了特別注意處方和環(huán)境方面的影響外，也可從以下方面進(jìn)行改進(jìn)。改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝如制成固體劑型、制成微囊或包合物、采用直接壓片或包衣工藝。制成穩(wěn)定的衍生物如易水解藥物制成難溶性鹽或難溶性酯，可以提高其穩(wěn)定性，一般藥物的水溶性越小，穩(wěn)定性越好。加入干燥劑及改善包裝如易水解藥物可與某些吸水性較強(qiáng)的物質(zhì)混合壓片。這類物質(zhì)起到干燥劑的作用，能夠吸走藥物所吸附的水分，提高藥物穩(wěn)定性。

1/6/20231.5.3藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法12/20/2022191.5.4藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法藥物制劑穩(wěn)定性研究是保證藥品質(zhì)量的重要手段，《中國(guó)藥典》2000年版收載了藥物穩(wěn)定性驗(yàn)指導(dǎo)原則，并規(guī)定申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，考察原料或藥物制劑在溫度、濕度、光線隨時(shí)間的變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)測(cè)定藥品的有效期。1、影響因素試驗(yàn)又稱強(qiáng)化試驗(yàn)，是在比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。原料藥及制劑處方研究要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的講解途徑和分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝貯存提供科學(xué)依據(jù)，供試品可以用一批未包裝的樣品進(jìn)行。一般包括高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。1/6/20231.5.4藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法12/20/2022202、加速試驗(yàn)通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。原料藥和制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝。3、光加速試驗(yàn)其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)，供試品3批裝入透明的容器內(nèi)，放置在光櫥或其他適宜的關(guān)照容器內(nèi)在一定的條件下放置10天。4、長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。原料藥與制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品3批按市售包裝，在一定條件下放置12個(gè)月。

注：在實(shí)際研究工作中，常采用經(jīng)典恒溫法來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)果。1/6/20232、加速試驗(yàn)12/20/2022211.5.5固體藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的特殊要求固體制劑由于其系統(tǒng)不均勻性，多相性以及緩慢的分解反應(yīng)，因此固體制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)有其特殊的要求。特殊要求①由于水分對(duì)固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測(cè)定水分，加速實(shí)驗(yàn)過(guò)程中也要測(cè)定。②試驗(yàn)樣用必須采用密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開(kāi)口容器與密封容器同時(shí)進(jìn)行，以便比較。③測(cè)定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。④固體劑型要使樣品含量盡量均勻，以避免測(cè)定結(jié)果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對(duì)結(jié)果也有影響，故藥品要用一定規(guī)格的篩號(hào)過(guò)篩，并測(cè)定粒度⑥實(shí)驗(yàn)室溫度不宜過(guò)高，以60.C以下為宜。另外，還要注意賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。1/6/20231.5.5固體藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的特殊要求12/20/202221.5.6藥品的有效期及貯存條件

按國(guó)家有關(guān)規(guī)定，藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，其表達(dá)方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字來(lái)表示，月份要用兩位數(shù)表示1至9月份數(shù)字前須加0）例如一般可表示為：有效期至2002年11月或有效期至2002．09。

