《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》自身免疫-課件

第十四講

自身免疫與自身免疫性疾病第十四講自身免疫與自身免疫性疾病1主要內(nèi)容概述自身免疫性疾病的基本特征與分類自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身免疫性疾病的防治原則主要內(nèi)容概述21.自身耐受(self-tolerance):機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答或僅產(chǎn)生微弱的免疫應(yīng)答.2.自身免疫（autoimmunity):病毒感染,體細(xì)胞基因突變等異常情況,可致自身耐受遭破壞,機(jī)體免疫系統(tǒng)即可對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答,誘生自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。1.自身耐受(self-tolerance):機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)3正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原呈自身耐受（self－tolerance）,克隆選擇學(xué)說生理性自身免疫:天然自身抗體（生理性抗體）,參與清除衰老,死亡的細(xì)胞或受損組織及其分解產(chǎn)物,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原呈自身耐受（self－to43.自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)某些情況下,若自身免疫應(yīng)答過強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間過久,表現(xiàn)為質(zhì)和量異常,所產(chǎn)生的自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞對(duì)表達(dá)自身靶抗原的細(xì)胞和組織發(fā)動(dòng)攻擊,導(dǎo)致?lián)p傷或功能障礙,并出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀.3.自身免疫性疾病(autoimmunedisease，A5自身免疫不一定引起自身免疫性疾病,自身免疫應(yīng)答超越正常生理閾值,出現(xiàn)大量病理性自身抗體或激活的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞.自身免疫應(yīng)答也可能是某些疾病過程的伴隨現(xiàn)象,但這些自身抗體在原疾病恢復(fù)后即自然消退,不屬于自身免疫病.血清中檢測(cè)出自身抗體并非診斷自身免疫病的唯一依據(jù).自身免疫不一定引起自身免疫性疾病,自身免疫應(yīng)答超越正常生理閾6第一節(jié)自身免疫性疾病的基本特征與分類1.可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和（或）致敏T淋巴細(xì)胞,能造成組織損傷或功能障礙.2.可復(fù)制出相似的動(dòng)物模型，通過患者血清或致敏淋巴細(xì)胞可使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移.一.自身免疫性疾病的基本特征第一節(jié)自身免疫性疾病的基本特征與分類1.可測(cè)到高效價(jià)的自身73.多數(shù)自身免疫性疾病表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān),免疫抑制劑治療有一定的效果.5.一個(gè)患者可同時(shí)患一種以上的自身免疫性疾病,稱為重疊現(xiàn)象.4.有一定的遺傳傾向,部分易發(fā)生于女性.并非每種自身免疫病均同時(shí)具備上述全部特點(diǎn),以1.2項(xiàng)最為重要,其他可作為臨床診斷的參考3.多數(shù)自身免疫性疾病表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,病情轉(zhuǎn)歸與自8二.自身免疫性疾病的分類(1)按自身抗原分布范圍分為：器官特異性和非器官特異性器官特異性患者的病變常局限于某一特定的器官，由對(duì)器官特異性抗原的免疫應(yīng)答引起。慢性甲狀腺炎、糖尿病、多發(fā)性硬化癥。非器官特異性又稱全身性或系統(tǒng)性自身免疫性疾病，患者的病變可見于多種器官及結(jié)締組織，故又稱為結(jié)締組織病或膠原病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）。二.自身免疫性疾病的分類(1)按自身抗原分布范圍分為：器官特9(2)按病因分為：原發(fā)性和繼發(fā)性(3)按病程分為：急性和慢性(2)按病因分為：原發(fā)性和繼發(fā)性10(4)按疾病累及的系統(tǒng)分類結(jié)締組織神經(jīng)肌肉內(nèi)分泌消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)血液系統(tǒng)(4)按疾病累及的系統(tǒng)分類11第二節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身免疫病的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,多種致病因素共同作用.第二節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身免疫病的確切病因和發(fā)病機(jī)12一.自身免疫性疾病發(fā)病相關(guān)因素

