精準(zhǔn)醫(yī)療概論

精準(zhǔn)醫(yī)療概論呼吸內(nèi)科馬永峰什么叫精準(zhǔn)醫(yī)療？精準(zhǔn)醫(yī)療又稱為個(gè)性化醫(yī)療，它是根據(jù)個(gè)體基因特征、環(huán)境以及生活習(xí)慣，為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一種定制醫(yī)療模式。三種代表性疾病——囊泡纖維化、糖尿病、癌癥美國(guó)以至于全球，要應(yīng)對(duì)的疾病成千上萬(wàn)，但奧巴馬僅舉了三個(gè)例子，以歐裔中發(fā)病率最高的囊泡纖維化（CF，CysticFibrosis）作為單基因病或其他罕見(jiàn)病的例子，把糖尿病作為常見(jiàn)復(fù)雜疾病的例子，而把癌癥列為“重中之重”，“（精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)）使我們更加接近于治愈癌癥”。精準(zhǔn)醫(yī)療——2015年基因測(cè)序更進(jìn)一步

2015年1月下旬，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中提出精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃(PrecisionMedicineInitiative)，奧巴馬提議在2016財(cái)年向其投入2.15億美元財(cái)政預(yù)算。在這份預(yù)算中，1.3億美元將用于建立一個(gè)生物樣本庫(kù)，目標(biāo)是收集100萬(wàn)人的醫(yī)療記錄、基因和生活方式等數(shù)據(jù)。該計(jì)劃正式掀起了國(guó)內(nèi)投資者對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)注。精準(zhǔn)醫(yī)療早期研究----IPASS研究背景多中心，非比較的研究顯示，與其他患者群體相比，EGFR-TKI在亞洲人群、不吸煙/輕度吸煙、腺癌的患者中療效更好1-2

已知在上述人群中EGFR突變率更高，使得根據(jù)生物標(biāo)志物分析療效成為很有吸引力的一個(gè)課題3-5我們假設(shè)在根據(jù)臨床條件選擇一個(gè)患者群體（亞裔、不吸煙/輕度吸煙、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一線治療可能會(huì)帶來(lái)與卡鉑/紫杉醇治療一樣的療效，并且有生活質(zhì)量和耐受性的獲益吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療的隨機(jī)開(kāi)放III期研究（IPASS）研究設(shè)計(jì)吉非替尼(250mg/天)卡鉑

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1隨機(jī)入組

入組條件未經(jīng)過(guò)化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙

*生存預(yù)期

≥12周PS0-2可測(cè)量的IIIB/IV主要研究終點(diǎn)

無(wú)進(jìn)展生存期(非劣效性)次要研究終點(diǎn)

客觀緩解率

總生存

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標(biāo)記

EGFR基因突變

EGFR基因拷貝數(shù)目EGFR蛋白表達(dá)研究終點(diǎn)結(jié)論

吉非替尼(易瑞沙)泛亞洲研究(IPASS)結(jié)果表明,對(duì)于經(jīng)選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,吉非替尼一線治療療效顯著優(yōu)于常規(guī)化療在亞洲,肺癌患者中不吸煙的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突變,對(duì)這部分患者吉非替尼一線治療能獲得更好的轉(zhuǎn)歸。給予具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者吉非替尼治療是過(guò)去10年以來(lái)晚期NSCLC治療方面的一個(gè)重大進(jìn)步。 ----2009

ASCO大會(huì)EGFR基因突變檢測(cè)是走向肺癌個(gè)體化治療的關(guān)鍵癌癥與我們每個(gè)人都有關(guān)。按照平均壽命74歲計(jì)算，每一個(gè)人一生中患惡性腫瘤的機(jī)率是22％。

