獸醫(yī)藥理學(xué)之總論課件

第一章藥物效應(yīng)動力學(xué)第二章藥物代謝動力學(xué)第三章影響藥物作用的因素及合理用藥第四章獸藥管理獸醫(yī)藥理學(xué)之總論第一章藥物效應(yīng)動力學(xué)獸醫(yī)藥理學(xué)之總論1第一章藥物效應(yīng)動力學(xué)

pharmacodynamics第一節(jié)藥物的基本作用總論第一章藥物效應(yīng)動力學(xué)pharmacodynamics第2一、藥物作用的基本表現(xiàn)藥物作用（drugaction）是指藥物分子與機(jī)體細(xì)胞大分子之間的初始反應(yīng)。藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）是藥物作用的結(jié)果，表現(xiàn)為機(jī)體生理生化功能的改變?？傉摱咭饬x接近，在習(xí)慣用法上并不嚴(yán)加區(qū)別，但當(dāng)二者并用時，應(yīng)體現(xiàn)先后順序。一、藥物作用的基本表現(xiàn)藥物作用（drugaction）3例如：腎上腺素使血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）血管平滑肌收縮血壓上升（效應(yīng)）例如：腎上腺素使血壓上升4藥理效應(yīng)可使機(jī)體器官原有功能水平改變凝血藥：加強(qiáng)凝血過程減弱抗凝系統(tǒng)利尿劑：抑制腎小管H2O、Na+重吸收強(qiáng)心甙：心肌細(xì)胞收縮加強(qiáng)藥理效應(yīng)可使機(jī)體器官原有功能水平改變凝血藥：加強(qiáng)凝血過程5興奮（stimulation）與抑制(depression)機(jī)體在藥物的作用下，使機(jī)體器官、組織的生理生化功能增強(qiáng)稱為興奮，反之為抑制。興奮藥與抑制藥有的藥物對不同器官的作用可能引起性質(zhì)相反的效應(yīng)，藥物就是通過其興奮或抑制作用調(diào)節(jié)和恢復(fù)機(jī)體被病理因素破壞的平衡，從而達(dá)到治療疾病的目的。除了功能性藥物表現(xiàn)為興奮和抑制作用外，化療藥物主要是作用于病原體，使機(jī)體的生理生化功能免受損害?？傉撆d奮（stimulation）與抑制(depression)6二、藥物作用的方式按作用部位可分為：局部作用（localaction）藥物吸收進(jìn)入血液之前在用藥局部產(chǎn)生的作用。如局麻藥的作用。全身作用（generalaction）或吸收作用（absorptiveaction）藥物經(jīng)吸收進(jìn)入全身循環(huán)后分布到作用部位產(chǎn)生的作用。如吸入麻醉藥的作用?？傉摱⑺幬镒饔玫姆绞桨醋饔貌课豢煞譃椋嚎傉?按作用發(fā)生的順序可分為：直接作用（directaction）或原發(fā)作用（primaryaction）藥物直接作用于靶位，如洋地黃直接作用于心肌細(xì)胞。間接作用（indirectaction）或繼發(fā)作用(secondaryaction)由直接作用所引起其它器官的效應(yīng)，如洋地黃引起的利尿作用。按作用發(fā)生的順序可分為：8三、藥物作用的選擇性和原生質(zhì)毒藥物作用的選擇性（selectivity）機(jī)體不同組織器官對藥物的敏感性不同造成了藥物的選擇性。

原因：1、藥物對不同組織的親和力不同；2、藥物在不同組織的代謝速率不同；3、不同組織受體數(shù)量和分布不同。藥物作用的選擇性是治療作用的基礎(chǔ)，選擇性高，針對性強(qiáng)，治療效果好，很少或沒有副作用。總論三、藥物作用的選擇性和原生質(zhì)毒藥物作用的選擇性（select9原生質(zhì)毒（generalprotoplasmicpoison）選擇性低的藥物對各種組織細(xì)胞都有類似作用，能沉淀原生質(zhì)或影響任何原生質(zhì)中最基本的生化過程，稱為藥物的原生質(zhì)毒。原生質(zhì)毒（generalprotoplasmicpois10四、藥物作用的兩重性藥物的治療作用（therapeuticaction）能對防治疾病產(chǎn)生的有利作用稱為治療作用?？煞譃椋?/p>

對因治療（etiologicaltreatment）：消除疾病的原發(fā)致病因子，中醫(yī)稱為治本。如化療藥殺死病原微生物控制感染性疾病。

對癥治療（symptomatictreatment）:藥物的作用在于改善疾病癥狀，中醫(yī)稱為治標(biāo)。如解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用。

治療原則：急則治其標(biāo)，緩則治其本

總論四、藥物作用的兩重性藥物的治療作用（therapeutic11藥物的不良反應(yīng)（adversereaction）與用藥目的無關(guān)或?qū)游锂a(chǎn)生損害的作用均為不良反應(yīng)。1、副作用（sideeffect）在常用治療劑量時產(chǎn)生的與治療無關(guān)的作用或危害不大的不良反應(yīng)。原因：藥物的選擇性不高特點(diǎn)：不可避免，但一般可以預(yù)料、可以減輕，能通過調(diào)整劑量或合并用藥來緩解、糾正。例如：阿托品總論藥物的不良反應(yīng)（adversereaction）總論122、毒性反應(yīng)（toxiceffect）治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大或用藥時間過長，體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)，毒性反應(yīng)會引起機(jī)體機(jī)能或組織結(jié)構(gòu)的改變。急性毒性慢性毒性特點(diǎn)：可以預(yù)知的，采用劑量個體化，控制給藥時間和間隔，定期檢查相關(guān)功能，必要時停藥或更換用藥，也可避免。毒性較大的藥物如洋地黃類?？傉?、毒性反應(yīng)（toxiceffect）總論133、變態(tài)反應(yīng)（allergiceffect）又稱過敏反應(yīng)，指機(jī)體對藥物不正常的免疫反應(yīng)，出現(xiàn)于過敏體質(zhì)者，其反應(yīng)性質(zhì)與藥物效應(yīng)、劑量無關(guān)，但反應(yīng)程度相差大。原因：有些大分子藥物本身為半抗原，可與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成完全抗原并具有抗原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)在次接觸就會引起變態(tài)反應(yīng)。致敏原可以是藥物本身，也可是藥物的代謝產(chǎn)物或藥物中的雜質(zhì)。例如青霉素引起變態(tài)反應(yīng)，與其水解產(chǎn)生的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)，故臨床使用應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配。總論3、變態(tài)反應(yīng)（allergiceffect）總論144、后遺效應(yīng)（residualeffect）指停藥后血藥濃度已降至閾值以下時的殘存藥理效應(yīng)。原因：藥物與受體牢固結(jié)合，或藥物造成不可逆的組織損害所致。例如：口服巴比妥類藥物，次晨出現(xiàn)的宿醉現(xiàn)象；長期服用腎上腺皮質(zhì)激素后引起的腎上腺皮質(zhì)萎縮。有些藥物可產(chǎn)生對機(jī)體有利的后遺效應(yīng)，如抗生素后效應(yīng)，抗生素后白細(xì)胞促進(jìn)效應(yīng)?？傉?、后遺效應(yīng)（residualeffect）總論155、繼發(fā)性反應(yīng)（secondaryeffect）是藥物治療作用引起的不良后果。例如二重感染。6、停藥反應(yīng)（withdrawaleffect）長期服用某些藥物突然停藥后，原有疾病出現(xiàn)加劇的現(xiàn)象，又稱反跳現(xiàn)象。例如：長期應(yīng)用皮質(zhì)激素類藥物突然停藥，可發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全綜合征?？傉?、繼發(fā)性反應(yīng)（secondaryeffect）總論167、致癌、致畸作用8、特異質(zhì)反應(yīng)：由于生化過程異常所致，與遺傳因素有關(guān)。少數(shù)特異質(zhì)體質(zhì)對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與一般情況不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比，藥理性拮抗藥救治可能有效。不是免疫反應(yīng)。如：對骨骼肌松弛藥琥珀膽堿發(fā)生的特異質(zhì)反應(yīng)是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏所致。7、致癌、致畸作用17第二節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系總論第二節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系總論18一、藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)或活性有著密切關(guān)系，藥理作用的特異性取決于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類似的化合物一般能與同一受體或酶結(jié)合，產(chǎn)生相似或相反的作用?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)完全相同但存在光學(xué)異構(gòu)體，會具有不同的藥理作用。例如氯霉素總論一、藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)或活性19總論閾劑量(thresholddose)：能引起藥物效應(yīng)的最小劑量。效能(efficacy)：藥物所能達(dá)到的效應(yīng)。效價(potency)：即強(qiáng)度，藥物達(dá)到等效效應(yīng)時所需的劑量。半數(shù)有效量(medianeffectivedose,ED50)：對50％個體有效的劑量。半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)：引起半數(shù)動物死亡劑量。極量（maximaldose）：出現(xiàn)最大效應(yīng)的劑量。二、藥物的量效關(guān)系總論閾劑量(thresholddose)：能引起藥物效應(yīng)的20量效關(guān)系曲線總論藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系量效關(guān)系曲線總論藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系21總論噻嗪類利尿藥較呋噻米強(qiáng)度大，但后者效能較高，屬于高效利尿藥總論噻嗪類利尿藥較呋噻米強(qiáng)度大，但后者效能較高，屬于高效利尿22量反應(yīng)（gradedresponse）藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱可用數(shù)字或量分級表示者，如心率、血壓、體溫等質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）在一定的藥物濃度或劑量下，使單個患畜產(chǎn)生的產(chǎn)生特殊的效應(yīng)，以有或無，陽性或陰性表示，也稱全或無反應(yīng)，如死亡、睡眠等。研究對象為一群體?？傉摿糠磻?yīng)（gradedresponse）總論23總論安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）