(一)自身抗原的因素1.隱蔽抗原釋放:體內(nèi)某些自身抗原如精子,眼晶狀體,神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白等,處于特殊的解剖部位,自胚胎期始從未與機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸,其相應(yīng)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆也未被清除,稱為隱蔽抗原.手術(shù),外傷或感染,隱蔽抗原與淋巴細(xì)胞接觸,產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答一.自身免疫性疾病發(fā)病相關(guān)因素

(一)自身抗原的因素1.隱蔽13隱蔽抗原釋放隱蔽抗原釋放142.自身抗原性質(zhì)改變:理,化,生物因素使自身抗原性質(zhì)發(fā)生改變,或結(jié)合蛋白質(zhì)載體而改變其結(jié)構(gòu),被視為非己成分而產(chǎn)生應(yīng)答.2.自身抗原性質(zhì)改變:153.分子模擬作用:Molecularmimicry:自然界中許多抗原與動(dòng)物或人體組織的某些抗原有共同或相似的抗原表位,稱為分子模擬或交叉抗原.所產(chǎn)生的抗體引起交叉反應(yīng).3.分子模擬作用:16微生物的分子模擬微生物的分子模擬174.表位擴(kuò)展:隨疾病進(jìn)程,免疫系統(tǒng)可能不斷擴(kuò)大所識(shí)別自身抗原表位的范圍.隱蔽表位:隱藏于抗原大分子內(nèi)部的某些表位.其相應(yīng)特異性淋巴細(xì)胞克隆在中樞免疫器官發(fā)育中可逃逸陰性選擇,并出現(xiàn)于成熟淋巴細(xì)胞庫中.病理情況下,APC可攝取提呈自身抗原的隱蔽表位給自身反應(yīng)性T細(xì)胞識(shí)別.4.表位擴(kuò)展:隨疾病進(jìn)程,免疫系統(tǒng)可能不斷擴(kuò)大所識(shí)別自身抗原18(二)免疫系統(tǒng)的因素1.免疫細(xì)胞異常(1)淋巴細(xì)胞突變:抗原識(shí)別能力異常(2)T,B細(xì)胞異?；罨?1)Th細(xì)胞旁路激活途徑:缺乏自身反應(yīng)Th細(xì)胞(處于耐受狀態(tài))輔助,而通過旁路途徑活化非特異性多克隆活化劑:病毒,佐劑,細(xì)菌產(chǎn)物及某些藥物等.交叉反應(yīng)(二)免疫系統(tǒng)的因素1.免疫細(xì)胞異常19AnergizedBcell(lung)AnergizedBcell(insulin)AnergizedBcell(heart)AnergizedBcell(kidney)+Polyclonalstimulant,e.g.LipopolysacchrideAnti-heartAbAnti-lungAbAnti-kidneyAbAnti-insulinAbSomeautoreactiveBcellsdevelopedareanergizedinperipheraltissueNon-specificactivation多克隆激活A(yù)nergizedAnergizedAnergizedAne20Th細(xì)胞的旁路激活機(jī)制Th細(xì)胞的旁路激活機(jī)制212)獨(dú)特型旁路激活途徑公有獨(dú)特型:某些外來抗原或相應(yīng)的抗體與自身反應(yīng)性T,B細(xì)胞的抗原受體具有公有獨(dú)特型,從而可激活特異性獨(dú)特型Th細(xì)胞,使之輔助攜帶相應(yīng)公有獨(dú)特型的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答.2)獨(dú)特型旁路激活途徑223)TLR激活途徑某些自身反應(yīng)性B細(xì)胞表達(dá)TLR,可通過識(shí)別相應(yīng)PAMP而被激活.3)TLR激活途徑232.免疫調(diào)節(jié)功能紊亂(1)MHCII類分子表達(dá)異常:可將自身抗原提呈Th細(xì)胞,啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答,導(dǎo)致自身免疫病.(2)細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào):可誘導(dǎo)MHCII類分子異常表達(dá)或黏附分子表達(dá)上調(diào),激活巨噬細(xì)胞或促進(jìn)APC與T細(xì)胞相互作用等,使自身反應(yīng)性T細(xì)胞被活化,從而發(fā)生自身免疫病.2.