根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，藥物的貯存條件可分為冷處保存、陰涼處或涼暗處保存、遮光保存等，其中冷處系指2-10.C、陰涼處系指不超過(guò)20.C、涼暗處系指避光并不超過(guò)20.C.對(duì)每種藥品，均應(yīng)根據(jù)其貯藏溫度的要求分別儲(chǔ)存，相對(duì)濕度均應(yīng)保持在45％—75％之間。還應(yīng)根據(jù)其貯藏條件的其他要求，注意避光儲(chǔ)存。有些特殊藥品．根據(jù)其穩(wěn)定性的特殊性，藥典中另外規(guī)定了持殊的貯存要求，如重組人生長(zhǎng)激素要求密閉,2-8.C保存，重組人胰島素要求遮光、密閉、在-15.C以下保存，而重組人胰島案注射液則要求在冷處保存、避免冰凍。1/6/20231.5.6藥品的有效期及貯存條件12/20/2022232.溶解藥物的溶解度(solubility)是指在一定溫度下（氣體要求在一定壓力下），在一定量溶劑的飽和溶液中溶解的溶質(zhì)量。溶解速度(dissolutionrate)是指在某一溶劑中單位時(shí)間內(nèi)溶解溶質(zhì)的量。溶解度與溶解速度的大小與藥物的吸收和療效有著直接關(guān)系。溶解度偏低，由于吸收有限，造成藥物無(wú)效，有些藥物雖然有較大的溶解度，但要達(dá)到溶解平衡卻需要很長(zhǎng)時(shí)間，需要設(shè)法增加其溶解速度。1/6/20232.溶解藥物的溶解度(solubility)是指在242.1影響藥物溶解度與溶解速率的因素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物因其極性和晶形的不同，溶解度有很大差別。溶劑溶劑能使藥物分子間或離子間的引力減低，能使藥物分子或離子溶劑化而溶解?！跋嗨普呦嗳堋笔侵杆幬镌跇O性相似溶劑中有較好的溶解度。溫度溫度對(duì)溶解度的影響取決藥物溶解時(shí)是吸熱還是放熱。粒子大小一般情況下藥物溶解度與藥物粒子的大小無(wú)關(guān)，但當(dāng)藥物處于微粉狀態(tài)時(shí)，藥物的溶解度隨粒徑的減小而增加。同離子效應(yīng)對(duì)電解質(zhì)類藥物，當(dāng)水溶液中含有的離子與藥物解離產(chǎn)生的離子相同時(shí)，可使其溶解度降低，稱為同離子效應(yīng)。1/6/20232.1影響藥物溶解度與溶解速率的因素12/20/2022252.2增加藥物溶解度的方法制成可溶性溶劑對(duì)于一些難溶性弱酸或弱堿類藥物，可制成鹽增加其在水中的溶解度。

引入親水基在一些難溶性藥物的分子結(jié)構(gòu)中引入親水基團(tuán)能增加其在水中的溶解度。

加入助溶劑一些難溶性藥物，當(dāng)加入第三種物質(zhì)時(shí)，因形成絡(luò)合物、復(fù)合物等增加其在水中的溶解度，這第三種物質(zhì)叫助溶劑。如碘溶液中加入碘化鉀，可增加碘的溶解度。使用混合溶劑混合溶劑是指能與水任意比例混合，能增加難溶性藥物溶解度的那些有機(jī)溶劑。常用作混合溶劑的有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。藥物在混合溶劑中的溶解度高于單純?nèi)軇┲械娜芙舛鹊默F(xiàn)象稱為潛溶，這種混合溶劑稱為潛溶劑。

加入助溶劑通過(guò)加入表面活性劑形成膠束而增加難溶性藥物溶解度的作用，稱為增溶作用。所加入的表面活性劑稱為增溶劑。

1/6/20232.2增加藥物溶解度的方法12/20/2022263、液體制劑的質(zhì)檢、包裝與貯存3.1質(zhì)檢

《中國(guó)藥典》中關(guān)于藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)液體制劑規(guī)定了染菌數(shù)的限量要求：口服溶液劑、混懸劑、乳劑、搽劑、凝膠劑1ml含細(xì)菌數(shù)不得超過(guò)100個(gè)，真菌和酵母數(shù)不得超過(guò)100個(gè)；外用藥品1g或1ml不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄桿菌。3.2包裝

