詩(shī)樂(lè)普科室推廣幻燈

詩(shī)樂(lè)普—AD治療的首選藥物

學(xué)術(shù)中心—屈帥2015年11月AD概述定義[1]：AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性變性疾病，主要臨床變現(xiàn)為癡呆綜合癥，主要為認(rèn)知功能的損害，多數(shù)人還表現(xiàn)為精神行為的異常?，F(xiàn)狀[2]

：高患病率：我國(guó)65歲以上人群發(fā)病率4.8%低就診率：我國(guó)AD患者平均就診率為23.3%低治療率：就診患者服藥治療率僅為21.3%

[1]2007版《老年期癡呆防治指南》[2]張振馨等《中國(guó)北京、西安、上海和成都地區(qū)癡呆亞型患病率的研究》鑒別診斷血管性癡呆（VD）血管性癡呆（VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征。我國(guó)VD的患病率為1.1%～3.0%，年發(fā)病率在5～9/1000人。阿爾茨海默癥與血管性癡呆對(duì)比阿爾茨海默癥（AD)血管性癡呆（VD)起病隱匿急促，常有高血壓病程病程進(jìn)行性發(fā)展波動(dòng)梯樣，多有腦卒中早期近記憶力障礙神衰綜合癥精神癥狀全面癡呆近遠(yuǎn)記憶均差，個(gè)性改變記憶力障礙，個(gè)性不改變，近記憶力障礙神經(jīng)癥狀早期：無(wú)只局限癥狀：如：失語(yǔ)CT檢查彌漫性腦萎縮腦梗塞、腦軟化AD的主要臨床表現(xiàn)（ABC）

[1]C：認(rèn)知功能↓記憶障礙視空間障礙抽象思維障礙語(yǔ)言障礙失認(rèn)癥、失用癥人格改變A：生活能力↓B：精神與行為癥狀[1]2007版《老年期癡呆防治指南》2009年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)獲得者---高錕神經(jīng)遞質(zhì)與AD

膽堿能神經(jīng)元的缺失

AChEAch的減少

BuChE

日常生活下降（A）行為癥狀（B）認(rèn)知能力損害（C）AD膽堿能神經(jīng)元的進(jìn)行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個(gè)性改變的原因[1]

[1]中國(guó)新藥雜志，2000，4（9）：273-274AD治療目標(biāo)[1]1．改善認(rèn)知功能；2．延緩或阻止癡呆的進(jìn)展；3．抑制和逆轉(zhuǎn)癡呆早期部分關(guān)鍵性病理過(guò)程；4．提高患者的日常生活能力和改善生活質(zhì)量；5．減少并發(fā)癥，延長(zhǎng)生存期；6．減少看護(hù)者的照料負(fù)擔(dān)。[1]2007版《老年期癡呆防治指南》特異、可逆的作用機(jī)理Aβ蛋白生成和積淀神經(jīng)元細(xì)胞死亡膽堿能傳遞系統(tǒng)受損認(rèn)知功能等異常詩(shī)樂(lè)普作用環(huán)節(jié)詩(shī)樂(lè)普作用環(huán)節(jié)詩(shī)樂(lè)普特異、可逆的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿而增加受體部位的乙酰膽堿含量,從而改善AD癥狀[1]

[1]嚴(yán)秋鳳等,鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆的療效觀察,中南藥學(xué)，2008.4.2(6):244-245優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)[1]Tmax：3~4h半衰期長(zhǎng)：約70h到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間快：3周內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率高：約95%代謝：由細(xì)胞色素P450同工酶代謝食物和服用時(shí)間均對(duì)吸收速率和吸收量無(wú)顯著影響。排泄：以原形和4種主要代謝物隨尿排泄[1]詩(shī)樂(lè)普說(shuō)明書(shū)藥物相互作用少，安全性高[1]詩(shī)樂(lè)普不影響茶堿、華法林、西米替丁或地高辛的清除詩(shī)樂(lè)普與擬膽堿藥和其他抑制劑有協(xié)同作用詩(shī)樂(lè)普與抗膽堿藥有拮抗作用。[1]詩(shī)樂(lè)普說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥范圍廣用于輕度或中度AD癥狀的治療2006年FDA批準(zhǔn)多奈哌齊用于重度AD的治療全球首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療輕至重度AD的藥物用法用量簡(jiǎn)單、依從性高詩(shī)樂(lè)普5mgqd10mgqd0W2W4W10W8W6W1、每天一次給藥，服藥方便2、無(wú)需滴定，起始劑量就是治療劑量3、晚上睡前口服4、中止治療或者突然停止不連續(xù)治療無(wú)反跳現(xiàn)象4W后做出臨床評(píng)估，可以將劑量調(diào)整至一次10mg，推薦最大劑量為10mg/天安全性高，耐受性好不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似[1]