免疫調(diào)節(jié)功能紊亂24(3)抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱:Treg可抑制自身免疫病,其功能失衡可能與自身免疫病發(fā)生有關(guān)(4)胸腺發(fā)育異常,免疫缺陷,免疫增生等均與自身免疫病發(fā)生相關(guān)(3)抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱:25(三)遺傳因素1.MHC與自身免疫病關(guān)聯(lián):攜帶某些HLA等位基因或單元型的個(gè)體患特定AID的頻率遠(yuǎn)高于正常人群.HLAII類基因(三)遺傳因素1.MHC與自身免疫病關(guān)聯(lián):26自身免疫性疾病的發(fā)生與HLA抗原的關(guān)系自身免疫性疾病的發(fā)生與HLA抗原的關(guān)系272.免疫相關(guān)蛋白基因突變3.HLA等位基因編碼產(chǎn)物的氨基酸序列變化與自身免疫病易感性相關(guān)2.免疫相關(guān)蛋白基因突變28(四)機(jī)體方面的其他因素1.年齡:自身免疫性疾病率隨年齡增高而增高2.性別:不少自身免疫性疾病在婦女和雌性動(dòng)物中發(fā)病率較高（RA、SLE、甲狀腺功能亢進(jìn)）；而有些疾病幾乎只發(fā)生于男性（強(qiáng)直性脊柱炎）(四)機(jī)體方面的其他因素1.年齡:自身免疫性疾病率隨年齡增高29二.自身免疫性疾病的組織損傷機(jī)制由自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞所致,其損傷機(jī)制與Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ型超敏反應(yīng)相同.不同的自身免疫病,其發(fā)病和引起組織損傷的機(jī)制各異,也可能由數(shù)種機(jī)制同時(shí)或先后起作用.二.自身免疫性疾病的組織損傷機(jī)制由自身抗體和(或)自身致敏淋30(一)自身抗體介導(dǎo)組織損傷(Ⅱ型超敏反應(yīng))1.抗細(xì)胞表面抗原或細(xì)胞外基質(zhì)抗原的自身抗體介導(dǎo)組織損傷調(diào)理作用:Fc,C3b補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用:自身免疫性溶血貧血,自身免疫性血小板紫癜,中性粒細(xì)胞減少癥等ADCC效應(yīng):自身免疫性甲狀腺炎(一)自身抗體介導(dǎo)組織損傷(Ⅱ型超敏反應(yīng))1.抗細(xì)胞表面抗原312.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙毒性甲狀腺腫,重癥肌無力2.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙322.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙毒性甲狀腺腫重癥肌無力2.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙33毒性甲狀腺腫毒性甲狀腺腫34《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》自身免疫--課件35重癥肌無力重癥肌無力36《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》自身免疫--課件37(二)自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷(Ⅲ型超敏反應(yīng))循環(huán)免疫復(fù)合物,局部沉積,激活補(bǔ)體系統(tǒng),導(dǎo)致以中性粒細(xì)胞浸潤為主的局部炎癥反應(yīng)SLE,RA(二)自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷(Ⅲ型超敏反應(yīng))循環(huán)免38《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》自身免疫--課件39SLE患者血清中的抗核抗體SLE患者血清中的抗核抗體40免疫復(fù)合物在SLE患者皮下沉積免疫復(fù)合物在SLE患者皮下沉積41SLE患者臉部的蝴蝶斑

SLE患者臉部的蝴蝶斑42類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨質(zhì)損傷炎性滑液關(guān)節(jié)軟骨受損變薄(a)健康關(guān)節(jié)(b)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)軟骨滑液與滑膜滑膜增厚骨質(zhì)損傷炎性43