液體制劑包裝材料包括容器（如玻璃蓋、玻璃瓶等）、瓶塞（如玻璃塞、塑料塞等）、瓶蓋、標(biāo)簽、硬紙盒、說(shuō)明書、紙箱等。3.3貯存一般應(yīng)貯存在密閉、陰涼、干燥處、貯存期不宜過(guò)長(zhǎng)。1/6/20233、液體制劑的質(zhì)檢、包裝與貯存3.1質(zhì)檢12/20/202227溶液劑制備舉例復(fù)方硼砂溶液（朵貝爾氏液）【處方】硼砂15g碳酸氫鈉15g液化苯酚3ml甘油35ml蒸餾水加至1000ml【制法】加熱溶解硼砂于700ml蒸餾水中放冷加入碳酸氫鈉溶解將液化苯酚與甘油攪勻，加入上述溶液中邊加邊攪拌，靜止片刻至不再產(chǎn)生氣泡過(guò)濾自濾器上加蒸餾水至1000ml，攪勻復(fù)方硼砂溶液【作用】漱口水1/6/2023溶液劑制備舉例復(fù)方硼砂溶液（朵貝爾氏液）12/20/2022281/6/202312/20/202229一、內(nèi)容簡(jiǎn)介

1.液體制劑的定義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求及分類2.溶液型液體制劑：定義、特點(diǎn)，制備方法，常用溶劑與附加劑，藥物制劑穩(wěn)定性．溶解度及溶解速度、增加藥物溶解度方法與影響因素。

3.膠體溶液型液體制劑：容膠劑，高分子溶液劑

4.混懸型液體制劑：定義、特點(diǎn)與制備方法，混懸劑的穩(wěn)定劑與穩(wěn)定性，質(zhì)量評(píng)價(jià)

5.乳劑型液體制劑：定義、特點(diǎn)、制備方法，表面活性劑(結(jié)構(gòu)、分類．特點(diǎn)、應(yīng)用)處方設(shè)計(jì)、乳劑中油：水：膠的比例和加人方法，藥物的加入方法，影響乳化的因素，乳劑形成的恐論，乳劑的穩(wěn)定性，乳劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1/6/2023一、內(nèi)容簡(jiǎn)介12/20/202230二、液體制劑的定義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求液體制劑是指藥物分散在液體分散介質(zhì)中所制成的內(nèi)服或外用制劑，藥物可以是固體、液體或氣體。特點(diǎn)①與固體藥物相比，藥物的分散度大，接觸面積大，吸收快，能迅速發(fā)揮療效；②給藥途徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚、黏膜和腔道給藥；③便于分取劑量，給藥方便；④減少某些藥物的刺激性?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性差，藥物之間容易發(fā)生作用而致減弱或失去原有的效能；與水為溶劑者易發(fā)生水解或霉變；非水溶劑的生理作用大，成本高；攜帶、運(yùn)輸、貯存不便。

質(zhì)量要求溶液型液體制劑應(yīng)澄明，乳狀型或混懸型液體制劑應(yīng)保證其分散相粒子小而均勻，振搖時(shí)可均勻分散；濃度準(zhǔn)確、穩(wěn)定、久存不變；分散介質(zhì)最好用水，其次用乙醇、甘油和植物油等；制劑應(yīng)適口，無(wú)刺激性；制劑應(yīng)具有一定的防腐能力；包裝容器應(yīng)大小適宜，便于病人服用。1/6/2023二、液體制劑的定義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求液體制劑是指藥物分散31三、液體制劑的分類及特征

(1)均相〔單相)液體制劑：藥物以分子、離子形式分散在液體一、按分散系統(tǒng)分類分散介質(zhì)中，沒(méi)有相界面的仔在，稱為溶液(真溶液)(2)非均相／多相)液體制劑：藥物是以微位(多分子聚集體)或液滴的形式分散在液體分散介質(zhì)中。分子分散系（真溶液），如氯化鈉、葡萄糖等水溶液高分子溶液如明膠、蛋白質(zhì)等水溶液主要類型膠體分散系溶膠劑如膠體硫、氫氧化鐵等溶液粗分散系混懸劑、乳劑