=LD50/ED50

(值大，表示藥物較安全)安全范圍

（Marginofsafety）

ED95～LD5之間的距離95%有效量5%致死量

評價藥物的安全性較治療指數(shù)更好總論安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（TherapeuticInde24總論總論25第三節(jié)藥物的作用機(jī)制總論第三節(jié)藥物的作用機(jī)制總論26概念藥物的作用機(jī)制（mechanismofaction）是研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用的。已知的藥物作用機(jī)制涉及受體、酶、離子通道、核酸、載體、免疫系統(tǒng)、基因等，此外，有些藥物通過其理化性質(zhì)作用或補(bǔ)充機(jī)體所缺乏死的物質(zhì)而發(fā)揮作用。總論概念藥物的作用機(jī)制（mechanismofaction）27藥物作用的受體機(jī)制總論受體(receptor)：對特定的生物活性物質(zhì)具有識別能力并可選擇性與之結(jié)合的生物大分子。配體(ligand)：對受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。有內(nèi)原性（激素等）和外原性（藥物、毒物）受體的三個特性：飽和性特異性可逆性受體的四種類型：G蛋白偶聯(lián)型（如神經(jīng)遞質(zhì)、自體活性物質(zhì)受體）酶活性受體（如胰島素受體、細(xì)胞因子受體）離子通道受體（如Ach受體、GABA受體）細(xì)胞內(nèi)受體（甾體激素受體、甲狀腺素受體）藥物作用的受體機(jī)制總論受體(receptor)：對特定的生物28受體的功能及作用方式功能：受體在介導(dǎo)藥物效應(yīng)中主要起傳遞信息的作用。藥物可以一定的化學(xué)鍵形式與相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)受體蛋白的構(gòu)型改變并引發(fā)有關(guān)蛋白的功能變化，最終導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生宏觀的生理效應(yīng)。受體調(diào)節(jié)：是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個重要因素。機(jī)體各種組織的受體的數(shù)量和活性不是固定不變的，經(jīng)常代謝更新并處于動態(tài)平衡狀態(tài)，又會因各種生理、藥物、病理因素的變化而受到調(diào)節(jié)。主要方式脫敏（向下調(diào)節(jié)）和增敏（向上調(diào)節(jié)）總論受體的功能及作用方式功能：總論29總論總論30受體學(xué)說假說和數(shù)學(xué)模型占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）1933年Clark提出。內(nèi)容：藥物與受體之間的相互作用是可逆的；藥物效應(yīng)與被占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比；全部受體被占領(lǐng)時即會產(chǎn)生最大效應(yīng)；藥物濃度與效應(yīng)關(guān)系服從質(zhì)量作用定率。效應(yīng)產(chǎn)生必須具備的條件：

親和力:用解離常數(shù)KD表示，引起最大效應(yīng)一半時所需的藥物劑量。KD越大，藥物與受體的親和力越小內(nèi)在活性（效能）：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。總論受體學(xué)說假說和數(shù)學(xué)模型總論31作用于受體的藥物分類激動劑agonist：既有親和力又有內(nèi)在活性拮抗劑antagonist：有親和力但無內(nèi)在活性競爭性拮抗劑：激動藥Emax不變激動藥量效曲線右移非競爭性拮抗劑：Emax下降曲線右移總論作用于受體的藥物分類總論32總論四種激動劑內(nèi)在活性相同，但親和力A>B>C>D總論四種激動劑內(nèi)在活性相同，但親和力A>B>C>D33總論三種激動劑親和力相同，但內(nèi)在活性A>B>C總論三種激動劑親和力相同，但內(nèi)在活性A>B>C34總論總論35速率學(xué)說（ratetheory）1964年由Paton，內(nèi)容：藥物的效應(yīng)決定于藥物與受體的結(jié)合速率和解離速率。二態(tài)模型（two-statemodel）受體存在靜息態(tài)和激活態(tài)，可以互相轉(zhuǎn)換并處于動態(tài)平衡。

總論速率學(xué)說（ratetheory）總論36藥物作用的非受體機(jī)制對酶的作用：抑制、激活、誘導(dǎo)、復(fù)活影響離子通道：影響?yīng)毩⒌碾x子通道，如普魯卡因?qū)怂岬淖饔茫喝缈拱┧?、部分抗菌藥影響神?jīng)遞質(zhì)或體內(nèi)自體活性物質(zhì)：如麻黃堿促進(jìn)去甲腎上腺素釋放參與或干擾細(xì)胞代謝：如磺胺藥干擾細(xì)菌葉酸代謝影響免疫機(jī)能：左旋咪唑的免疫增強(qiáng)作用理化條件的改變：如抗酸藥的作用，螯合劑解除重金屬中毒總論藥物作用的非受體機(jī)制對酶的作用：抑制、激活、誘導(dǎo)、復(fù)活總論37第二章藥物代謝動力學(xué)

Pharmacokinetics總論研究內(nèi)容：藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物體內(nèi)過程：機(jī)體對藥物的處置（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)簡稱ADME體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學(xué)規(guī)律

第二章藥物代謝動力學(xué)總論研究內(nèi)容：38獸醫(yī)藥理學(xué)之總論課件39第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)總論生物膜結(jié)構(gòu)模式圖第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)總論生物膜結(jié)構(gòu)模式圖40各種物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞必須經(jīng)過細(xì)胞膜。由于細(xì)胞膜的基架是脂質(zhì)雙分子層，脂溶性的物質(zhì)可以通過細(xì)胞膜，而水溶性物質(zhì)則不能直接通過細(xì)胞膜，它們必須借助細(xì)胞膜上某些物質(zhì)的幫助才能通過，其中細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中具有特殊功能的蛋白質(zhì)起著關(guān)鍵性的作用?？傉摳鞣N物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞必須經(jīng)過細(xì)胞膜。由于細(xì)胞膜的基41物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式－被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）總論是指脂溶性物質(zhì)通過細(xì)胞膜由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程。脂溶性物質(zhì)（如氧氣、二氧化碳、一氧化氮和甾體類激素等）可以單純依靠濃度差進(jìn)行跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)。水分子雖然是極性分子，但它的分子極小，又不帶電荷，故膜對它是高度通透的。大部分藥物均通過這種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：1、不需能量2、膜對轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物無選擇性，轉(zhuǎn)運(yùn)速率只與脂溶性與通透系數(shù)有關(guān)。3、無飽和現(xiàn)象。4、無競爭抑制。酸性藥物甾堿性較高的體液中有較高濃度，堿性藥物則在酸性體液中濃度較高。簡單擴(kuò)散（simplediffusion）物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式－被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）42