RA患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷RA患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷44(三)自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎性損傷(Ⅳ型超敏反應(yīng))CD4+Th1細(xì)胞:釋放細(xì)胞因子作用于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等,DTHCD8+CTL:活化殺傷,DDM(三)自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎性損傷(Ⅳ型超敏反應(yīng))CD445《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》自身免疫--課件46終極目標(biāo)：重建對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的免疫耐受?，F(xiàn)實(shí)情況：目前治療僅限于緩解和減輕患者的臨床癥狀。第三節(jié)自身免疫性疾病的防治原則終極目標(biāo)：重建對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的免疫耐受。第三節(jié)自47(一)自身免疫病的常規(guī)治療1.抗感染:抗生素針對(duì)病原體感染2.抗炎:緩解癥狀,抗炎性細(xì)胞因子藥物3.免疫替代療法:胰島素控制血糖4.免疫凈化療法:清除血液中相關(guān)病理性成分5.非特異性免疫抑制治療(一)自身免疫病的常規(guī)治療48(二)特異性免疫治療AID的實(shí)驗(yàn)研究1.T細(xì)胞疫苗:以自身T細(xì)胞為疫苗,誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)致病性T細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答2.阻斷TCR識(shí)別自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物(二)特異性免疫治療AID的實(shí)驗(yàn)研究493.阻斷共刺激信號(hào):自身反應(yīng)T細(xì)胞處于失能狀態(tài)4.過繼免疫抑制治療:輸入具有免疫抑制作用的效應(yīng)細(xì)胞和分子,Treg,IL-10,TGF-β5.誘導(dǎo)自身耐受:口服抗原6.同種異體造血干細(xì)胞移植:重建免疫系統(tǒng)3.阻斷共刺激信號(hào):自身反應(yīng)T細(xì)胞處于失能狀態(tài)50第十四講

自身免疫與自身免疫性疾病第十四講自身免疫與自身免疫性疾病51主要內(nèi)容概述自身免疫性疾病的基本特征與分類自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身免疫性疾病的防治原則主要內(nèi)容概述521.自身耐受(self-tolerance):機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答或僅產(chǎn)生微弱的免疫應(yīng)答.2.自身免疫（autoimmunity):病毒感染,體細(xì)胞基因突變等異常情況,可致自身耐受遭破壞,機(jī)體免疫系統(tǒng)即可對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答,誘生自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。1.自身耐受(self-tolerance):機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)53正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原呈自身耐受（self－tolerance）,克隆選擇學(xué)說生理性自身免疫:天然自身抗體（生理性抗體）,參與清除衰老,死亡的細(xì)胞或受損組織及其分解產(chǎn)物,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原呈自身耐受（self－to543.自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)某些情況下,若自身免疫應(yīng)答過強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間過久,表現(xiàn)為質(zhì)和量異常,所產(chǎn)生的自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞對(duì)表達(dá)自身靶抗原的細(xì)胞和組織發(fā)動(dòng)攻擊,導(dǎo)致?lián)p傷或功能障礙,并出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀.3.自身免疫性疾病(autoimmunedisease，A55自身免疫不一定引起自身免疫性疾病,自身免疫應(yīng)答超越正常生理閾值,出現(xiàn)大量病理性自身抗體或激活的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞.自身免疫應(yīng)答也可能是某些疾病過程的伴隨現(xiàn)象,但這些自身抗體在原疾病恢復(fù)后即自然消退,不屬于自身免疫病.血清中檢測(cè)出自身抗體并非診斷自身免疫病的唯一依據(jù).自身免疫不一定引起自身免疫性疾病,自身免疫應(yīng)答超越正常生理閾56第一節(jié)自身免疫性疾病的基本特征與分類1.可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和（或）致敏T淋巴細(xì)胞,能造成組織損傷或功能障礙.2.