內(nèi)服液體制劑合劑、糖漿劑等二、按給藥途徑與應(yīng)用方法分類皮膚用液體制劑洗劑外用液體制劑五官科用液體制劑滴鼻劑直腸、陰道、尿道用液體制劑灌洗劑

1/6/2023三、液體制劑的分類及特征32合劑(mixtures)：系指主要以水為分散介質(zhì),含兩種或兩種以上藥物的內(nèi)服液體制劑(滴劑除外)。它包括門真溶液、膠體溶液、混懸液、乳濁液及中草藥合劑等各種分散系統(tǒng)的液體制劑。洗劑：一般指專供涂、敷于皮膚的外用液體制劑。其分散介質(zhì)多為水和乙醇。應(yīng)用時(shí)涂于皮膚患處或涂于敷料上再施于患處。一般有清潔、消毒、消炎、止癢、收斂及保護(hù)等局部件用。洗劑包括有溶液型、乳劑列、混懸型及它們的混合液，其中以混懸型的洗劑居多。搽劑：一般系指專供揉搽皮膚表面用的液體制劑。其分散介質(zhì)一般為乙醇或油。凡起鎮(zhèn)痛、引赤．抗刺激作用的搽劑多用乙醇為溶劑．使用時(shí)用力揉搓，可增加藥物的穿透性。滴耳劑(eardrops)：系指供滴人耳腔內(nèi)的外用液體制利。一般以水、乙醇和甘油為溶劑。有消毒、止癢、收斂、消炎及潤(rùn)滑作用。滴鼻劑（nasaldrops)：是指專供滴入鼻腔使用的液體制劑。主要供局部消毒、消炎、收縮血管和麻醉之用。常以水、丙醇．液狀石蠟和植物油為溶劑。一般為溶液，也有乳劑和混懇液。含漱劑(gargles)：是指清潔口腔用的液體制劑．多為水溶液，也有含少量乙醇及甘油的溶液。含漱劑中常加適量著色劑，表示外用漱口不可咽下。滴牙劑(dropdentifrices)：系指用于局部牙孔的液體制劑。涂劑(pains)：系指涂于口腔、喉部粘膜的液體制劑，多為消毒、消炎藥物的甘油溶液。灌腸劑(enemas)：是指以灌腸器從肛門將藥液灌注于直腸的一類液體制劑。多以水為镕媒，按其用途可分為清除灌腸劑和保留灌腸劑兩類。灌洗劑(irrigatingsolutions)：主要系指灌洗陰道、尿道、膀胱等用的液體制劑。陰道用灌洗劑主要用于沖洗陰道，陰道用灌洗劑要求PH應(yīng)3.3-3.4之間。1/6/2023合劑(mixtures)：系指主要以水為分散介質(zhì),含兩種或兩33四、液體制劑工藝流程高分子溶液評(píng)價(jià)

溶脹高分子藥物

可溶性大分子藥物不溶性大分子藥物高分子溶液膠體溶液型溶液劑大分子藥物不溶性固體藥物不溶性液體藥物

混懸液藥物乳劑可溶性藥物溶液型液體制劑藥物粗顆粒溶液劑芳香水劑處方設(shè)計(jì)粉碎處方設(shè)計(jì)甘油劑制備初乳

加入穩(wěn)定劑溶解酊劑稀釋至規(guī)定濃度分散于介質(zhì)過(guò)濾糖漿劑質(zhì)量評(píng)價(jià)

混懸劑質(zhì)檢質(zhì)量評(píng)價(jià)包裝與儲(chǔ)存1/6/2023四、液體制劑工藝流程12/20/2022341.處方設(shè)計(jì)溶液型液體制劑是指小分子藥物以分子或離子(直徑在lnm以下)狀態(tài)分散在溶劑中形成的供內(nèi)服或外用的真溶液。溶液型液體制劑包括溶液劑、芳香水劑、甘油劑、酊劑、糖漿劑1/6/20231.處方設(shè)計(jì)溶液型液體制劑是指小12/20/2022351.1溶液劑

溶液劑(solution)