離子陷阱機(jī)制（ion－trappingmechanism）分子：極性低，疏水，脂溶性高，易透過膜離子：極性高，親水，脂溶性低，不易透過膜分子越多，通過膜的藥物越多。分子越少，通過膜的藥物越少。故解離度較高的一側(cè)將有較高的藥物濃度?？傉撾x子陷阱機(jī)制（ion－trappingmechani43酸性藥物：pH-pKa=lg解離濃度/非解離濃度堿性藥物：pH-pKa=lg非解離濃度/解離濃度以酸為例，解離濃度/非解離濃度=10pH-pKa酸性藥物：pH-pKa=lg解離濃度/非解離濃度44總論濾過（filtration）

通過水通道濾過是許多小分子（分子量150～200）、水溶性、極性和非極性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的常見方式。特點(diǎn)：1、與藥物的分子結(jié)構(gòu)和大小有關(guān)。2、轉(zhuǎn)運(yùn)速率與相應(yīng)組織的血流速率和生物膜有關(guān)3、與脂溶性和pH的梯度關(guān)系不大。取決于兩方面因素：濃度差和通透性（permeability）總論濾過（filtration）取決于兩方面因素：濃度差和45總論簡單擴(kuò)散濾過總論簡單擴(kuò)散濾過46水溶性小分子或離子（Na＋、K＋、Ca2＋等）在特殊膜蛋白的幫助下，由細(xì)胞膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程，不需能量?？傉摻?jīng)載體易化擴(kuò)散結(jié)構(gòu)特異性、飽和現(xiàn)象、競爭性抑制經(jīng)通道易化擴(kuò)散離子選擇性、門控特性易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）水溶性小分子或離子（Na＋、K＋、Ca2＋等）47門控特性：通道內(nèi)具有“閘門”(gate)樣的結(jié)構(gòu)控制離子通道的開放（激活）或關(guān)閉（失活），這一過程稱為門控(gating)。總論門控特性：通道內(nèi)具有“閘門”(gate)樣的結(jié)構(gòu)控制離子通道48指細(xì)胞通過本身的耗能過程，將物質(zhì)分子或離子由膜的低濃度一側(cè)移向高濃度一側(cè)的過程。主動轉(zhuǎn)運(yùn)按其利用能量形式的不同，可分原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)（由ATP直接供能）和繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)（由ATP間接供能）?？傉撐镔|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式－主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)

原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)(primaryactivetransport)是指細(xì)胞直接利用代謝產(chǎn)生的能量，將物質(zhì)分子或離子逆濃度梯度或電位梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。介導(dǎo)這一過程的膜蛋白稱為離子泵(ionpump)。離子泵可將細(xì)胞內(nèi)的ATP水解為ADP，并利用高能磷酸鍵貯存的能量完成離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。由于離子泵具有水解ATP的能力，所以也把它稱作ATP酶(ATPase)。指細(xì)胞通過本身的耗能過程，將物質(zhì)分子或離子由膜的49總論鈉-鉀泵(sodium-potassiumpump)細(xì)胞內(nèi)[Na＋]升高或細(xì)胞外[K＋]升高時都可激活鈉泵。鈉泵每分解1分子ATP，可將3個Na＋移出胞外，同時將2個K＋移入胞內(nèi)。由于鈉泵的活動，使細(xì)胞內(nèi)K＋濃度為細(xì)胞外液中的30倍，而細(xì)胞外Na＋的濃度為細(xì)胞內(nèi)液中的12倍?？傉撯c-鉀泵(sodium-potassiumpump)50

總論鈣泵對胞漿內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)過程其他生物泵：鈣泵(calciumpump，也稱Ca２＋-ATP酶)，轉(zhuǎn)運(yùn)I-的碘泵，轉(zhuǎn)運(yùn)H+的質(zhì)子泵等?？傉撯}泵對胞漿內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)過程其他生物泵：51繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)

許多物質(zhì)在進(jìn)行逆濃度梯度或電位梯度的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)時，所需的能量并不直接伴隨供能物質(zhì)ATP的分解，而是來自Na+在膜兩側(cè)的濃度勢能差，后者是鈉泵利用分解ATP釋放能量建立的，這種間接利用ATP能量的主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程稱為繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)(secondaryactivetransport)?？傉撈咸烟呛桶被嵩谛∧c粘膜上皮處的吸收以及它們在腎小管上皮處的重吸收，甲狀腺上皮細(xì)胞的聚碘，Na＋/Ca2+交換，Na＋、K+、Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)等生理過程，均屬于繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)總論葡萄糖和氨基酸在小腸粘膜上皮處52總論總論53膜蛋白可以介導(dǎo)水溶性小分子通過細(xì)胞膜，但它卻不能轉(zhuǎn)運(yùn)大分子，如蛋白質(zhì)、多聚核苷酸等。這些大分子物質(zhì)乃至物質(zhì)團(tuán)塊需要借助于細(xì)胞膜的“運(yùn)動”，以出胞(exocytosis)或入胞(endocytosis)的方式完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。這些過程需要細(xì)胞提供能量。總論物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式－出胞(exocytosis）/入胞(endocytosis)膜蛋白可以介導(dǎo)水溶性小分子通過細(xì)胞膜，但它卻不能54總論總論55出胞是指細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)以分泌囊泡的形式排出細(xì)胞的過程。出胞主要見于細(xì)胞的分泌活動，如內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原顆粒和粘液以及軸突末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)等。總論出胞是指細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)以分泌囊泡的形式排出細(xì)56

入胞是指細(xì)胞外大分子物質(zhì)或物質(zhì)團(tuán)塊（如細(xì)菌、病毒、異物、大分子營養(yǎng)物質(zhì)等）借助于與細(xì)胞膜形成吞噬泡或吞飲泡的方式進(jìn)入細(xì)胞的過程，并分別稱為吞噬(phagocytosis)和吞飲(pinocytosis)。總論入胞是指細(xì)胞外大分子物質(zhì)或物質(zhì)團(tuán)塊（如細(xì)菌、病57第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程總論

吸收分布代謝排泄第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程總論

58一、藥物的吸收概念吸收（absorption）：是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。除靜脈注射藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)外，其它給藥方法均有吸收過程。

影響因素：給藥途徑劑型藥物的理化性質(zhì)動物的種屬總論一、藥物的吸收概念總論59總論藥物的給藥途徑1、內(nèi)服給藥（oral）口服給藥是常用的給藥方式，也是最安全、方便和經(jīng)濟(jì)的方式?？傉撍幬锏慕o藥途徑60胃不是藥物的主要吸收部位。主要吸收部位在小腸原因：較大的吸收面積，藥物停留時間長，小腸血流豐富。多數(shù)藥物在大腸不吸收，但藥物在小腸的釋放時間大于4小時或更長時，會有一部分在大腸釋放吸收?？傉撐覆皇撬幬锏闹饕詹课弧？傉?1影響胃腸道吸收的因素：1）藥物劑型：藥物制劑的釋放速率和胃腸中的溶解速率影響藥物吸收速率和程度。2）胃腸排空作用：排空速率會影響藥物進(jìn)入小腸的速率。適當(dāng)?shù)哪c蠕動可促進(jìn)固體藥物制劑的崩解和溶解有利于藥物的吸收。3）pH值：胃腸液的pH能明顯影響藥物的解離度，酸性藥物在胃中易吸收，堿性藥物在小腸中吸收。4）藥物的相互作用：A、改變腸腔pH，藥物的解離度發(fā)生改變。B、改變藥物的溶解度C、影響胃腸蠕動或胃排空D、形成螯合物E、吸附劑作用總論影響胃腸道吸收的因素：總論62總論首過效應(yīng)（first-passeffect）又稱首過消除或第一關(guān)卡效應(yīng)，指內(nèi)服藥物從胃腸道吸收經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，在肝藥酶和胃腸道上皮酶的聯(lián)合作用下進(jìn)行首次代謝，使進(jìn)入全身循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。總論首過效應(yīng)（first-passeffect）又稱632、注射給藥靜脈注射肌肉注射皮下注射腹腔注射關(guān)節(jié)內(nèi)注射硬膜外注射影響因素：注射部位的血管分布給藥濃度藥物解離度總論2、注射給藥總論643、呼吸道給藥

