




版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進行舉報或認領(lǐng)
文檔簡介
第十章擬膽堿和抗膽堿藥第十章擬膽堿和抗膽堿藥1優(yōu)選第十章擬膽堿和抗膽堿藥2優(yōu)選第十章擬膽堿和抗膽堿藥2乙酰膽堿的生物合成
在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)乙酰膽堿的生物合成在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)3乙酰膽堿的生物合成
乙酰膽堿的生物合成4膽堿受體
毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5
)
煙堿型受體(N受體:N1,N2)
乙酰膽堿受體的分類膽堿受體毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5M受體(毒蕈堿型受體)對毒蕈堿(Muscarine)較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器的細胞膜上心臟活動抑制(M2),平滑肌收縮(M3)腺體分泌增加(M1、M3)瞳孔縮?。∕3)老年癡呆(M1)M受體(毒蕈堿型受體)對毒蕈堿(Muscarine)較敏感6N受體(煙堿型受體)對煙堿(Nicotine)比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上N1受體位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜,可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮,腎上腺素釋放增加。N2受體位于骨骼肌終板膜,可引起運動終板電位,導致骨骼肌收縮。N受體(煙堿型受體)對煙堿(Nicotine)比較敏感7膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于膽堿受體乙酰膽堿酯酶
膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥8本節(jié)要點掌握擬膽堿藥的分類掌握掌握溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點了解抗老年癡呆藥第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs本節(jié)要點第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs9擬膽堿藥分類
直接擬膽堿藥:
M受體激動劑
N受體激動劑尚無臨床使用價值間接擬膽堿藥:膽堿酯酶抑制劑
人工合成
天然生物堿可逆的
不可逆的
擬膽堿藥分類直接擬膽堿藥:M受體激動劑
10產(chǎn)生M樣作用及N樣作用直接擬膽堿藥:M受體激動劑
N受體激動劑尚無臨床使用價值活性隨鏈長度增加而迅速下降D季銨氮原子上以甲基取代為最好替侖西平Telenzepine膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化Hofmann消除反應(yīng)神經(jīng)肌肉阻斷劑,導致骨骼肌松弛。掌握掌握溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點D為左旋莨菪堿的外消旋體第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑乙酰膽堿的靶點是膽堿受體M受體和N受體產(chǎn)生M樣作用及N樣作用一、M受體激動劑
muscarinicreceptoragonists
產(chǎn)生M樣作用及N樣作用乙酰膽堿的靶點是膽堿受體一、M受體激動11乙酰膽堿(ACh)無臨床實用價值十分重要的生理作用選擇性不高生物利用度極低極易被水解–在胃部酸水解–在血液化學或膽堿酯酶水解一)人工合成的乙酰膽堿類似物乙酰膽堿(ACh)無臨床實用價值一)人工合成的乙酰膽堿類似物12名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥;支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼;縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹;尿潴留一)人工合成的乙酰膽堿類似物
名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿—醋甲膽堿口腔粘膜干燥癥;支13二)生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼
檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥二)生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿—毛果14
毛果蕓香堿,
Pilocarpine,叔胺類化合物。在體內(nèi)以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。兩個手性碳用途:具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用(M1,M3)。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼二)生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿,Pilocarpine,叔15膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系
季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基基本藥效模型膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系基本藥效模型16下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是美曲膦酯Metrifonate溴吡斯的明PyridostigmineBromide引起支氣管收縮,繼之驚厥,最終導致死亡第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugsAtropine缺點(唾液腺、汗腺、胃液)腺體分泌增加(M1、M3)生物堿類N受體拮抗劑非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)神經(jīng)肌肉阻斷劑,導致骨骼肌松弛。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼一、M受體激動劑
muscarinicreceptoragonists生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化卡巴拉汀,2000一、生物堿類:右旋氯筒箭毒堿間接擬膽堿藥:膽堿酯酶抑制劑Atracurium的主要代謝方式
a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)6,7位氧橋使中樞作用增強;膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系
五原子規(guī)則氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是膽堿酯類M受體激動17膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系
“五原子規(guī)則”
活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙?;┒藲溟g,不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性(H-C-C-O-C-C-N)膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系“五原子規(guī)則”18下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構(gòu)效關(guān)系相符A季銨氮原子為活性必須B在季銨氮和乙?;┒藲溟g,不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性,當主鏈長度增加,活性迅速下降C乙?;蠚湓颖环辑h(huán)取代后,活性增強D季銨氮原子上以甲基取代為最好E亞乙基橋上烷基取代不影響活性下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構(gòu)效關(guān)系相符A季銨氮原子為19二、乙酰膽堿酯酶抑制劑