可復(fù)制出相似的動(dòng)物模型，通過患者血清或致敏淋巴細(xì)胞可使疾病被動(dòng)轉(zhuǎn)移.一.自身免疫性疾病的基本特征第一節(jié)自身免疫性疾病的基本特征與分類1.可測(cè)到高效價(jià)的自身573.多數(shù)自身免疫性疾病表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān),免疫抑制劑治療有一定的效果.5.一個(gè)患者可同時(shí)患一種以上的自身免疫性疾病,稱為重疊現(xiàn)象.4.有一定的遺傳傾向,部分易發(fā)生于女性.并非每種自身免疫病均同時(shí)具備上述全部特點(diǎn),以1.2項(xiàng)最為重要,其他可作為臨床診斷的參考3.多數(shù)自身免疫性疾病表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,病情轉(zhuǎn)歸與自58二.自身免疫性疾病的分類(1)按自身抗原分布范圍分為：器官特異性和非器官特異性器官特異性患者的病變常局限于某一特定的器官，由對(duì)器官特異性抗原的免疫應(yīng)答引起。慢性甲狀腺炎、糖尿病、多發(fā)性硬化癥。非器官特異性又稱全身性或系統(tǒng)性自身免疫性疾病，患者的病變可見于多種器官及結(jié)締組織，故又稱為結(jié)締組織病或膠原病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）。二.自身免疫性疾病的分類(1)按自身抗原分布范圍分為：器官特59(2)按病因分為：原發(fā)性和繼發(fā)性(3)按病程分為：急性和慢性(2)按病因分為：原發(fā)性和繼發(fā)性60(4)按疾病累及的系統(tǒng)分類結(jié)締組織神經(jīng)肌肉內(nèi)分泌消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)血液系統(tǒng)(4)按疾病累及的系統(tǒng)分類61第二節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身免疫病的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,多種致病因素共同作用.第二節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身免疫病的確切病因和發(fā)病機(jī)62一.自身免疫性疾病發(fā)病相關(guān)因素

(一)自身抗原的因素1.隱蔽抗原釋放:體內(nèi)某些自身抗原如精子,眼晶狀體,神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白等,處于特殊的解剖部位,自胚胎期始從未與機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸,其相應(yīng)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆也未被清除,稱為隱蔽抗原.手術(shù),外傷或感染,隱蔽抗原與淋巴細(xì)胞接觸,產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答一.自身免疫性疾病發(fā)病相關(guān)因素

(一)自身抗原的因素1.隱蔽63隱蔽抗原釋放隱蔽抗原釋放642.自身抗原性質(zhì)改變:理,化,生物因素使自身抗原性質(zhì)發(fā)生改變,或結(jié)合蛋白質(zhì)載體而改變其結(jié)構(gòu),被視為非己成分而產(chǎn)生應(yīng)答.2.自身抗原性質(zhì)改變:653.分子模擬作用:Molecularmimicry:自然界中許多抗原與動(dòng)物或人體組織的某些抗原有共同或相似的抗原表位,稱為分子模擬或交叉抗原.所產(chǎn)生的抗體引起交叉反應(yīng).3.分子模擬作用:66微生物的分子模擬微生物的分子模擬674.表位擴(kuò)展:隨疾病進(jìn)程,免疫系統(tǒng)可能不斷擴(kuò)大所識(shí)別自身抗原表位的范圍.隱蔽表位:隱藏于抗原大分子內(nèi)部的某些表位.其相應(yīng)特異性淋巴細(xì)胞克隆在中樞免疫器官發(fā)育中可逃逸陰性選擇,并出現(xiàn)于成熟淋巴細(xì)胞庫中.病理情況下,APC可攝取提呈自身抗原的隱蔽表位給自身反應(yīng)性T細(xì)胞識(shí)別.4.表位擴(kuò)展:隨疾病進(jìn)程,免疫系統(tǒng)可能不斷擴(kuò)大所識(shí)別自身抗原68(二)免疫系統(tǒng)的因素1.免疫細(xì)胞異常(1)淋巴細(xì)胞突變:抗原識(shí)別能力異常(2)T,B細(xì)胞異?；罨?1)Th細(xì)胞旁路激活途徑:缺乏自身反應(yīng)Th細(xì)胞(處于耐受狀態(tài))輔助,而通過旁路途徑活化非特異性多克隆活化劑:病毒,佐劑,細(xì)菌產(chǎn)物及某些藥物等.交叉反應(yīng)(二)免疫系統(tǒng)的因素1.