一般指化學(xué)藥物(非揮發(fā)性藥物）的內(nèi)服或外用的均相澄明溶液。

特點(diǎn)：①其共溶劑多為水，少數(shù)以乙醇或油為溶劑；②溶液劑應(yīng)保持澄明，不得有渾濁、沉淀、異物等；③藥物制成溶液劑后可以用量取代替稱取，使劑量準(zhǔn)確，服用方便，特別對(duì)劑量小和毒性大的藥物更為重要；④溶液劑可供內(nèi)服或外用，內(nèi)服者應(yīng)注意其劑量準(zhǔn)確，并適當(dāng)改變其色、香、味；⑤外用者應(yīng)注意其濃度和使用部位的特點(diǎn)；⑥有些性質(zhì)穩(wěn)定的常用藥物，為了便于調(diào)配處方，也可制成高濃度的儲(chǔ)備液，供臨床調(diào)配用。

制法

1、溶解法使用于較穩(wěn)定的化學(xué)藥物，多數(shù)采用此法制備。制備時(shí)，一般將藥物用溶劑總體積的75%-80%溶解，過(guò)濾，在自濾器上添加溶劑至全量，攪勻，即得。

2、稀釋法使用于高濃度溶液或易揮發(fā)性藥物的濃儲(chǔ)備液等原料。一般均需用稀釋法調(diào)至所需濃度后方可使用。

3、化學(xué)方應(yīng)法使用于原料藥物缺乏或不符合醫(yī)療要求的情況，此時(shí)可將二種或二種以上的藥物配伍在一起，經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)而生成所需藥物的溶液。1/6/20231.1溶液劑

溶液劑(solution)一般指化學(xué)藥物(非361.2溶解法制備溶液劑流程

溶液劑處方設(shè)計(jì)

常用溶劑附加劑藥物制劑的穩(wěn)定劑溶解

溶解度及溶解速度影響藥物溶解度及溶解速度的因素增加藥物溶解度的方法過(guò)濾

質(zhì)檢

包裝與儲(chǔ)存

1/6/20231.2溶解法制備溶液劑流程12/20/2022371.3溶液劑常用的溶劑要求

優(yōu)良的溶劑應(yīng)該化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、不影響主藥的作用和含量測(cè)定、毒性小、成本低、無(wú)臭味且具有防腐性等。根據(jù)相似相溶原理選擇溶劑，溶劑與藥物的極性相似相溶。種類（1）極性溶劑水（Water）是最常見(jiàn)的極性溶劑，本身無(wú)任何藥理及毒理作用．價(jià)廉易得。但水性液體制劑不穩(wěn)定，易長(zhǎng)霉，不宜久貯。配制水性液體制劑宜用蒸餾水或去離子水，因飲用水雜質(zhì)較多，故不宜用作溶劑。乙醇(alcohol)乙醇是除水以外最常用的有機(jī)極性溶劑，乙醇的溶解范圍廣，毒性比其他有機(jī)溶劑小，20％以上的乙醇具有防腐作用。但與水相比有成本高，本身有藥理作用，易揮發(fā)及易燃燒等缺點(diǎn)，其制劑應(yīng)密閉貯存。甘油(glycerin)甘油為粘稠性液體、昧甜、毒性小?？蓛?nèi)服，也可外用。甘油多作為黏膜用藥的溶劑，在外用液體制劑中，甘油還有防止干燥(作保濕劑)、滋潤(rùn)皮膚，延長(zhǎng)藥物局部療效等作用。此外，甘油有防腐性，但成本高。另外，還有丙二醇，聚乙二醇類，二甲亞砜等1/6/20231.3溶液劑常用的溶劑12/20/202238(2)非極性溶劑脂肪油（Fattyoils)