AcetylcholinesteraseInhibitors
抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚,延長并增強乙酰膽堿的作用可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑間接擬膽堿藥
治療重癥肌無力和青光眼新近用于抗老年性癡呆二、乙酰膽堿酯酶抑制劑
Acetylcholinestera20一)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類毒扁豆堿季銨類溴新斯的明叔胺類鹽酸多奈哌齊毒扁豆堿新斯的明一)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類毒扁豆堿毒扁豆堿新斯的21
溴新斯的明NeostigmineBromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。典型藥物溴新斯的明溴化N,N,N-三甲基22溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)——對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化
第一個用于臨床的抗膽堿酯酶藥
選擇性↓,毒性↑,中樞副作用溴新斯的明NeostigmineBromide典型藥物溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)——對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化第一個用于臨床的抗23溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點中樞作用↓,穩(wěn)定性↑典型藥物溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點中樞作用↓,穩(wěn)定性↑典型藥物24一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5)乙酰膽堿的靶點是膽堿受體神經(jīng)肌肉阻斷劑,導致骨骼肌松弛。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼抗膽堿類藥物的分類和作用第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs氧橋→親脂性↑→中樞作用↑dTubocurarineChloride生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化Scopolamine生物堿類硫酸阿托品,東莨菪堿中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆硫酸阿托品AtropineSulphateScopolamineAtropine缺點腺體分泌增加(M1、M3)氨甲?;〈辊ユI穩(wěn)定較強的外周抗M膽堿作用溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)——對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化非去極化型肌松藥在使用中容易調(diào)控,比較安全溴新斯的明主要代謝物酯水解產(chǎn)物溴化3羥基苯基三甲銨具有與Neostigmine相似但較弱的活性。溴新斯的明溴化3-羥基苯基三甲銨典型藥物一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑溴新斯的明主要代謝物溴新斯的明25NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromideNeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明26Neostigmine作用機制:可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑Neostigmine作用機制:可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑27乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制
ACh-AChE可逆復合物廣義堿催化乙酰化酶的水解乙?;赣坞x酶復活酶的復能乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制ACh-AChE廣義堿催化28Neostigmine作用機制用于重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留;
Neostigmine作用機制用于重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留29二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑酰化酶水解過程非常緩慢在相當長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制有機磷毒劑
使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高引起支氣管收縮,繼之驚厥,最終導致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑30二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos,DDVP不可逆殺蟲劑、神經(jīng)毒劑酶的老化酶的老化二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑美曲膦酯Metrifona31二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑殺蟲劑、神經(jīng)毒劑膽堿酯酶復活藥解磷定二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑殺蟲劑、神經(jīng)毒劑膽堿酯酶復活藥32二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶復活藥解毒機制解磷定二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶復活藥解毒機制解磷定33三、非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥
抗AD藥他克林Tacrine,1993多奈哌齊Donepezil,1997卡巴拉汀,2000RivastigmineAD——阿爾茨海默病,老年癡呆三、非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥
抗AD藥他克林Tacrine34加蘭他敏Galantamine石杉堿甲HuperzineA三、非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥
--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉堿甲Huperz35下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲酰化酶,水解釋出原酶需要一定時間B.Neostigminebromide結(jié)構(gòu)中N,N二甲氨基甲酸酯較physostigmine結(jié)構(gòu)中N甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定C.有機磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑D.經(jīng)典的乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)構(gòu)中含有季銨堿陽離子、芳香環(huán)和氨基甲酸酯三部分E.中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neosti36第二節(jié)抗膽堿藥