氣體或揮發(fā)性液體麻醉藥和其它氣霧劑型藥物可通過呼吸道吸收。

總論肺為吸收主要部位。特點(diǎn)：表面積大血流量大肺泡結(jié)構(gòu)較薄藥物吸收快，無首過效應(yīng)，但劑量難以控制。3、呼吸道給藥總論肺為吸收主要部位。藥物吸收快，無首過654、皮膚給藥條件：藥物的脂溶性強(qiáng)藥物需從基質(zhì)中溶解出常用基質(zhì)有二甲基亞砜、氮酮，可促進(jìn)吸收。劑型：澆淋劑總論4、皮膚給藥總論66總論途徑吸收速度優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)消化道給藥口服吸收差異大，多因素影響簡便，安全，經(jīng)濟(jì)吸收慢，不規(guī)則，刺激性強(qiáng)或易消化藥物、危急或昏迷病人不宜應(yīng)用舌下脂溶性藥物經(jīng)毛細(xì)血管迅速吸收無首過效應(yīng)，不被胃腸道破壞，用量小適用于極少數(shù)藥物直腸經(jīng)直腸黏膜吸收無首過效應(yīng)大分子藥物、脂肪、蛋白質(zhì)、多糖類不吸收，給藥不方便注射給藥皮下經(jīng)毛細(xì)血管吸收，較均勻、緩慢水溶液吸收較快，植入片劑吸收慢而持久，常被采用刺激性、油性藥物不宜；不宜注射大容量藥液；易疼痛、發(fā)炎、化膿肌肉血管較豐富，吸收較皮下快常用刺激性較強(qiáng)藥物易引起壞死，不宜應(yīng)用靜脈直接注入血液用于急救昏迷病人，劑量易控制，刺激性藥物可稀釋后用，大量靜滴。易產(chǎn)生不良反應(yīng)，注射液需等滲，透明澄清、無致熱源動脈直接隨血流到達(dá)作用部位化療的局部給藥，減輕全身性不良反應(yīng)操作復(fù)雜，不常用局部注射蛛網(wǎng)膜下腔、關(guān)節(jié)腔呼吸道吸入經(jīng)呼吸道黏膜吸收產(chǎn)生局部或全身作用需特殊設(shè)備，對氣霧劑顆粒大小有要求總論途徑吸收速度優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)消化道給藥口服吸收差異大，多因素影響67二、藥物的分布分布是指藥物從全身循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到各器官、組織的過程?？傮w分布不均勻，但血液中分布均勻。總論影響分布的四個因素：藥物的理化性質(zhì)血液和組織間的濃度梯度組織的血流量藥物對組織的親和力二、藥物的分布分布是指藥物從全身循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到各器官68總論1.與血漿蛋白結(jié)合

是一種可逆的、非特異性結(jié)合，游離型與結(jié)合型藥物經(jīng)常處于動態(tài)平衡，這種結(jié)合實(shí)際上是一種貯存功能。血漿蛋白可分為白蛋白、球蛋白與纖維蛋白原三大類。血漿蛋白是體內(nèi)有效的藥物傳送載體。總論1.與血漿蛋白結(jié)合69總論2.組織屏障

血腦屏障：由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基膜和神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成。形成了血漿與腦脊液之間的屏障。

胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤屏障

總論2.組織屏障胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎70三、藥物的排泄藥物或其代謝物從體內(nèi)通過排泄排出體外，主要排泄途徑為腎臟排泄和膽汁排泄，其它組織器官也參與某寫物質(zhì)的排泄。腎臟排泄（renalexcretion）：主要排泄器官，通過腎小球的濾過、腎小管主動分泌、腎小管重吸收完成?？傉摳淖兡蛞旱膒H值可明顯改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度，從而改變藥物在腎小管的重吸收程度。而分泌機(jī)制相同的的兩類藥物合用時經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)可發(fā)生競爭性抑制。三、藥物的排泄藥物或其代謝物從體內(nèi)通過排泄排出體71膽汁排泄（biliaryexcretion）肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation)。經(jīng)膽汁排泄到小腸的藥物可經(jīng)腸黏膜細(xì)胞吸收，由肝門靜脈重新進(jìn)入全身循環(huán)，這種在小腸、肝、膽汁間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)?？墒顾幬镌隗w內(nèi)的停留時間延長?？傉揚(yáng)ortalveinliverBileductGutFecesexcretion膽汁排泄為主動過程，原形藥物的次要排泄途徑，是多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑膽汁排泄（biliaryexcretion）總論P(yáng)orta72乳腺排泄（mammaryglandexcretion）大部分藥物可以從乳汁排泄，一般為被動擴(kuò)散機(jī)制。奶廢棄期（discardtime）其它排泄途徑：量很有限且為被動擴(kuò)散唾液、淚液毛發(fā)、指甲總論乳腺排泄（mammaryglandexcretion）總73定義：指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為生物轉(zhuǎn)化。后果：代謝失活或代謝活化，毒性增加步驟：Ⅰ相反應(yīng)（第一步）氧化還原水解極性增加Ⅱ相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)極性進(jìn)一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸總論四、藥物的生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）定義：指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為生物轉(zhuǎn)化?？傉撍?、藥74總論部位：肝臟

微粒體：是肝細(xì)胞勻漿超速離心后的沉淀物，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片形成的微粒。酶分為兩類，即專一性酶和非專一性酶。非專一性酶主要指存在于肝細(xì)胞微粒體的肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)(hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem)，簡稱肝藥酶，該酶的選擇性低，變異性大，酶的活性易發(fā)生改變。主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem）

總論部位：肝臟75獸醫(yī)藥理學(xué)之總論課件76獸醫(yī)藥理學(xué)之總論課件77藥酶誘導(dǎo)（enzymeinduction）有些藥物能興奮藥酶，促進(jìn)其合成增加或活性增強(qiáng)。能增強(qiáng)酶活性的藥物稱肝藥酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)。例如：苯巴比妥、安定、水合氯醛、氨基比林、苯海拉明等。藥酶抑制（enzymeinhibition）有些藥物能使藥酶的合成減少或酶的活性降低，能夠減弱酶活性的藥物稱肝藥酶抑制劑(enzymeinhibitor)。例如：有機(jī)磷殺蟲劑、氯霉素、異煙肼、對氨水楊酸等。

影響肝藥酶活性（增強(qiáng)或減弱）的藥物可產(chǎn)生藥物之間的相互作用。

總論藥酶誘導(dǎo)（enzymeinduction）總論78總論第三節(jié)藥動學(xué)參數(shù)1、血藥濃度與藥時曲線峰濃度（peakcon）峰時（peaktime）潛伏期（latentperiod）持續(xù)期（persistentperiod）殘留期（residualperiod）升段：吸收分布過程降段：代謝排泄過程與消除有關(guān)總論第三節(jié)藥動學(xué)參數(shù)1、血藥濃度與藥時曲線峰濃度（peak792、生物利用度（bioavailability）