脂肪油為常用的一類非極性溶劑，能溶解油溶性藥物如激素、揮發(fā)油、游離生物堿及許多芳香族化合物等。常用的有麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用制劑、如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。本品不能與水、乙醇、甘油等混合。液狀石蠟(Liquidparaffin)本為無(wú)色透明液體，是從石油礦中所得的液狀烴的混合物。乙酸乙酯(ethyloleate)本品為淡黃色或幾乎無(wú)色易流動(dòng)的油狀液體。肉豆蔻酸異丙酯(isopropylmyristate)本品常用作外用藥物的溶劑，特別是藥物需要與患部直接接觸或滲透時(shí)更為理想；本品刺激性極低，無(wú)過(guò)敏性，可忍受性優(yōu)于麻油和橄欖油。1/6/2023(2)非極性溶劑12/20/2022391.4附加劑(1)矯味劑(flavoringagents)矯味劑是一種能改變味覺(jué)的物質(zhì)。常用的矯味劑有：甜昧劑、芳香劑、膠漿劑及泡騰劑。甜昧劑常用的有蔗糖、天然甜菊苷、糖精鈉。芳香劑常用天然芳香性揮發(fā)油，如薄荷油等，和人工合成的香精。膠漿劑膠漿劑具有熟稠、緩和的性質(zhì)，可以干擾味蕾的味覺(jué)而嬌昧。泡騰劑在制劑中加碳酸氫鈉和有機(jī)酸如酒石酸或枸櫞酸等，可產(chǎn)生二氧化碳。1/6/20231.4附加劑12/20/2022401.4附加劑(2)著色劑(coloringagents)可改善藥劑的顏色、可用來(lái)識(shí)別藥物的濃度或區(qū)分應(yīng)用方法，也可改變制劑的外觀，減少病人對(duì)用藥的厭惡感。分類①天然色素常用的有焦糖（深棕色）、葉綠素銅鈉（綠色）、氧化鐵、姜黃素、胡蘿卜素、蘇木、紫草根等。②人工合成色素我國(guó)允許食用的人工合成色素，有肥脂紅、檸檬黃、靛藍(lán)、日落黃、姜黃及亮藍(lán)。外用液體制劑小，常用的著色劑有伊紅(亦稱曙紅、適用于中件或弱性溶液)、品紅(適用于中性、弱酸性溶液)以及美藍(lán)(也稱亞甲藍(lán)、適用于中性溶液)等。應(yīng)用液體制劑中用量一般為0.0005％-0.001％(一般不超過(guò)萬(wàn)分之一）1/6/20231.4附加劑12/20/202241(3)防腐劑液體制劑易被微生物所污染，《中國(guó)藥典》對(duì)液體制劑已規(guī)定了染菌數(shù)的限量要求。①防腐措施防止污染為了防止微生物污染，在制劑的整個(gè)配制過(guò)程個(gè)、應(yīng)盡量注意避免或減少污染微生物的機(jī)會(huì)。

添加防腐劑根據(jù)制劑品種和性質(zhì)來(lái)選擇不同的防腐劑和不同的濃度。②常用的防腐劑對(duì)經(jīng)基苯甲酸酯類(尼泊金類)：這是一類優(yōu)良的防腐劑。無(wú)毒、無(wú)味、無(wú)臭、不揮發(fā)、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。抑菌作用隨烷基碳數(shù)增加而增加，但溶解度則減小。防腐作用受pH影響不大，但在酸性溶液中作用較強(qiáng)。吐溫類表面活性劑雖能增加本類防腐劑在水中的溶解度，但卻不能相應(yīng)的增加其防腐能力。苯甲酸與苯甲酸鈉：其防腐作用是靠未解離的分子，所以酸性條件抑菌效果較好，最適宜pH為4。pH增高時(shí)離解度增大，防腐作用降低。一般用量力0.03％-0.01%苯甲酸鈉必須轉(zhuǎn)變成苯甲酸后，才有抑菌作用。山梨酸：本品起防腐作用是未解離的分子，在PH4酸性水溶液中的效果較好。苯扎溴按(新治爾滅)：為舊離子表面活性劑，在酸、堿、熱的條件下穩(wěn)定，常用濃度為0.02-0.2%。1/6/2023(3)防腐劑12/20/2022421.5藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素，以及增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預(yù)測(cè)藥物制利有效期的方法等。藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定；任何藥物制劑出產(chǎn)銷售前必須符合一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且在有效期以內(nèi)也必須符合這一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物制劑的有效期越長(zhǎng)，穩(wěn)定性越好。一個(gè)降解變質(zhì)的藥物制劑，不僅會(huì)使療效降低，而且會(huì)產(chǎn)生毒副作用，也可能在藥物制劑的生產(chǎn)中造成較大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，為了科學(xué)地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量、保證用藥的安全與有效，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。藥物制劑穩(wěn)定性在液體藥劑中尤為突出。1/6/20231.5藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物43藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面。化學(xué)穩(wěn)定性是指由于藥物發(fā)生水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià))下降，或產(chǎn)生有毒(或有副作用)的降解產(chǎn)物和色澤改變等。