AnticholinergicDrugs作用–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療–膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)第二節(jié)抗膽堿藥
AnticholinergicDrug37本節(jié)要點抗膽堿類藥物的分類和作用重點藥物硫酸阿托品結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、構(gòu)效及中樞作用比較軟藥苯磺酸阿曲庫銨第二節(jié)抗膽堿藥
AnticholinergicDrugs本節(jié)要點第二節(jié)抗膽堿藥
Anticholinergic38抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型的選擇性
M受體拮抗劑解痙藥N1受體拮抗劑(神經(jīng)節(jié)阻斷劑)降壓藥N2受體拮抗劑
(神經(jīng)肌肉阻斷劑)肌松藥抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型的選擇性M受體39可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體–抑制腺體分泌(唾液腺、汗腺、胃液)–散大瞳孔–加速心律–松弛支氣管和胃腸道平滑肌等治療散瞳內(nèi)臟絞痛等(平滑肌痙攣)消化性潰瘍一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能治療散瞳內(nèi)臟絞痛等(平滑肌痙攣)消化性潰40分類
生物堿類
硫酸阿托品,東莨菪堿合成類溴丙胺太林,哌侖西平,苯海索一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists分類生物堿類硫酸阿托品,東莨菪堿合成類溴丙胺太41一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑
歷史悠久的藥物(毒物)–顛茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪(天仙子)(Hyoscyamusniger)一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑42阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑
阿托品東莨菪堿山莨菪堿樟柳堿一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑43結(jié)構(gòu)和命名(羥甲基)苯乙酸8甲基8氮雜二環(huán)辛醇酯硫酸鹽一水合物硫酸阿托品AtropineSulphate
典型藥物結(jié)構(gòu)和命名硫酸阿托品AtropineSulphate44D為左旋莨菪堿的外消旋體ScopolaminePilocarpine軟藥苯磺酸阿曲庫銨dTubocurarineChloride毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5)美曲膦酯MetrifonateEAtropine水解產(chǎn)生莨菪醇和消旋托品酸掌握掌握溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點內(nèi)臟絞痛等(平滑肌痙攣)Acetylcholine中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆抗膽堿類藥物的分類和作用6位羥基使中樞作用減弱;直接擬膽堿藥:M受體激動劑
N受體激動劑尚無臨床使用價值B在季銨氮和乙酰基末端氫間,不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性,當主鏈長度增加,活性迅速下降人工合成
天然生物堿AD——阿爾茨海默病,老年癡呆分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代謝物硫酸阿托品AtropineSulphate
結(jié)構(gòu)特點:
莨菪烷(Tropane)骨架莨菪醇的構(gòu)象莨菪酸莨菪堿外消旋體莨菪烷典型藥物D為左旋莨菪堿的外消旋體硫酸阿托品Atropine45硫酸阿托品AtropineSulphate
莨菪醇(Tropane)3α位羥基莨菪醇(endo-)3β位羥基偽莨菪醇(exo-)莨菪醇典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate莨菪醇典46硫酸阿托品AtropineSulphate
莨菪酸(托品酸,Tropicacid)
α-羥甲基苯乙酸天然的(-)-莨菪酸為S-構(gòu)型莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化托品酸典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate托品酸典型藥47硫酸阿托品AtropineSulphate
莨菪堿即(-)-莨菪酸與莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化(-)-莨菪堿典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate(-)-莨菪48硫酸阿托品AtropineSulphate
Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S-(-)-莨菪堿S-(-)-莨菪堿典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphateS-(-)49硫酸阿托品AtropineSulphate
Atropine來源目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取得粗品后,經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate典型藥物50A以左旋體供藥用B分子中無手性中心,無旋光活性C分子中有手性中心,但因有對稱因素為內(nèi)消旋,無旋光活性D為左旋莨菪堿的外消旋體EAtropine水解產(chǎn)生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些敘述與Atropine相符A以左旋體供藥用下列哪些敘述與Atropine相符51理化性質(zhì)堿性水解性硫酸阿托品AtropineSulphate
典型藥物理化性質(zhì)硫酸阿托品AtropineSulphate典型521叔胺:堿性較強,pKa為9.8,水溶液可使酚酞呈紅色
2、酯鍵:pH3.5-4.0穩(wěn)定,堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
阿托品理化性質(zhì)典型藥物1叔胺:堿性較強,pKa為9.8,水溶液可使酚酞呈紅色253作用
臨床用于散瞳平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛有機磷(膽堿酯酶抑制劑)中毒解救等由于藥理作用廣泛常引起多種不良反應(yīng)硫酸阿托品AtropineSulphate
