胰島素類似物的設(shè)計(jì)應(yīng)用

胰島素類似物：設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人靜脈注射葡萄糖后

胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相

細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相

快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理:

餐時(shí)胰島素分泌缺陷FPG<8mmol/LFPG<12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG>18mmol/L正常人平均胰島素(nmol/L)0.20240時(shí)間(分鐘)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者0.401.000.800.600–300306090120150180210fmol/L–60060120180240300葡萄糖攝入后時(shí)間（分鐘）603045血漿胰高糖素–60060120180240300血漿胰島素01202402型糖尿病患者正常人早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖Pmol/L–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412–60060120180240300葡萄糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖正常人2型糖尿病患者早期胰島素分泌缺陷導(dǎo)致餐后高血糖DECODE:在未診斷糖尿病的人群中空腹及餐后

血糖與總體死亡危險(xiǎn)度的關(guān)系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617經(jīng)年齡，中心，性別，膽固醇，BMI，收縮壓，吸煙等因素校正空腹血糖(mmol/L)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.77.8相對(duì)危險(xiǎn)度<7.87.8-11.011.1餐后2h血糖(mmol/L)2型糖尿病胰島素生理性

治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式目前臨床使用的2型糖尿病胰島素治療方案每天注射一次中效胰島素每天注射二次預(yù)混胰島素三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵西歐國(guó)家胰島素注射方案變化趨勢(shì)1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:RoperStarch2002常規(guī)人胰島素應(yīng)用的局限性吸收較慢起效慢及作用時(shí)間長(zhǎng)

餐后高血糖注射時(shí)間不方便低血糖危險(xiǎn)增加低血糖—影響胰島素治療的主要問(wèn)題DCCT證實(shí)在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下，對(duì)血糖進(jìn)行良好控制是非常困難的有30%以上的1型糖尿病患者曾經(jīng)歷過(guò)需第三者幫助的嚴(yán)重夜間低血糖DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271–286.Wardetal.NZMedJ1990;103:339-341.超過(guò)3/4的患者無(wú)法在餐前

30分鐘注射胰島素13%23%64%30min15-30min<15minOvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.

諾和銳TM商品名：諾和銳TM通用名:門冬胰島素注射液活性成份:生物合成的人胰島素類似物（insulinaspart）由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成

ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp諾和銳TM諾和銳TM人胰島素諾和銳六聚體單聚體諾和銳與中性可溶性

人胰島素對(duì)比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40分鐘1-3小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)8小時(shí)RegularinsulinFast-actinginsulinanalogPlasmaglucose(mmol/l)Plasmainsulin(pmol/l)

PlasmaC-peptide(mmol/l)4161006000.5minuti01603202.5-4080240*********************p<0.05*p<0.05*p<0.05諾和銳補(bǔ)充早期胰島素分泌，

更好地控制餐后高血糖內(nèi)源性葡萄糖生成minuti-1.0-0.50.51.02.5-303002.0mg/kg/min0.01.5801201800240諾和銳補(bǔ)充早期胰島素分泌，

更好地控制餐后高血糖RegularinsulinFast-actinginsulinanalog胰島素生理性治療方案諾和銳基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化治療010203040506070胰島素(mU/l)正常胰島素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH進(jìn)餐AdaptedfromPolonskyetal.1988060009001200150018002100240003000600一天的時(shí)刻晚餐NPH早餐午餐糖尿病胰島素生理性治療方案

諾和銳基礎(chǔ)－餐前強(qiáng)化治療模擬生理性胰島素分泌諾和銳?治療典型的基礎(chǔ)量－餐時(shí)量治療模式

加餐前注射諾和銳TM一天的時(shí)刻血漿血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199818諾和銳：有效降低餐后高血糖并保持24小時(shí)良好血糖控制081012141606001200180024000600諾和銳可溶性人胰島素諾和銳：顯著改善HbA1c水平并可維持3年以上而不增加嚴(yán)重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,DiabetesMedicine17,762-70,20007.588.50612182430可溶性人胰島素諾和銳月HbA1c(%)*P<0.0536***諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低

血糖事件(2)01.00.5次數(shù)／患者／年72%P=0.001諾和銳可溶性人胰島素諾和銳餐前或餐后注射均可獲得

良好血糖控制部分研究顯示諾和銳餐前立即注射與餐后注射降糖效果類似另一部分研究顯示諾和銳餐后15分鐘注射降糖效果略優(yōu)于人胰島素餐前15分鐘注射，但不及諾和銳餐前立即注射對(duì)于兒童患者或進(jìn)餐時(shí)間和進(jìn)餐量變化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性對(duì)于從常規(guī)胰島素轉(zhuǎn)換成