經(jīng)過肝臟首過消除過程后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對量和速度。總論2、生物利用度（bioavailability）總論80總論絕對生物利用度靜注等量藥物AUC口服等量藥物AUC×100%F=總論絕對生物利用度靜注等量藥物AUC口服等量藥物AUC×1081總論相對生物利用度受試藥AUCF=標(biāo)準(zhǔn)藥AUC×100%3、藥時曲線下面積（AUC）理論上是時間從t0～t∞的藥時曲線下面積，反映到達(dá)全身循環(huán)的藥物總量，大多數(shù)藥物AUC和劑量成正比。該參數(shù)是計(jì)算生物利用度和其它參數(shù)的基礎(chǔ)參數(shù)。總論相對生物利用度受試藥AUCF=標(biāo)準(zhǔn)藥AUC×100%3824、半衰期（diminationhalf-lifetime）

血藥濃度下降一半的時間，稱半衰期，用t1/2表示，反映藥物從體內(nèi)消除快慢的一種指標(biāo)，是制定給藥間隔時間的重要依據(jù)。也是預(yù)測連續(xù)多次給藥時體內(nèi)藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的主要參數(shù)。例如：按半衰期間隔給藥4～5次即可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。停藥后經(jīng)5個t1/2的時間體內(nèi)藥物消除達(dá)95％?？傉?、表觀分布容積（apparejtvolumeofdistributionVd）

指藥物在體內(nèi)的分布達(dá)到動態(tài)平衡時，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的總?cè)莘e。是一個數(shù)學(xué)概念，反應(yīng)藥物在體內(nèi)的分布情況，Vd越大，藥物穿透入組織越多，分布越廣，血中藥物濃度越低。通過它可將血漿藥物濃度與體內(nèi)藥物總量聯(lián)系起來。4、半衰期（diminationhalf-lifet836、房室模型（compartmentmodel）

是人為建立的一個數(shù)學(xué)模型來模擬機(jī)體，它將真格機(jī)體視為一個系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按動力學(xué)特性劃分為若干個房室，把機(jī)體看成是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。根據(jù)藥物代謝動力學(xué)特性，將房室數(shù)目分作一室（單室）、二室乃至多室模型?？傉揂一室模型B二室模型（單次靜注）分布相消除相CVDKeD:給藥量；C：血藥濃度V：表觀分布容積CV：體內(nèi)藥量Ke：消除數(shù)率常數(shù)D中央室C1V1周邊室C2V2K12K216、房室模型（compartmentmodel）總論A一84總論7、速率過程一級速率過程(first-orderrateprocess)單位時間內(nèi)按恒定的比例轉(zhuǎn)運(yùn)或消除。大多數(shù)藥物零級速率過程(zeroorderrateprocess)轉(zhuǎn)運(yùn)速率是恒定的。恒速靜滴時，當(dāng)?shù)巫⑺俾逝c藥物消除速率相等時，即為零級速率過程。載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)。米－曼氏速率過程(Michaelis-Mentenrateprocess)指一級速率與零級速率過程相互轉(zhuǎn)變的一種速率過程，在高濃度時為零級速率過程，在低濃度時為一級速率過程。如阿司匹林、保泰松等藥物總論7、速率過程85第三章影響藥物的因素一、藥物方面的因素

PharmaceuticalFactors總論第三章影響藥物的因素一、藥物方面的因素總論86藥物劑型溶液劑糖漿劑片劑膠囊顆粒劑注射劑氣霧劑栓劑緩釋制劑控釋制劑藥物劑型溶液劑糖漿劑片劑膠囊顆粒劑注射劑氣霧劑栓劑緩釋制劑控87總論給藥途徑

注射內(nèi)服導(dǎo)瀉、利膽止痙、鎮(zhèn)靜、降低顱內(nèi)壓硫酸鎂靜脈注射皮下注射肌肉注射吸入直腸口服貼皮>>>>>>總論給藥途徑注射內(nèi)服導(dǎo)瀉、利膽止痙、鎮(zhèn)靜、降低顱內(nèi)壓88總論藥物的劑量和給藥次數(shù)

保證藥效，預(yù)防中毒長期、反復(fù)用藥的影響

耐受性：細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞依賴性耐藥性：病原心理依賴性：無耐受性和停藥癥狀生理依賴性：戒斷綜合癥具有耐受性證據(jù)或停藥癥狀總論藥物的劑量和給藥次數(shù)長期、反復(fù)用藥的影響心理依賴性：無耐89總論總論藥物的相互作用1.藥動學(xué)方面：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄例如：四環(huán)素＋Fe2+絡(luò)合，影響吸收藥物酶的誘導(dǎo)和抑制2.藥效學(xué)方面：協(xié)同、拮抗咖啡因＋催眠藥興奮和鎮(zhèn)靜作用3.體外相互作用：配伍禁忌總論總論藥物的相互作用1.藥動學(xué)方面：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、90總論總論二、機(jī)體方面的因素BiologicalFactors

總論總論二、機(jī)體方面的因素91總論種屬差異

不同種屬動物對同一藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)有很大差異。大多數(shù)情況下表現(xiàn)為量的差異。少數(shù)藥物表現(xiàn)為質(zhì)的差異?？傉摲N屬差異92總論生理因素

年齡性別懷孕和哺乳期總論生理因素93總論病理狀態(tài)肝臟疾病肝實(shí)質(zhì)損傷，酶活性降低肝組織結(jié)構(gòu)紊亂，血流量改變腎臟疾病降低腎臟血流量減少腎排泄總論病理狀態(tài)肝臟疾病肝實(shí)質(zhì)損傷，酶活性降低腎臟疾病降低腎臟血94總論個體差異高敏性個體和耐受性個體生物轉(zhuǎn)化過程差異例如:遺傳性高鐵血紅蛋白血癥缺乏高鐵血紅蛋白還原酶，避免使用硝酸鹽、亞硝酸鹽、磺胺類藥物總論個體差異高敏性個體和耐受性個體95總論三、飼養(yǎng)管理和環(huán)境因素（administrationandenviroment）總論三、飼養(yǎng)管理和環(huán)境因素96總論機(jī)體的健康狀態(tài)對藥物的效應(yīng)可以產(chǎn)生直接或間接的影響。動物的健康主要取決于飼養(yǎng)和管理水平。環(huán)境生態(tài)的條件對藥物的作用也能產(chǎn)生直接或間接的影響。總論機(jī)體的健康狀態(tài)對藥物的效應(yīng)可以產(chǎn)生直接97總論四、合理用藥原則1.正確診斷2.用藥要有明確的指征3.了解所用藥物在靶動物的藥動學(xué)知識4.預(yù)期藥物的療效和不良反應(yīng)5.避免使用多種藥物或固定劑量的聯(lián)合用藥6.正確處理對因治療和對癥治療的關(guān)系總論四、合理用藥原則1.正確診斷98總論及時復(fù)習(xí)影響藥物作用的因素有哪些？臨床用藥如何做到合理用藥？總論及時復(fù)習(xí)影響藥物作用的因素有哪些？99總論第四章獸藥管理總論第四章獸藥管理100總論一、我國獸藥概況二、獸藥管理《中華人民共和國獸藥典》（1990年第一版，2000年第二版）《獸藥管理?xiàng)l例》（1987.5.21）《獸藥生產(chǎn)管理規(guī)范》即獸藥GMP標(biāo)準(zhǔn)（GoodmanufacturingPractice)三、獸藥質(zhì)量監(jiān)督藥政處（有執(zhí)法權(quán)）和中國獸藥監(jiān)察所（無執(zhí)法權(quán)）總論一、我國獸藥概況二、獸藥管理101四、新獸藥的研制和審批新獸藥的分類：第一類：國外沒有或未批準(zhǔn)生產(chǎn)的原料藥品及其制劑第二類:國外批準(zhǔn)生產(chǎn)但未列入藥典的藥品及其制劑第三類：國外已批準(zhǔn)生產(chǎn)已列入藥典的藥品及其制劑第四類:改變劑型或改變給藥途徑的藥品第五類：增加適應(yīng)癥的獸藥制劑四、新獸藥的研制和審批新獸藥的分類：102獸藥的標(biāo)準(zhǔn)：國家標(biāo)準(zhǔn)－《中國獸藥典》《中國獸藥規(guī)范》專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)－《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》地方標(biāo)準(zhǔn)－《獸藥制劑標(biāo)準(zhǔn)》獸藥的標(biāo)準(zhǔn)：1031.新獸藥藥學(xué)研究2.新獸藥藥理研究（1）藥效學(xué)研究（2）藥動學(xué)研究3.新獸藥毒理研究（1）一般毒性試驗(yàn)（2）特殊毒性試驗(yàn)4.新獸藥臨床研究（1）新獸藥臨床試驗(yàn)（2）新獸藥臨床驗(yàn)證5.新獸藥審批提交20項(xiàng)申報(bào)材料新獸藥的研究內(nèi)容1.新獸藥藥學(xué)研究新獸藥的研究內(nèi)容104第一章藥物效應(yīng)動力學(xué)第二章藥物代謝動力學(xué)第三章影響藥物作用的因素及合理用藥第四章獸藥管理獸醫(yī)藥理學(xué)之總論第一章藥物效應(yīng)動力學(xué)獸醫(yī)藥理學(xué)之總論105第一章藥物效應(yīng)動力學(xué)