典型藥物作用硫酸阿托品AtropineSulphate典54Atropine缺點具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用對M1和M2受體都有作用做成季銨鹽難以通過血腦屏障,不呈現(xiàn)中樞作用Atropine早年的結(jié)構(gòu)改造Atropine缺點Atropine早年的結(jié)構(gòu)改造55Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物56Atropine類似物甲溴東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿Atropine類似物甲溴東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿57季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構(gòu)效關(guān)系相符溴吡斯的明PyridostigmineBromideNondepolarizingneuromuscularblockingagents二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑B在季銨氮和乙?;┒藲溟g,不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性,當主鏈長度增加,活性迅速下降用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、構(gòu)效及中樞作用比較酰化酶水解過程非常緩慢具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用用于重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留;目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5)第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs莨菪烷(Tropane)骨架N2受體位于骨骼肌終板膜,可引起運動終板電內(nèi)臟絞痛等(平滑肌痙攣)ScopolamineScopolamine第二節(jié)抗膽堿藥
AnticholinergicDrugs歷史悠久的藥物(毒物)氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟柳堿氫溴酸山莨菪堿654-1天然品654-2人工合成消旋品Atropine類似物季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟柳堿氫溴酸山58中樞作用東莨菪堿
Atropine
山莨菪堿結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系中樞作用結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系59極性與血腦屏障氧橋→親脂性↑→中樞作用↑羥基→極性↑→中樞作用↓構(gòu)效6,7位氧橋使中樞作用增強;6位羥基使中樞作用減弱;結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系60二)合成M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式由阿托品結(jié)構(gòu)改造得到:叔胺類和季胺類藥效基本結(jié)構(gòu):氨基乙醇酯?;系拇蠡鶊F:阻斷M受體功能二)合成M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式由阿托品結(jié)構(gòu)改61合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)或碳環(huán)n=2酯基
醚
也可去掉-H
-OH
-CH2OH
-CONH2叔胺或季胺
合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)或碳環(huán)n=2酯基
醚
也可去掉621、叔胺類
非酯鍵的抗膽堿藥
屬于中樞抗膽堿藥
–因親脂性較大,易進入中樞
–用于抗震顫麻痹奧芬那君苯海索丙環(huán)定比哌立登二)合成M受體拮抗劑1、叔胺類
非酯鍵的抗膽堿藥
屬于中樞抗膽堿藥
–因親632、季胺類
做成季銨鹽
–難以通過血腦屏障,不呈現(xiàn)中樞作用溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普魯本辛(Probanthine)呫噸環(huán)
氨基乙醇酯季胺二)合成M受體拮抗劑2、季胺類
做成季銨鹽
–難以通過血腦屏障,不呈現(xiàn)中樞作用呫64溴丙胺太林PropanthelineBromide
作用較強的外周抗M膽堿作用較弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對胃腸道平滑肌有選擇性典型藥物溴丙胺太林PropanthelineBromide作用65溴丙胺太林的合成醚化脫水環(huán)合還原氰基取代氰基水解酯化季銨化溴丙胺太林的合成醚化脫水環(huán)合還原氰基取代氰基水解酯化季銨化66合成M受體拮抗劑的發(fā)展方向?qū)ふ覍受體亞型有選擇性的藥物
–哌侖西平和替侖西平
----選擇性拮抗胃腸道M1受體
–對平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1,治療胃及十二指腸潰瘍,慢性阻塞性支氣管炎合成M受體拮抗劑的發(fā)展方向?qū)ふ覍受體亞型有選擇性的藥物
–67二、N受體拮抗劑nicotinicreceptorantagonistsN1受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷劑,主要呈現(xiàn)降低血壓的作用,現(xiàn)多被其他降壓藥取代。N2受體拮抗劑神經(jīng)肌肉阻斷劑,導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。二、N受體拮抗劑nicotinicreceptoran68一、生物堿類:右旋氯筒箭毒堿D為左旋莨菪堿的外消旋體合成類溴丙胺太林,哌侖西平,苯海索煙堿型受體(N受體:N1,N2)用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼間接擬膽堿藥:膽堿酯酶抑制劑6位羥基使中樞作用減弱;Neostigminebromide結(jié)構(gòu)中N,N二甲氨基甲酸酯較physostigmine結(jié)構(gòu)中N甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定抗膽堿活性主要來自S-(-)-莨菪堿生物堿類N受體拮抗劑芐吡溴銨BenzpyriniumBromide合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式腺體分泌增加(M1、M3)生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用人工合成
天然生物堿Neostigmine作用機制有機磷(膽堿酯酶抑制劑)中毒解救等苯磺阿曲庫銨代謝特點軟藥神經(jīng)肌肉阻斷劑——肌松藥
neuromuscularblockingagents中樞性肌松藥
–氯唑沙宗外周性肌松藥去極化型(depolarizing)非去極化型(nondepolarizing)非去極化型肌松藥在使用中容易調(diào)控,比較安全臨床用肌松藥多為非去極化型一、生物堿類:右旋氯筒箭毒堿神經(jīng)肌肉阻斷劑——肌松藥
neu69生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents生物堿類N受體拮抗劑非去極化型肌松藥70dTubocurarineChloride一、生物堿類:右旋氯筒箭毒堿
非去極化型肌松藥NondepolarizingneuromuscularblockingagentsdTubocurarineChloride一、生物堿類:右71臨床上第一個非去極化型肌松藥,作用較強,但毒副作用大,已少用。結(jié)構(gòu)特點:1)雙季胺結(jié)構(gòu)2)季胺N相隔10~12個原子3)N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基一、生物堿類:右旋氯筒箭毒堿
非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents結(jié)構(gòu)特點:一、生物堿類:右旋氯筒箭毒堿非去極化型肌松藥72生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的保持或強化活性,降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理,加速藥物代謝生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的保持或強化活性,降低毒性73Hofmann消除反應(yīng)