：不良反應(yīng)主要為：頭暈、惡心、食欲不振、輕度腹瀉、便秘、疲勞等P>0.05[1]許賢豪等，安理申治療輕中度阿爾茨海默病有效性及安全性的臨床研究，中華神經(jīng)科雜志，2002，1（35）19-21試驗(yàn)方法：對(duì)188例輕、中度AD[簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)10～24分]患者進(jìn)行了多中心、隨機(jī)12周臨床試驗(yàn),其中89例為單盲、安慰劑對(duì)照研究,99例為自身對(duì)照研究?？诜嗄芜啐R5mg/dAD嚴(yán)重影響老年人的健康生活[1]

記憶及認(rèn)知功能障礙是AD患者的主要臨床表現(xiàn)[1]張振馨等北京、西安、上海、成都四地區(qū)癡呆患者衛(wèi)生保健現(xiàn)狀調(diào)查，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2004,26(2):116~121

詩(shī)樂(lè)普-明顯改善AD患者記憶及認(rèn)知功能詩(shī)樂(lè)普與安慰劑比較，可明顯改善AD患者記憶及認(rèn)知功能[1]

詩(shī)樂(lè)普對(duì)AD患者的記憶、語(yǔ)言、注意力、行為、呼名回應(yīng)等功能均有明顯改善[1]S.E.Black，etal:DonepezilpreservescognitionandglobalfunctioninpatientswithsevereAlzheimerdisease.Neurology2007;69;459-469詩(shī)樂(lè)普可明顯改善AD患者癥狀詩(shī)樂(lè)普與安慰劑比較，可明顯改善AD患者癡呆程度[1]

CDR評(píng)分變化CDR：臨床癡呆程度量表，主要檢測(cè)患者的癡呆程度P＜0.052.0±0.21.9±0.31.2±0.2試驗(yàn)方法：對(duì)188例輕、中度AD[簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)10～24分]患者進(jìn)行了多中心、隨機(jī)12周臨床試驗(yàn),其中89例為單盲、安慰劑對(duì)照研究,99例為自身對(duì)照研究?？诜嗄芜啐R5mg/d[1]許賢豪等，安理申治療輕中度阿爾茨海默病有效性及安全性的臨床研究，中華神經(jīng)科雜志，2002，1（35）19-21詩(shī)樂(lè)普可明顯改善AD患者癥狀詩(shī)樂(lè)普與安慰劑比較，可明顯改善AD患者日常生活自理能力[1]

ADL：日常生活自理量表，檢測(cè)患者的日常生活自理能力。[1]許賢豪等，安理申治療輕中度阿爾茨海默病有效性及安全性的臨床研究，中華神經(jīng)科雜志，2002，1（35）19-21ADL評(píng)分變化P＜0.0148.3±6.147.2±7.940.5±7.649.5±6.3詩(shī)樂(lè)普-顯著延長(zhǎng)AD患者生活自理時(shí)間[1]

AD患者入療養(yǎng)院時(shí)間（月）一項(xiàng)社區(qū)觀察性研究，跟蹤了參加多奈哌齊的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究及兩項(xiàng)開(kāi)發(fā)性研究，N=1115名，763名獲得跟蹤，獲得671份完整的患者資料規(guī)范治療組定義：患者使用多奈哌齊至少9至12個(gè)月未規(guī)范治療組定義：使用安慰劑患者、多奈哌齊劑量低于5mg/d、或者因各種原因早期停藥的患者與未規(guī)范治療組比較，使用多奈哌齊規(guī)范治療的AD患者進(jìn)入療養(yǎng)院（ＮＨＰ）的時(shí)間推遲21.4個(gè)月[1]DavidS.etal.DonepezilIsAssociatedwithDelayedNursingHomePlacementinPatientswithAlzheimer’sDisease.JAmGeriatrSoc．2003；51:937–944詩(shī)樂(lè)普可顯著改善AD患者精神行為癥狀[1]