pharmacodynamics第一節(jié)藥物的基本作用總論第一章藥物效應(yīng)動力學(xué)pharmacodynamics第106一、藥物作用的基本表現(xiàn)藥物作用（drugaction）是指藥物分子與機(jī)體細(xì)胞大分子之間的初始反應(yīng)。藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）是藥物作用的結(jié)果，表現(xiàn)為機(jī)體生理生化功能的改變。總論二者意義接近，在習(xí)慣用法上并不嚴(yán)加區(qū)別，但當(dāng)二者并用時，應(yīng)體現(xiàn)先后順序。一、藥物作用的基本表現(xiàn)藥物作用（drugaction）107例如：腎上腺素使血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）血管平滑肌收縮血壓上升（效應(yīng)）例如：腎上腺素使血壓上升108藥理效應(yīng)可使機(jī)體器官原有功能水平改變凝血藥：加強(qiáng)凝血過程減弱抗凝系統(tǒng)利尿劑：抑制腎小管H2O、Na+重吸收強(qiáng)心甙：心肌細(xì)胞收縮加強(qiáng)藥理效應(yīng)可使機(jī)體器官原有功能水平改變凝血藥：加強(qiáng)凝血過程109興奮（stimulation）與抑制(depression)機(jī)體在藥物的作用下，使機(jī)體器官、組織的生理生化功能增強(qiáng)稱為興奮，反之為抑制。興奮藥與抑制藥有的藥物對不同器官的作用可能引起性質(zhì)相反的效應(yīng)，藥物就是通過其興奮或抑制作用調(diào)節(jié)和恢復(fù)機(jī)體被病理因素破壞的平衡，從而達(dá)到治療疾病的目的。除了功能性藥物表現(xiàn)為興奮和抑制作用外，化療藥物主要是作用于病原體，使機(jī)體的生理生化功能免受損害?？傉撆d奮（stimulation）與抑制(depression)110二、藥物作用的方式按作用部位可分為：局部作用（localaction）藥物吸收進(jìn)入血液之前在用藥局部產(chǎn)生的作用。如局麻藥的作用。全身作用（generalaction）或吸收作用（absorptiveaction）藥物經(jīng)吸收進(jìn)入全身循環(huán)后分布到作用部位產(chǎn)生的作用。如吸入麻醉藥的作用?？傉摱?、藥物作用的方式按作用部位可分為：總論111按作用發(fā)生的順序可分為：直接作用（directaction）或原發(fā)作用（primaryaction）藥物直接作用于靶位，如洋地黃直接作用于心肌細(xì)胞。間接作用（indirectaction）或繼發(fā)作用(secondaryaction)由直接作用所引起其它器官的效應(yīng)，如洋地黃引起的利尿作用。按作用發(fā)生的順序可分為：112三、藥物作用的選擇性和原生質(zhì)毒藥物作用的選擇性（selectivity）機(jī)體不同組織器官對藥物的敏感性不同造成了藥物的選擇性。

原因：1、藥物對不同組織的親和力不同；2、藥物在不同組織的代謝速率不同；3、不同組織受體數(shù)量和分布不同。藥物作用的選擇性是治療作用的基礎(chǔ)，選擇性高，針對性強(qiáng)，治療效果好，很少或沒有副作用?？傉撊?、藥物作用的選擇性和原生質(zhì)毒藥物作用的選擇性（select113原生質(zhì)毒（generalprotoplasmicpoison）選擇性低的藥物對各種組織細(xì)胞都有類似作用，能沉淀原生質(zhì)或影響任何原生質(zhì)中最基本的生化過程，稱為藥物的原生質(zhì)毒。原生質(zhì)毒（generalprotoplasmicpois114四、藥物作用的兩重性藥物的治療作用（therapeuticaction）能對防治疾病產(chǎn)生的有利作用稱為治療作用?？煞譃椋?/p>

對因治療（etiologicaltreatment）：消除疾病的原發(fā)致病因子，中醫(yī)稱為治本。如化療藥殺死病原微生物控制感染性疾病。

對癥治療（symptomatictreatment）:藥物的作用在于改善疾病癥狀，中醫(yī)稱為治標(biāo)。如解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用。