生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化Hofmann消除反應(yīng)生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化74生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代以兩個酯鍵相連結(jié)生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)75苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate
“軟藥”二、四氫異喹啉類非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate“軟藥76苯磺阿曲庫銨代謝特點軟藥在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代謝物發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)
典型藥物苯磺阿曲庫銨代謝特點軟藥在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代77Atracurium的主要代謝方式
a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)Atracurium的主要代謝方式
a:Hofmann消78苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate
軟藥的優(yōu)點避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問題神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷典型藥物苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate軟藥的79Atracurium的同型藥物Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心,以1Rcis,1Rcis的順苯磺阿曲庫銨活性最強,為AtracuriumBesilate的3倍,無引起組胺釋放和心血管副作用,已用于臨床。Atracurium的同型藥物Atracurium分80多庫氯銨
起效慢
維持長
長效米庫氯銨
起效快
維持短
短效安全Atracurium的同型藥物多庫氯銨
起效慢
維持長
長效米庫氯銨
起效快
維持短
短效81第十章擬膽堿和抗膽堿藥第十章擬膽堿和抗膽堿藥82優(yōu)選第十章擬膽堿和抗膽堿藥83優(yōu)選第十章擬膽堿和抗膽堿藥2乙酰膽堿的生物合成
在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)乙酰膽堿的生物合成在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)84乙酰膽堿的生物合成
乙酰膽堿的生物合成85膽堿受體
毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5
)
煙堿型受體(N受體:N1,N2)
乙酰膽堿受體的分類膽堿受體毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M86M受體(毒蕈堿型受體)對毒蕈堿(Muscarine)較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器的細胞膜上心臟活動抑制(M2),平滑肌收縮(M3)腺體分泌增加(M1、M3)瞳孔縮?。∕3)老年癡呆(M1)M受體(毒蕈堿型受體)對毒蕈堿(Muscarine)較敏感87N受體(煙堿型受體)對煙堿(Nicotine)比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上N1受體位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜,可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮,腎上腺素釋放增加。N2受體位于骨骼肌終板膜,可引起運動終板電位,導致骨骼肌收縮。N受體(煙堿型受體)對煙堿(Nicotine)比較敏感88膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于膽堿受體乙酰膽堿酯酶
膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥89本節(jié)要點掌握擬膽堿藥的分類掌握掌握溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點了解抗老年癡呆藥第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs本節(jié)要點第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs90擬膽堿藥分類
直接擬膽堿藥:
M受體激動劑
N受體激動劑尚無臨床使用價值間接擬膽堿藥:膽堿酯酶抑制劑
人工合成
天然生物堿可逆的
不可逆的
擬膽堿藥分類直接擬膽堿藥:M受體激動劑
91產(chǎn)生M樣作用及N樣作用直接擬膽堿藥:M受體激動劑
N受體激動劑尚無臨床使用價值活性隨鏈長度增加而迅速下降D季銨氮原子上以甲基取代為最好替侖西平Telenzepine膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化Hofmann消除反應(yīng)神經(jīng)肌肉阻斷劑,導致骨骼肌松弛。掌握掌握溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點D為左旋莨菪堿的外消旋體第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑乙酰膽堿的靶點是膽堿受體M受體和N受體產(chǎn)生M樣作用及N樣作用一、M受體激動劑
muscarinicreceptoragonists
產(chǎn)生M樣作用及N樣作用乙酰膽堿的靶點是膽堿受體一、M受體激動92乙酰膽堿(ACh)無臨床實用價值十分重要的生理作用選擇性不高生物利用度極低極易被水解–在胃部酸水解–在血液化學或膽堿酯酶水解一)人工合成的乙酰膽堿類似物乙酰膽堿(ACh)無臨床實用價值一)人工合成的乙酰膽堿類似物93名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥;支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼;縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹;尿潴留一)人工合成的乙酰膽堿類似物
名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用乙酰膽堿—醋甲膽堿口腔粘膜干燥癥;支94二)生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼
檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥二)生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用毒蕈堿—毛果95
毛果蕓香堿,
Pilocarpine,叔胺類化合物。在體內(nèi)以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。兩個手性碳用途:具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用(M1,M3)。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼二)生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿,Pilocarpine,叔96膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系