免疫細(xì)胞異常69AnergizedBcell(lung)AnergizedBcell(insulin)AnergizedBcell(heart)AnergizedBcell(kidney)+Polyclonalstimulant,e.g.LipopolysacchrideAnti-heartAbAnti-lungAbAnti-kidneyAbAnti-insulinAbSomeautoreactiveBcellsdevelopedareanergizedinperipheraltissueNon-specificactivation多克隆激活A(yù)nergizedAnergizedAnergizedAne70Th細(xì)胞的旁路激活機(jī)制Th細(xì)胞的旁路激活機(jī)制712)獨(dú)特型旁路激活途徑公有獨(dú)特型:某些外來抗原或相應(yīng)的抗體與自身反應(yīng)性T,B細(xì)胞的抗原受體具有公有獨(dú)特型,從而可激活特異性獨(dú)特型Th細(xì)胞,使之輔助攜帶相應(yīng)公有獨(dú)特型的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答.2)獨(dú)特型旁路激活途徑723)TLR激活途徑某些自身反應(yīng)性B細(xì)胞表達(dá)TLR,可通過識(shí)別相應(yīng)PAMP而被激活.3)TLR激活途徑732.免疫調(diào)節(jié)功能紊亂(1)MHCII類分子表達(dá)異常:可將自身抗原提呈Th細(xì)胞,啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答,導(dǎo)致自身免疫病.(2)細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào):可誘導(dǎo)MHCII類分子異常表達(dá)或黏附分子表達(dá)上調(diào),激活巨噬細(xì)胞或促進(jìn)APC與T細(xì)胞相互作用等,使自身反應(yīng)性T細(xì)胞被活化,從而發(fā)生自身免疫病.2.免疫調(diào)節(jié)功能紊亂74(3)抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱:Treg可抑制自身免疫病,其功能失衡可能與自身免疫病發(fā)生有關(guān)(4)胸腺發(fā)育異常,免疫缺陷,免疫增生等均與自身免疫病發(fā)生相關(guān)(3)抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱:75(三)遺傳因素1.MHC與自身免疫病關(guān)聯(lián):攜帶某些HLA等位基因或單元型的個(gè)體患特定AID的頻率遠(yuǎn)高于正常人群.HLAII類基因(三)遺傳因素1.MHC與自身免疫病關(guān)聯(lián):76自身免疫性疾病的發(fā)生與HLA抗原的關(guān)系自身免疫性疾病的發(fā)生與HLA抗原的關(guān)系772.免疫相關(guān)蛋白基因突變3.HLA等位基因編碼產(chǎn)物的氨基酸序列變化與自身免疫病易感性相關(guān)2.免疫相關(guān)蛋白基因突變78(四)機(jī)體方面的其他因素1.年齡:自身免疫性疾病率隨年齡增高而增高2.性別:不少自身免疫性疾病在婦女和雌性動(dòng)物中發(fā)病率較高（RA、SLE、甲狀腺功能亢進(jìn)）；而有些疾病幾乎只發(fā)生于男性（強(qiáng)直性脊柱炎）(四)機(jī)體方面的其他因素1.年齡:自身免疫性疾病率隨年齡增高79二.自身免疫性疾病的組織損傷機(jī)制由自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞所致,其損傷機(jī)制與Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ型超敏反應(yīng)相同.不同的自身免疫病,其發(fā)病和引起組織損傷的機(jī)制各異,也可能由數(shù)種機(jī)制同時(shí)或先后起作用.二.自身免疫性疾病的組織損傷機(jī)制由自身抗體和(或)自身致敏淋80(一)自身抗體介導(dǎo)組織損傷(Ⅱ型超敏反應(yīng))1.抗細(xì)胞表面抗原或細(xì)胞外基質(zhì)抗原的自身抗體介導(dǎo)組織損傷調(diào)理作用:Fc,C3b補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用:自身免疫性溶血貧血,自身免疫性血小板紫癜,中性粒細(xì)胞減少癥等ADCC效應(yīng):自身免疫性甲狀腺炎(一)自身抗體介導(dǎo)組織損傷(Ⅱ型超敏反應(yīng))1.抗細(xì)胞表面抗原812.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙毒性甲狀腺腫,重癥肌無力2.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙822.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙毒性甲狀腺腫重癥肌無力2.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙83毒性甲狀腺腫毒性甲狀腺腫84《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》自身免疫--課件85重癥肌無力重癥肌無力86《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》自身免疫--課件87(二)自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)