物理穩(wěn)定性是指藥物制劑的物理性質(zhì)發(fā)生改變，如混懸液的結(jié)晶生長(zhǎng)和結(jié)塊結(jié)餅，乳劑的分層和破裂，片劑的崩解度相和溶出速度變差等(見(jiàn)混懸劑、乳劑、片劑等相關(guān)章節(jié))。

生物學(xué)穩(wěn)定性是指藥物制劑由于微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗(見(jiàn)液體藥劑、注射劑、片劑等相關(guān)章節(jié))。1/6/2023藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學(xué)、物理和生物12/20/441.5.1藥物制劑的化學(xué)穩(wěn)定性（1）化學(xué)動(dòng)力學(xué)

化學(xué)動(dòng)力學(xué)是研究化學(xué)反應(yīng)的速度及其影響因素的科學(xué)，20世紀(jì)50年代初期Higuchi等將其應(yīng)用于藥物制劑穩(wěn)定性的研究，使人們能夠充分運(yùn)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理進(jìn)行：①藥物降解機(jī)制約研究②藥物降解速度的影響因素的研究；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（或延緩）藥物降解的措施與方法的研究。大多數(shù)藥物的降解反應(yīng)可用零級(jí)或一級(jí)（偽一級(jí)）反應(yīng)進(jìn)行處理。(2)制劑中藥物的化學(xué)講解途徑制劑中藥物的化學(xué)降解途徑有水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、聚合反應(yīng)、脫酸反應(yīng)等。其小水解和氧化是藥物降解的兩個(gè)最主要的途徑，有時(shí)一種藥物也可能同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上的降解反應(yīng)。1、水解是藥物降解的芒要途徑之一，易水解的藥物主要有酯類(包括內(nèi)酯)和酰胺類(包括內(nèi)酰胺)等。酯類藥物含有酯鍵的約物在水溶液中或吸收水分后很易發(fā)生水解，生成相應(yīng)的醇和酸，在H+、OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速，一般而言O(shè)H-的催化作用大于H+，酯類藥物的水解常用偽一級(jí)反應(yīng)進(jìn)行處理。酰胺類藥物酰胺類藥物易水解生成相應(yīng)的胺與酸(有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，水解后易開(kāi)環(huán)、失效)。這類的藥物主要有氯雷素、青霉素類、頭抱菌素等。1/6/20231.5.1藥物制劑的化學(xué)穩(wěn)定性12/20/2022452、氧化