季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基基本藥效模型膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系基本藥效模型97下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是美曲膦酯Metrifonate溴吡斯的明PyridostigmineBromide引起支氣管收縮,繼之驚厥,最終導致死亡第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugsAtropine缺點(唾液腺、汗腺、胃液)腺體分泌增加(M1、M3)生物堿類N受體拮抗劑非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)神經(jīng)肌肉阻斷劑,導致骨骼肌松弛。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼一、M受體激動劑
muscarinicreceptoragonists生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化卡巴拉汀,2000一、生物堿類:右旋氯筒箭毒堿間接擬膽堿藥:膽堿酯酶抑制劑Atracurium的主要代謝方式
a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)6,7位氧橋使中樞作用增強;膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系
五原子規(guī)則氨甲?;〈辊ユI穩(wěn)定下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是膽堿酯類M受體激動98膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系
“五原子規(guī)則”
活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙?;┒藲溟g,不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性(H-C-C-O-C-C-N)膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系“五原子規(guī)則”99下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構(gòu)效關(guān)系相符A季銨氮原子為活性必須B在季銨氮和乙?;┒藲溟g,不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性,當主鏈長度增加,活性迅速下降C乙?;蠚湓颖环辑h(huán)取代后,活性增強D季銨氮原子上以甲基取代為最好E亞乙基橋上烷基取代不影響活性下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構(gòu)效關(guān)系相符A季銨氮原子為100二、乙酰膽堿酯酶抑制劑
AcetylcholinesteraseInhibitors
抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚,延長并增強乙酰膽堿的作用可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑間接擬膽堿藥
治療重癥肌無力和青光眼新近用于抗老年性癡呆二、乙酰膽堿酯酶抑制劑
Acetylcholinestera101一)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類毒扁豆堿季銨類溴新斯的明叔胺類鹽酸多奈哌齊毒扁豆堿新斯的明一)可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類毒扁豆堿毒扁豆堿新斯的102
溴新斯的明NeostigmineBromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。典型藥物溴新斯的明溴化N,N,N-三甲基103溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)——對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化
第一個用于臨床的抗膽堿酯酶藥
選擇性↓,毒性↑,中樞副作用溴新斯的明NeostigmineBromide典型藥物溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)——對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化第一個用于臨床的抗104溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點中樞作用↓,穩(wěn)定性↑典型藥物溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點中樞作用↓,穩(wěn)定性↑典型藥物105一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5)乙酰膽堿的靶點是膽堿受體神經(jīng)肌肉阻斷劑,導致骨骼肌松弛。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼抗膽堿類藥物的分類和作用第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs氧橋→親脂性↑→中樞作用↑dTubocurarineChloride生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化Scopolamine生物堿類硫酸阿托品,東莨菪堿中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆硫酸阿托品AtropineSulphateScopolamineAtropine缺點腺體分泌增加(M1、M3)氨甲?;〈辊ユI穩(wěn)定較強的外周抗M膽堿作用溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)——對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化非去極化型肌松藥在使用中容易調(diào)控,比較安全溴新斯的明主要代謝物酯水解產(chǎn)物溴化3羥基苯基三甲銨具有與Neostigmine相似但較弱的活性。溴新斯的明溴化3-羥基苯基三甲銨典型藥物一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑溴新斯的明主要代謝物溴新斯的明106NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromideNeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明107Neostigmine作用機制:可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑Neostigmine作用機制:可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑108乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制
ACh-AChE可逆復合物廣義堿催化乙酰化酶的水解乙?;赣坞x酶復活酶的復能乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制ACh-AChE廣義堿催化109Neostigmine作用機制用于重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留;
Neostigmine作用機制用于重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留110二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?;杆膺^程非常緩慢在相當長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制有機磷毒劑