治療原則：急則治其標(biāo)，緩則治其本

總論四、藥物作用的兩重性藥物的治療作用（therapeutic115藥物的不良反應(yīng)（adversereaction）與用藥目的無關(guān)或?qū)游锂a(chǎn)生損害的作用均為不良反應(yīng)。1、副作用（sideeffect）在常用治療劑量時產(chǎn)生的與治療無關(guān)的作用或危害不大的不良反應(yīng)。原因：藥物的選擇性不高特點(diǎn)：不可避免，但一般可以預(yù)料、可以減輕，能通過調(diào)整劑量或合并用藥來緩解、糾正。例如：阿托品總論藥物的不良反應(yīng)（adversereaction）總論1162、毒性反應(yīng)（toxiceffect）治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大或用藥時間過長，體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)，毒性反應(yīng)會引起機(jī)體機(jī)能或組織結(jié)構(gòu)的改變。急性毒性慢性毒性特點(diǎn)：可以預(yù)知的，采用劑量個體化，控制給藥時間和間隔，定期檢查相關(guān)功能，必要時停藥或更換用藥，也可避免。毒性較大的藥物如洋地黃類。總論2、毒性反應(yīng)（toxiceffect）總論1173、變態(tài)反應(yīng)（allergiceffect）又稱過敏反應(yīng)，指機(jī)體對藥物不正常的免疫反應(yīng)，出現(xiàn)于過敏體質(zhì)者，其反應(yīng)性質(zhì)與藥物效應(yīng)、劑量無關(guān)，但反應(yīng)程度相差大。原因：有些大分子藥物本身為半抗原，可與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成完全抗原并具有抗原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)在次接觸就會引起變態(tài)反應(yīng)。致敏原可以是藥物本身，也可是藥物的代謝產(chǎn)物或藥物中的雜質(zhì)。例如青霉素引起變態(tài)反應(yīng)，與其水解產(chǎn)生的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)，故臨床使用應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配?？傉?、變態(tài)反應(yīng)（allergiceffect）總論1184、后遺效應(yīng)（residualeffect）指停藥后血藥濃度已降至閾值以下時的殘存藥理效應(yīng)。原因：藥物與受體牢固結(jié)合，或藥物造成不可逆的組織損害所致。例如：口服巴比妥類藥物，次晨出現(xiàn)的宿醉現(xiàn)象；長期服用腎上腺皮質(zhì)激素后引起的腎上腺皮質(zhì)萎縮。有些藥物可產(chǎn)生對機(jī)體有利的后遺效應(yīng)，如抗生素后效應(yīng)，抗生素后白細(xì)胞促進(jìn)效應(yīng)?？傉?、后遺效應(yīng)（residualeffect）總論1195、繼發(fā)性反應(yīng)（secondaryeffect）是藥物治療作用引起的不良后果。例如二重感染。6、停藥反應(yīng)（withdrawaleffect）長期服用某些藥物突然停藥后，原有疾病出現(xiàn)加劇的現(xiàn)象，又稱反跳現(xiàn)象。例如：長期應(yīng)用皮質(zhì)激素類藥物突然停藥，可發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全綜合征?？傉?、繼發(fā)性反應(yīng)（secondaryeffect）總論1207、致癌、致畸作用8、特異質(zhì)反應(yīng)：由于生化過程異常所致，與遺傳因素有關(guān)。少數(shù)特異質(zhì)體質(zhì)對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與一般情況不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比，藥理性拮抗藥救治可能有效。不是免疫反應(yīng)。如：對骨骼肌松弛藥琥珀膽堿發(fā)生的特異質(zhì)反應(yīng)是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏所致。7、致癌、致畸作用121第二節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系總論第二節(jié)藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系總論122一、藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)或活性有著密切關(guān)系，藥理作用的特異性取決于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類似的化合物一般能與同一受體或酶結(jié)合，產(chǎn)生相似或相反的作用。化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同但存在光學(xué)異構(gòu)體，會具有不同的藥理作用。例如氯霉素總論一、藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)或活性123總論閾劑量(thresholddose)：能引起藥物效應(yīng)的最小劑量。效能(efficacy)：藥物所能達(dá)到的效應(yīng)。效價(potency)：即強(qiáng)度，藥物達(dá)到等效效應(yīng)時所需的劑量。半數(shù)有效量(medianeffectivedose,ED50)：對50％個體有效的劑量。半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)：引起半數(shù)動物死亡劑量。極量（maximaldose）：出現(xiàn)最大效應(yīng)的劑量。二、藥物的量效關(guān)系總論閾劑量(thresholddose)：能引起藥物效應(yīng)的124量效關(guān)系曲線總論藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系量效關(guān)系曲線總論藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系125總論噻嗪類利尿藥較呋噻米強(qiáng)度大，但后者效能較高，屬于高效利尿藥總論噻嗪類利尿藥較呋噻米強(qiáng)度大，但后者效能較高，屬于高效利尿126量反應(yīng)（gradedresponse）藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱可用數(shù)字或量分級表示者，如心率、血壓、體溫等質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）在一定的藥物濃度或劑量下，使單個患畜產(chǎn)生的產(chǎn)生特殊的效應(yīng)，以有或無，陽性或陰性表示，也稱全或無反應(yīng)，如死亡、睡眠等。研究對象為一群體?？傉摿糠磻?yīng)（gradedresponse）總論127總論安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）

=LD50/ED50

(值大，表示藥物較安全)安全范圍

（Marginofsafety）

ED95～LD5之間的距離95%有效量5%致死量

評價藥物的安全性較治療指數(shù)更好總論安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（TherapeuticInde128總論總論129第三節(jié)藥物的作用機(jī)制總論第三節(jié)藥物的作用機(jī)制總論130概念藥物的作用機(jī)制（mechanismofaction）是研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用的。已知的藥物作用機(jī)制涉及受體、酶、離子通道、核酸、載體、免疫系統(tǒng)、基因等，此外，有些藥物通過其理化性質(zhì)作用或補(bǔ)充機(jī)體所缺乏死的物質(zhì)而發(fā)揮作用?？傉摳拍钏幬锏淖饔脵C(jī)制（mechanismofaction）131藥物作用的受體機(jī)制總論受體(receptor)：對特定的生物活性物質(zhì)具有識別能力并可選擇性與之結(jié)合的生物大分子。配體(ligand)：對受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。有內(nèi)原性（激素等）和外原性（藥物、毒物）受體的三個特性：飽和性特異性可逆性受體的四種類型：G蛋白偶聯(lián)型（如神經(jīng)遞質(zhì)、自體活性物質(zhì)受體）酶活性受體（如胰島素受體、細(xì)胞因子受體）離子通道受體（如Ach受體、GABA受體）細(xì)胞內(nèi)受體（甾體激素受體、甲狀腺素受體）藥物作用的受體機(jī)制總論受體(receptor)：對特定的生物132受體的功能及作用方式功能：受體在介導(dǎo)藥物效應(yīng)中主要起傳遞信息的作用。藥物可以一定的化學(xué)鍵形式與相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)受體蛋白的構(gòu)型改變并引發(fā)有關(guān)蛋白的功能變化，最終導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生宏觀的生理效應(yīng)。受體調(diào)節(jié)：是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個重要因素。機(jī)體各種組織的受體的數(shù)量和活性不是固定不變的，經(jīng)常代謝更新并處于動態(tài)平衡狀態(tài)，又會因各種生理、藥物、病理因素的變化而受到調(diào)節(jié)。主要方式脫敏（向下調(diào)節(jié)）和增敏（向上調(diào)節(jié)）總論受體的功能及作用方式功能：總論133總論總論134受體學(xué)說假說和數(shù)學(xué)模型占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）1933年Clark提出。內(nèi)容：藥物與受體之間的相互作用是可逆的；藥物效應(yīng)與被占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比；全部受體被占領(lǐng)時即會產(chǎn)生最大效應(yīng)；藥物濃度與效應(yīng)關(guān)系服從質(zhì)量作用定率。效應(yīng)產(chǎn)生必須具備的條件：

親和力:用解離常數(shù)KD表示，引起最大效應(yīng)一半時所需的藥物劑量。KD越大，藥物與受體的親和力越小內(nèi)在活性（效能）：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力?？傉撌荏w學(xué)說假說和數(shù)學(xué)模型總論135作用于受體的藥物分類激動劑agonist：既有親和力又有內(nèi)在活性拮抗劑antagonist：有親和力但無內(nèi)在活性競爭性拮抗劑：激動藥Emax不變激動藥量效曲線右移非競爭性拮抗劑：Emax下降曲線右移總論作用于受體的藥物分類總論136總論四種激動劑內(nèi)在活性相同，但親和力A>B>C>D總論四種激動劑內(nèi)在活性相同，但親和力A>B>C>D137總論三種激動劑親和力相同，但內(nèi)在活性A>B>C總論三種激動劑親和力相同，但內(nèi)在活性A>B>C138總論總論139速率學(xué)說（ratetheory）1964年由Paton，內(nèi)容：藥物的效應(yīng)決定于藥物與受體的結(jié)合速率和解離速率。二態(tài)模型（two-statemodel）受體存在靜息態(tài)和激活態(tài)，可以互相轉(zhuǎn)換并處于動態(tài)平衡。

總論速率學(xué)說（ratetheory）總論140藥物作用的非受體機(jī)制對酶的作用：抑制、激活、誘導(dǎo)、復(fù)活影響離子通道：影響?yīng)毩⒌碾x子通道，如普魯卡因?qū)怂岬淖饔茫喝缈拱┧?、部分抗菌藥影響神?jīng)遞質(zhì)或體內(nèi)自體活性物質(zhì)：如麻黃堿促進(jìn)去甲腎上腺素釋放參與或干擾細(xì)胞代謝：如磺胺藥干擾細(xì)菌葉酸代謝影響免疫機(jī)能：左旋咪唑的免疫增強(qiáng)作用理化條件的改變：如抗酸藥的作用，螯合劑解除重金屬中毒總論藥物作用的非受體機(jī)制對酶的作用：抑制、激活、誘導(dǎo)、復(fù)活總論141第二章藥物代謝動力學(xué)

Pharmacokinetics總論研究內(nèi)容：藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物體內(nèi)過程：機(jī)體對藥物的處置（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)簡稱ADME體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學(xué)規(guī)律