是藥物降解的主要途徑，藥物的氧化過(guò)程通常為自氧化過(guò)程，即是在大氣中氧的影響下自動(dòng)進(jìn)行的、緩慢的氧化過(guò)程。有些藥物可以直接與大氣中的氧起反應(yīng)，但大多數(shù)情況下，是藥物在催化劑、熱或光等因素的影響下，與氧形成游離基，然后產(chǎn)生游離基的鏈反應(yīng)。微最金屬離了是游離基自氧化反應(yīng)的催化劑，自氧化過(guò)程包括鏈開(kāi)始、鏈傳播、鏈終止三個(gè)階段。氧化過(guò)程一般比較復(fù)雜，有時(shí)一個(gè)藥物可能同時(shí)發(fā)生氧化、水解、光解等反應(yīng)，使顏色加深、效價(jià)損失，嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品，所以對(duì)于易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)它們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。易產(chǎn)生氧化作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)：酚類(腎上腺素、左旋多巴等藥物)、烯醇類(維少素c)、芳胺類(如磺胺嘧啶鈉)、吡唑酮類(氨基比林、安乃近)和噻嗪類(如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪)等。1/6/20232、氧化12/20/2022461.5.2影響藥物制劑降解的因素影響藥物制劑降解的主要因素有處方因素和環(huán)境因素兩個(gè)方面。處方因素1、處方因素藥物制劑的處方組成比較復(fù)雜，除主藥外，還加入了各種輔料，處方組成對(duì)制劑的穩(wěn)定性影響比較大，特別是在液體藥物制劑中，溶液的PH、緩沖液（廣義酸堿催化）、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、賦形劑、附加劑等都可能影響制劑的穩(wěn)定性。2、環(huán)境因素

包括溫度（一般來(lái)說(shuō)，溫度升高10度，反應(yīng)速度約增2-4倍）、光線、空氣中氧、金屬離子、濕度、水分和包裝材料等。其中光線、空氣中的氧、金屬離子主要是對(duì)易氧化藥物的影響大；濕度、水分主要對(duì)固體制劑的穩(wěn)定影響大；溫度和包裝材料則是對(duì)各種產(chǎn)品均應(yīng)考慮的普遍問(wèn)題。1/6/20231.5.2影響藥物制劑降解的因素12/20/2022471.5.3藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法藥物制劑的穩(wěn)定性除了特別注意處方和環(huán)境方面的影響外，也可從以下方面進(jìn)行改進(jìn)。改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝如制成固體劑型、制成微囊或包合物、采用直接壓片或包衣工藝。制成穩(wěn)定的衍生物如易水解藥物制成難溶性鹽或難溶性酯，可以提高其穩(wěn)定性，一般藥物的水溶性越小，穩(wěn)定性越好。加入干燥劑及改善包裝如易水解藥物可與某些吸水性較強(qiáng)的物質(zhì)混合壓片。這類物質(zhì)起到干燥劑的作用，能夠吸走藥物所吸附的水分，提高藥物穩(wěn)定性。

1/6/20231.5.3藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法12/20/2022481.5.4藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法藥物制劑穩(wěn)定性研究是保證藥品質(zhì)量的重要手段，《中國(guó)藥典》2000年版收載了藥物穩(wěn)定性驗(yàn)指導(dǎo)原則，并規(guī)定申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，考察原料或藥物制劑在溫度、濕度、光線隨時(shí)間的變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)測(cè)定藥品的有效期。1、影響因素試驗(yàn)又稱強(qiáng)化試驗(yàn)，是在比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。原料藥及制劑處方研究要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的講解途徑和分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝貯存提供科學(xué)依據(jù)，供試品可以用一批未包裝的樣品進(jìn)行。一般包括高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。1/6/20231.5.4藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法12/20/2022492、加速試驗(yàn)通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)臨床研究和申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。原料藥和制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝。3、光加速試驗(yàn)其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)，供試品3批裝入透明的容器內(nèi)，放置在光櫥或其他適宜的關(guān)照容器內(nèi)在一定的條件下放置10天。4、長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。原料藥與制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品3批按市售包裝，在一定條件下放置12個(gè)月。

注：在實(shí)際研究工作中，常采用經(jīng)典恒溫法來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)果。1/6/20232、加速試驗(yàn)12/20/2022501.5.5固體藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的特殊要求固體制劑由于其系統(tǒng)不均勻性，多相性以及緩慢的分解反應(yīng)，因此固體制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)有其特殊的要求。特殊要求①由于水分對(duì)固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測(cè)定水分，加速實(shí)驗(yàn)過(guò)程中也要測(cè)定。②試驗(yàn)樣用必須采用密封容器。但為了考察材料的影響，可以用