使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高引起支氣管收縮,繼之驚厥,最終導致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑111二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos,DDVP不可逆殺蟲劑、神經(jīng)毒劑酶的老化酶的老化二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑美曲膦酯Metrifona112二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑殺蟲劑、神經(jīng)毒劑膽堿酯酶復活藥解磷定二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑殺蟲劑、神經(jīng)毒劑膽堿酯酶復活藥113二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶復活藥解毒機制解磷定二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶復活藥解毒機制解磷定114三、非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥
抗AD藥他克林Tacrine,1993多奈哌齊Donepezil,1997卡巴拉汀,2000RivastigmineAD——阿爾茨海默病,老年癡呆三、非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥
抗AD藥他克林Tacrine115加蘭他敏Galantamine石杉堿甲HuperzineA三、非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥
--抗AD藥加蘭他敏Galantamine石杉堿甲Huperz116下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,其與AChE結(jié)合后形成的二甲氨基甲?;福忉尦鲈感枰欢〞r間B.Neostigminebromide結(jié)構(gòu)中N,N二甲氨基甲酸酯較physostigmine結(jié)構(gòu)中N甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定C.有機磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑D.經(jīng)典的乙酰膽堿酯酶抑制劑結(jié)構(gòu)中含有季銨堿陽離子、芳香環(huán)和氨基甲酸酯三部分E.中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆下列有關(guān)乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neosti117第二節(jié)抗膽堿藥
AnticholinergicDrugs作用–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療–膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)第二節(jié)抗膽堿藥
AnticholinergicDrug118本節(jié)要點抗膽堿類藥物的分類和作用重點藥物硫酸阿托品結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、構(gòu)效及中樞作用比較軟藥苯磺酸阿曲庫銨第二節(jié)抗膽堿藥
AnticholinergicDrugs本節(jié)要點第二節(jié)抗膽堿藥
Anticholinergic119抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型的選擇性
M受體拮抗劑解痙藥N1受體拮抗劑(神經(jīng)節(jié)阻斷劑)降壓藥N2受體拮抗劑
(神經(jīng)肌肉阻斷劑)肌松藥抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型的選擇性M受體120可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體–抑制腺體分泌(唾液腺、汗腺、胃液)–散大瞳孔–加速心律–松弛支氣管和胃腸道平滑肌等治療散瞳內(nèi)臟絞痛等(平滑肌痙攣)消化性潰瘍一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能治療散瞳內(nèi)臟絞痛等(平滑肌痙攣)消化性潰121分類
生物堿類
硫酸阿托品,東莨菪堿合成類溴丙胺太林,哌侖西平,苯海索一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists分類生物堿類硫酸阿托品,東莨菪堿合成類溴丙胺太122一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑
歷史悠久的藥物(毒物)–顛茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪(天仙子)(Hyoscyamusniger)一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑123阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑
阿托品東莨菪堿山莨菪堿樟柳堿一)顛茄科生物堿類M受體拮抗劑124結(jié)構(gòu)和命名(羥甲基)苯乙酸8甲基8氮雜二環(huán)辛醇酯硫酸鹽一水合物硫酸阿托品AtropineSulphate
典型藥物結(jié)構(gòu)和命名硫酸阿托品AtropineSulphate125D為左旋莨菪堿的外消旋體ScopolaminePilocarpine軟藥苯磺酸阿曲庫銨dTubocurarineChloride毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5)美曲膦酯MetrifonateEAtropine水解產(chǎn)生莨菪醇和消旋托品酸掌握掌握溴新斯的明的結(jié)構(gòu)、作用特點內(nèi)臟絞痛等(平滑肌痙攣)Acetylcholine中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆抗膽堿類藥物的分類和作用6位羥基使中樞作用減弱;直接擬膽堿藥:M受體激動劑
N受體激動劑尚無臨床使用價值B在季銨氮和乙酰基末端氫間,不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性,當主鏈長度增加,活性迅速下降人工合成
天然生物堿AD——阿爾茨海默病,老年癡呆分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代謝物硫酸阿托品AtropineSulphate
結(jié)構(gòu)特點:
莨菪烷(Tropane)骨架莨菪醇的構(gòu)象莨菪酸莨菪堿外消旋體莨菪烷典型藥物D為左旋莨菪堿的外消旋體硫酸阿托品Atropine126硫酸阿托品AtropineSulphate
莨菪醇(Tropane)3α位羥基莨菪醇(endo-)3β位羥基偽莨菪醇(exo-)莨菪醇典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate莨菪醇典127硫酸阿托品AtropineSulphate
莨菪酸(托品酸,Tropicacid)
α-羥甲基苯乙酸天然的(-)-莨菪酸為S-構(gòu)型莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化托品酸典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate托品酸典型藥128硫酸阿托品AtropineSulphate
莨菪堿即(-)-莨菪酸與莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化(-)-莨菪堿典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate(-)-莨菪129硫酸阿托品AtropineSulphate
Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S-(-)-莨菪堿S-(-)-莨菪堿典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphateS-(-)130硫酸阿托品AtropineSulphate