研究方法：134例AD患者起始給予多奈哌齊5mg/d治療6周，后增加劑量至10mg/d再治療6周；隨后將患者以3：2比例隨機(jī)分為安慰劑組或多奈哌齊組再治療12周，研究共計(jì)24周詩(shī)樂(lè)普對(duì)AD患者的激越、焦慮、妄想、抑郁、幻覺(jué)等精神行為癥狀均有明顯改善[1]C.Holmesetal.TheefficacyofdonepezilinthetreatmentofneuropsychiatricsymptomsinAlzheimerdisease.Neurology2004;63;214-219多奈哌齊與安慰劑治療重度ＡＤ患者的雙盲、平行、對(duì)照研究柳葉刀雜志2006背景：膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊被廣泛用于治療輕中度AD，但是對(duì)重度AD的臨床療效未被證實(shí)。本次研究的目的是通過(guò)觀察患者認(rèn)知功能和日常生活能力的改善來(lái)確定多奈哌齊對(duì)重度AD的療效和安全性研究方法：觀察周期：6個(gè)月研究方法：雙盲、平行、對(duì)照研究入組病例：N=248，MMSE=1-10分服藥方法：多奈哌齊5mg/d劑量治療30天后增加至10mg/d，n=128；安慰劑n=120評(píng)價(jià)工具：嚴(yán)重?fù)p害量表(SevereImpairmentBattery,SIB)和重度AD患者日常生活自理能力評(píng)分修正量表(ADCS-ADL-Severe)

多奈哌齊顯著改善重度AD患者的認(rèn)知功能SIB：嚴(yán)重?fù)p害量表，主要用于評(píng)估重度AD患者的認(rèn)知功能

多奈哌齊顯著改善重度AD患者的認(rèn)知功能對(duì)于認(rèn)知功能的9項(xiàng)指標(biāo)的改善，多奈哌齊組均明顯優(yōu)于安慰劑組

多奈哌齊可延緩重度AD患者的日常生活能力下降A(chǔ)DCS-ADL-Severe

：重度AD患者日常生活自理能力評(píng)分修正量表，主要用于評(píng)估重度AD患者的日常生活能力多奈哌齊可延緩重度AD患者的日常生活能力下降與安慰劑比較，多奈哌齊可顯著延緩重度AD患者基本生活能力的下降多奈哌齊顯著改善重度AD患者癥狀MMSE：簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表

，本次研究的次要觀察目標(biāo)多奈哌齊治療重度AD患者安全性高P>0.05兩組的不良事件(如乏力、惡心、失眠等)發(fā)生率相當(dāng)，多數(shù)不良反應(yīng)為一過(guò)性、輕度或中度不良事件發(fā)生率多奈哌齊治療重度AD患者安全性高、療效顯著結(jié)論詩(shī)樂(lè)普—卓越品質(zhì)、信心保證口服詩(shī)樂(lè)普與參比制劑進(jìn)口品多奈哌齊5mg的藥代動(dòng)力學(xué)主要參數(shù)比較[1]

：

t1/2TmaxCmaxAUC0→192

AUC0-∝

（h）(h)(ng·mL-1)(ng·h·mL-1)(ng·h·mL-1)詩(shī)樂(lè)普62.56±9.763.15±0.6710.42±2.52489.37±154.32566.52±193.84安理申65.70±12.803.10±0.5510.06±2.02484.76±150.13564.38±176.1020名男性健康志愿者隨機(jī)交叉給藥，分別單劑量口服詩(shī)樂(lè)普及安理申5mg

經(jīng)SFDA核實(shí)，詩(shī)樂(lè)普主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與進(jìn)口品無(wú)差異詩(shī)樂(lè)普與進(jìn)口品多奈哌齊具有生物等效性[1]陸益紅、張銀娣等，鹽酸多奈哌齊片在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性研究，中國(guó)臨床藥學(xué)雜志詩(shī)樂(lè)普—卓越品質(zhì)、信心保證詩(shī)樂(lè)普安理申口服5mg詩(shī)樂(lè)普與口服5mg安理申平均血藥濃度—時(shí)間曲線[1]

詩(shī)樂(lè)普與進(jìn)口多奈哌齊平