諾和銳的患者常規(guī)胰島素按1:1轉(zhuǎn)換為諾和銳注射時(shí)間由餐前30分鐘調(diào)整為餐前立即注射NPH胰島素的用量有可能適當(dāng)增加如果NPH用量增加較大，應(yīng)改為早、晚各一次注射諾和銳適宜人群1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰島素泵的患者無(wú)法按照醫(yī)囑保證餐前30分鐘注射的患者胰島素生理性治療方案諾和銳胰島素泵中使用理想的泵用胰島素有什么特點(diǎn)？PumpTubingCanullaInsulindepot結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易結(jié)晶起效迅速，減少胰島素注射時(shí)間與起效時(shí)間之間的間隔減少低血糖發(fā)生危險(xiǎn)在胰島素泵中使用諾和銳治療的1型糖尿病患者可明顯減少低血糖事件的發(fā)生AdaptedfromBodeBetal.2002.1胰島素泵中使用不同類型胰島素發(fā)生低血糖的情況比較3.74.44.810.510.5?6.7024681012諾和銳Lispro常規(guī)人胰島素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件(<50mg/dl)*p=0.03n=146*?

p=0.04諾和銳更適合在胰島素泵中使用

－結(jié)晶更少*p

=0.05在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情況的對(duì)比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池導(dǎo)管Mean(+SD)結(jié)晶情況諾和銳n=19人胰島素n=10**NovoRapidinpumptherapyprovidesgoodoverallglycaemiccontrol諾和銳在胰島素泵中使用對(duì)于

1型糖尿病的長(zhǎng)期控制AdaptedfromBodeBetal.2002.1BaselineWeek8Week12Week1677.27.47.67.8HbA1c1C(%)諾和銳人胰島素Iispron=146??8個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖譜AdaptedfromBodeBetal.2002.180100120140160180200220PrePostPrePostPrePostBedtimeNight血糖(mmol/l)諾和銳人胰島素Iispron=146***p<0.05BreakfastLunchDinner02:00諾和銳在胰島素泵中使用對(duì)于1型糖尿病

24小時(shí)血糖控制

?預(yù)混速效胰島素類似物

-諾和銳?30

含30%門冬胰島素，70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素作為30R的替代產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險(xiǎn)適合于大多數(shù)2型糖尿病患者諾和銳?30的吸收示意圖

門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖諾和銳?30精蛋白門冬胰島素結(jié)晶提供基礎(chǔ)胰島素水平 更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素精蛋白結(jié)晶門冬胰島素諾和銳30諾和銳?30的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)吸收快峰值高具有更快更強(qiáng)的降糖作用基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)間相似預(yù)混胰島素諾和銳30中仍保持了門冬胰島素更快更強(qiáng)的特點(diǎn)

治療3個(gè)月后餐后血糖的改善*血糖(mmol/l)*0Pre-1012Post-86諾和銳

30

30R*p<0.05**LunchPre-Post-BreakfastPre-Post-DinnerBedtime0200hBoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393–399諾和銳?30顯著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53諾和銳

3030R平均餐后血糖升幅(mmol/l)

BoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393–399p<0.02(n=128)(n=141)諾和銳?30降低嚴(yán)重低血糖的發(fā)生

低血糖發(fā)生例數(shù)051015202530354045諾和銳3030R42例20例危險(xiǎn)性降低50%BoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393–399(n=138)(n=153)諾和銳?30與NPH治療2型糖尿病比較

NPH+口服藥單用口服藥無(wú)藥物治療篩查7–14days16weeks2weeks每日2次注射諾和銳30(n=201)每日2次注射NPH(n=202)恢復(fù)原有治療隨機(jī)分組ChristiansenJSetal.

Diabetes,Obesity&Metabolism2003;5(6):445-452

NPH單藥治療諾和銳?30較NPH更好的降低餐后血糖升幅-0.69**-1.33***0.56-1.26**-2-1.5-1-0.500.51不同治療組間餐后血糖的差異(mmol/l)

BreakfastLunchDinner

*

p<0.005**

p<0.0001NPH較好諾和銳30較好平均餐后血糖升幅ChristiansenJSetal.

Diabetes,Obesity&Metabolism2003;5(6):445-452諾和銳?30較NPH更好的改善HbA1cNovoMix?30(n=6