Atropine來源目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取得粗品后,經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate典型藥物131A以左旋體供藥用B分子中無手性中心,無旋光活性C分子中有手性中心,但因有對稱因素為內(nèi)消旋,無旋光活性D為左旋莨菪堿的外消旋體EAtropine水解產(chǎn)生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些敘述與Atropine相符A以左旋體供藥用下列哪些敘述與Atropine相符132理化性質(zhì)堿性水解性硫酸阿托品AtropineSulphate
典型藥物理化性質(zhì)硫酸阿托品AtropineSulphate典型1331叔胺:堿性較強,pKa為9.8,水溶液可使酚酞呈紅色
2、酯鍵:pH3.5-4.0穩(wěn)定,堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
阿托品理化性質(zhì)典型藥物1叔胺:堿性較強,pKa為9.8,水溶液可使酚酞呈紅色2134作用
臨床用于散瞳平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛有機磷(膽堿酯酶抑制劑)中毒解救等由于藥理作用廣泛常引起多種不良反應(yīng)硫酸阿托品AtropineSulphate
典型藥物作用硫酸阿托品AtropineSulphate典135Atropine缺點具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用對M1和M2受體都有作用做成季銨鹽難以通過血腦屏障,不呈現(xiàn)中樞作用Atropine早年的結(jié)構(gòu)改造Atropine缺點Atropine早年的結(jié)構(gòu)改造136Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物137Atropine類似物甲溴東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿Atropine類似物甲溴東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿138季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構(gòu)效關(guān)系相符溴吡斯的明PyridostigmineBromideNondepolarizingneuromuscularblockingagents二)不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑B在季銨氮和乙酰基末端氫間,不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性,當主鏈長度增加,活性迅速下降用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、構(gòu)效及中樞作用比較?;杆膺^程非常緩慢具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用用于重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留;目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取毒蕈堿型受體(M受體:M1,M2,M3,M4,M5)第一節(jié)擬膽堿藥
CholinergicDrugs莨菪烷(Tropane)骨架N2受體位于骨骼肌終板膜,可引起運動終板電內(nèi)臟絞痛等(平滑肌痙攣)ScopolamineScopolamine第二節(jié)抗膽堿藥
AnticholinergicDrugs歷史悠久的藥物(毒物)氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟柳堿氫溴酸山莨菪堿654-1天然品654-2人工合成消旋品Atropine類似物季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟柳堿氫溴酸山139中樞作用東莨菪堿
Atropine
山莨菪堿結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系中樞作用結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系140極性與血腦屏障氧橋→親脂性↑→中樞作用↑羥基→極性↑→中樞作用↓構(gòu)效6,7位氧橋使中樞作用增強;6位羥基使中樞作用減弱;結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系141二)合成M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式由阿托品結(jié)構(gòu)改造得到:叔胺類和季胺類藥效基本結(jié)構(gòu):氨基乙醇酯酰基上的大基團:阻斷M受體功能二)合成M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式由阿托品結(jié)構(gòu)改142合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)或碳環(huán)n=2酯基
醚
也可去掉-H
-OH
-CH2OH
-CONH2叔胺或季胺
合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)或碳環(huán)n=2酯基
醚
也可去掉1431、叔胺類
非酯鍵的抗膽堿藥
屬于中樞抗膽堿藥
–因親脂性較大,易進入中樞
–用于抗震顫麻痹奧芬那君苯海索丙環(huán)定比哌立登二)合成M受體拮抗劑1、叔胺類
非酯鍵的抗膽堿藥
屬于中樞抗膽堿藥
–因親1442、季胺類
做成季銨鹽
–難以通過血腦屏障,不呈現(xiàn)中樞作用溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普魯本辛(Probanthine)呫噸環(huán)
氨基乙醇酯季胺二)合成M受體拮抗劑2、季胺類
做成季銨鹽
–難以通過血腦屏障,不呈現(xiàn)中樞作用呫145溴丙胺太林PropanthelineBromide
作用較強的外周抗M膽堿作用較弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對胃腸道平滑肌有選擇性典型藥物溴丙胺太林PropanthelineBromide作用146溴丙胺太林的合成醚化脫水環(huán)合還原氰基取代氰
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負責。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 二零二五年度解除雙方影視制作合作合同
- 2025年度科幻電影總導演專業(yè)聘用合同
- 二零二五年度電子商務(wù)平臺軟件使用及推廣許可協(xié)議
- 2025年度生態(tài)果園產(chǎn)權(quán)及種植技術(shù)引進合同
- 2025年度紡織品普通采購合同書
- 二零二五年度醫(yī)療健康行業(yè)業(yè)務(wù)員委托合同
- 二零二五年度手農(nóng)機售后服務(wù)與技術(shù)支持合同
- 2025年度環(huán)保項目投資欠款付款協(xié)商協(xié)議書
- 二零二五年度民間借貸合同-跨境電商供應(yīng)鏈融資
- 二零二五年度員工股權(quán)激勵與股權(quán)鎖定期協(xié)議
- (高清版)AQ 1038-2007 煤礦用架空乘人裝置安全檢驗規(guī)范
- DL∕T 5210.6-2019 電力建設(shè)施工質(zhì)量驗收規(guī)程 第6部分:調(diào)整試驗
- 項賢明主編馬工程教材《教育學原理》第七章-課程
- 第1課 文明之光(課件)-2023-2024學年初中美術(shù)湘美版八年級下冊
- 2024年新改版青島版(六三制)三年級下冊科學全冊知識點復習資料
- 排列五歷史開獎數(shù)據(jù)(2004年11月至2013年7月)
- (高清版)DZT 0282-2015 水文地質(zhì)調(diào)查規(guī)范(1:50000)
- 嬰幼兒二便,三浴等
- 項目利益相關(guān)者溝通計劃
- 建設(shè)項目安全設(shè)施“三同時”課件
- 既有建筑混凝土結(jié)構(gòu)改造設(shè)計規(guī)范DBJ-T 15-182-2020
評論
0/150
提交評論