第二章藥物代謝動力學(xué)總論研究內(nèi)容：142獸醫(yī)藥理學(xué)之總論課件143第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)總論生物膜結(jié)構(gòu)模式圖第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)總論生物膜結(jié)構(gòu)模式圖144各種物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞必須經(jīng)過細(xì)胞膜。由于細(xì)胞膜的基架是脂質(zhì)雙分子層，脂溶性的物質(zhì)可以通過細(xì)胞膜，而水溶性物質(zhì)則不能直接通過細(xì)胞膜，它們必須借助細(xì)胞膜上某些物質(zhì)的幫助才能通過，其中細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中具有特殊功能的蛋白質(zhì)起著關(guān)鍵性的作用?？傉摳鞣N物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞必須經(jīng)過細(xì)胞膜。由于細(xì)胞膜的基145物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式－被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）總論是指脂溶性物質(zhì)通過細(xì)胞膜由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程。脂溶性物質(zhì)（如氧氣、二氧化碳、一氧化氮和甾體類激素等）可以單純依靠濃度差進(jìn)行跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)。水分子雖然是極性分子，但它的分子極小，又不帶電荷，故膜對它是高度通透的。大部分藥物均通過這種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：1、不需能量2、膜對轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物無選擇性，轉(zhuǎn)運(yùn)速率只與脂溶性與通透系數(shù)有關(guān)。3、無飽和現(xiàn)象。4、無競爭抑制。酸性藥物甾堿性較高的體液中有較高濃度，堿性藥物則在酸性體液中濃度較高。簡單擴(kuò)散（simplediffusion）物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式－被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）146

離子陷阱機(jī)制（ion－trappingmechanism）分子：極性低，疏水，脂溶性高，易透過膜離子：極性高，親水，脂溶性低，不易透過膜分子越多，通過膜的藥物越多。分子越少，通過膜的藥物越少。故解離度較高的一側(cè)將有較高的藥物濃度?？傉撾x子陷阱機(jī)制（ion－trappingmechani147酸性藥物：pH-pKa=lg解離濃度/非解離濃度堿性藥物：pH-pKa=lg非解離濃度/解離濃度以酸為例，解離濃度/非解離濃度=10pH-pKa酸性藥物：pH-pKa=lg解離濃度/非解離濃度148總論濾過（filtration）

通過水通道濾過是許多小分子（分子量150～200）、水溶性、極性和非極性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的常見方式。特點(diǎn)：1、與藥物的分子結(jié)構(gòu)和大小有關(guān)。2、轉(zhuǎn)運(yùn)速率與相應(yīng)組織的血流速率和生物膜有關(guān)3、與脂溶性和pH的梯度關(guān)系不大。取決于兩方面因素：濃度差和通透性（permeability）總論濾過（filtration）取決于兩方面因素：濃度差和149總論簡單擴(kuò)散濾過總論簡單擴(kuò)散濾過150水溶性小分子或離子（Na＋、K＋、Ca2＋等）在特殊膜蛋白的幫助下，由細(xì)胞膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程，不需能量?？傉摻?jīng)載體易化擴(kuò)散結(jié)構(gòu)特異性、飽和現(xiàn)象、競爭性抑制經(jīng)通道易化擴(kuò)散離子選擇性、門控特性易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）水溶性小分子或離子（Na＋、K＋、Ca2＋等）151門控特性：通道內(nèi)具有“閘門”(gate)樣的結(jié)構(gòu)控制離子通道的開放（激活）或關(guān)閉（失活），這一過程稱為門控(gating)?？傉撻T控特性：通道內(nèi)具有“閘門”(gate)樣的結(jié)構(gòu)控制離子通道152指細(xì)胞通過本身的耗能過程，將物質(zhì)分子或離子由膜的低濃度一側(cè)移向高濃度一側(cè)的過程。主動轉(zhuǎn)運(yùn)按其利用能量形式的不同，可分原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)（由ATP直接供能）和繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)（由ATP間接供能）?？傉撐镔|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式－主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)

原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)(primaryactivetransport)是指細(xì)胞直接利用代謝產(chǎn)生的能量，將物質(zhì)分子或離子逆濃度梯度或電位梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。介導(dǎo)這一過程的膜蛋白稱為離子泵(ionpump)。離子泵可將細(xì)胞內(nèi)的ATP水解為ADP，并利用高能磷酸鍵貯存的能量完成離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。由于離子泵具有水解ATP的能力，所以也把它稱作ATP酶(ATPase)。指細(xì)胞通過本身的耗能過程，將物質(zhì)分子或離子由膜的153總論鈉-鉀泵(sodium-potassiumpump)細(xì)胞內(nèi)[Na＋]升高或細(xì)胞外[K＋]升高時都可激活鈉泵。鈉泵每分解1分子ATP，可將3個Na＋移出胞外，同時將2個K＋移入胞內(nèi)。由于鈉泵的活動，使細(xì)胞內(nèi)K＋濃度為細(xì)胞外液中的30倍，而細(xì)胞外Na＋的濃度為細(xì)胞內(nèi)液中的12倍?？傉撯c-鉀泵(sodium-potassiumpump)154

總論鈣泵對胞漿內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)過程其他生物泵：鈣泵(calciumpump，也稱Ca２＋-ATP酶)，轉(zhuǎn)運(yùn)I-的碘泵，轉(zhuǎn)運(yùn)H+的質(zhì)子泵等?？傉撯}泵對胞漿內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)過程其他生物泵：155繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)

許多物質(zhì)在進(jìn)行逆濃度梯度或電位梯度的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)時，所需的能量并不直接伴隨供能物質(zhì)ATP的分解，而是來自Na+在膜兩側(cè)的濃度勢能差，后者是鈉泵利用分解ATP釋放能量建立的，這種間接利用ATP能量的主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程稱為繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)(secondaryactivetransport)?？傉撈咸烟呛桶被嵩谛∧c粘膜上皮處的吸收以及它們在腎小管上皮處的重吸收，甲狀腺上皮細(xì)胞的聚碘，Na＋/Ca2+交換，Na＋、K+、Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)等生理過程，均屬于繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)總論葡萄糖和氨基酸在小腸粘膜上皮處156總論總論157膜蛋白可以介導(dǎo)水溶性小分子通過細(xì)胞膜，但它卻不能轉(zhuǎn)運(yùn)大分子，如蛋白質(zhì)、多聚核苷酸等。這些大分子物質(zhì)乃至物質(zhì)團(tuán)塊需要借助于細(xì)胞膜的“運(yùn)動”，以出胞(exocytosis)或入胞(endocytosis)的方式完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。這些過程需要細(xì)胞提供能量?？傉撐镔|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式－出胞(exocytosis）/入胞(endocytosis)膜蛋白可以介導(dǎo)水溶性小分子通過細(xì)胞膜，但它卻不能158總論總論159出胞是指細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)以分泌囊泡的形式排出細(xì)胞的過程。出胞主要見于細(xì)胞的分泌活動，如內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原顆粒和粘液以及軸突末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)等?？傉摮霭侵讣?xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)以分泌囊泡的形式排出細(xì)160

入胞是指細(xì)胞外大分子物質(zhì)或物質(zhì)團(tuán)塊（如細(xì)菌、病毒、異物、大分子營養(yǎng)物質(zhì)等）借助于與細(xì)胞膜形成吞噬泡或吞飲泡的方式進(jìn)入細(xì)胞的過程，并分別稱為吞噬(phagocytosis)和吞飲(pinocytosis)?？傉撊氚侵讣?xì)胞外大分子物質(zhì)或物質(zhì)團(tuán)塊（如細(xì)菌、病161第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程總論

吸收分布代謝排泄第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程總論

162一、藥物的吸收概念吸收（absorption）：是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。除靜脈注射藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)外，其它給藥方法均有吸收過程。

影響因素：給藥途徑劑型藥物的理化性質(zhì)動物的種屬總論一、藥物的吸收概念總論163總論藥物的給藥途徑1、內(nèi)服給藥（oral）口服給藥是常用的給藥方式，也是最安全、方便和經(jīng)濟(jì)的方式?？傉撍幬锏慕o藥途徑164胃不是藥物的主要吸收部位。主要吸收部位在小腸原因：較大的吸收面積，