--2014年最新研究解析中國(guó)腫瘤流行病譜精準(zhǔn)醫(yī)療是通過(guò)檢測(cè)癌癥患者的DNA基因信息，來(lái)診斷或治療患者的疾病。癌癥是基因組疾病，針對(duì)每位患者的基因圖譜，了解癌細(xì)胞內(nèi)的遺傳改變，是更有效的治療癌癥方式。精準(zhǔn)診斷對(duì)人的了解需要深入到基因多態(tài)性的層面，而對(duì)病的了解則必須深入到體細(xì)胞突變精準(zhǔn)治療精準(zhǔn)的靶向治療精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用于癌癥如何個(gè)體化？基因測(cè)序技術(shù)正是精準(zhǔn)醫(yī)療的基石之一。檢測(cè)腫瘤易感基因，利用DNA測(cè)序技術(shù)確認(rèn)導(dǎo)致患者患病的基因或者受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因，尋找患者適用的腫瘤靶向治療藥物或者其他適宜的治療手段基因測(cè)序的作用檢測(cè)腫瘤靶向藥靶點(diǎn)，在分子靶向藥使用之前檢測(cè)病人是否攜帶藥物靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的個(gè)體化治療，以提高用藥效率，達(dá)到最佳療效并減少治療費(fèi)用傳統(tǒng)方式與精準(zhǔn)醫(yī)療治療方式手術(shù)放療化療靶向免疫治療找到基因突變靶標(biāo)藥物精確打擊精確追蹤效果精準(zhǔn)醫(yī)療在臨床用藥中的實(shí)踐氯吡格雷個(gè)體化治療

（PCI）CYP2C19的多態(tài)性研究CYP2C19基因型與代謝表型*2*3*17代謝表型GGGGCCEM/RM(正常代謝)

CTUM（超快代謝）

TTUM（超快代謝）

GACCIM（中間代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）AGGGCCIM（中間代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

GACCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）AAGGCCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

GACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）我們可以根據(jù)CYP2C19的基因型將其代謝表型分為4類：超快代謝型UM快代謝型EM/RM中間代謝型IM慢代謝型PMFDA的黑框警告氯吡格雷1997年美國(guó)批準(zhǔn)上市2006年報(bào)道CYP2C18*2抗血小板功能降低；2009年起失功能等位基因副反應(yīng)開(kāi)始報(bào)道,如CYP2C19*2型年輕人心梗用藥者心血管病終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增加到3.69倍；支架術(shù)后1月內(nèi)再狹窄率增加，CYP2C19低功能等位基因冠脈綜合癥死亡心梗卒中等終點(diǎn)時(shí)間增加；2010年發(fā)現(xiàn)增加總死亡，2010年3月FDA出臺(tái)黑框警告明示失功能基因型或換藥

警告內(nèi)容警告：氯吡格雷代謝不良者，其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低提醒：醫(yī)生應(yīng)了解目前可以對(duì)編碼CYP的CYP2C19基因進(jìn)行檢測(cè)，可以

選擇進(jìn)行此項(xiàng)檢查來(lái)判斷患者CYP2C19的功能。建議：已經(jīng)證實(shí)的氯吡格雷代謝不良者，醫(yī)生應(yīng)考慮應(yīng)用其他抗血小板藥物，或增加氯吡格雷的劑量。

其他影響氯吡格雷代謝的因素氯吡格雷代謝不良還與其他一些基因的遺傳變異有關(guān)，如ABCB1基因異常、PON1基因突變等，與CYP2C19突變共存時(shí)可能加重氯吡格雷代謝不良的程度

抗凝治療新指引(華法林)一、深靜脈血栓或肺栓塞1、華法林通常情況下，患者在治療過(guò)程中，只有33%-64%的時(shí)間達(dá)標(biāo).

與劑量直接相關(guān)的ADR發(fā)生率為6–39%治療矛盾：劑量不夠發(fā)生血栓，劑量過(guò)大有出血的風(fēng)險(xiǎn)CYP2C9負(fù)責(zé)清除S-華法林體成無(wú)活性產(chǎn)物，有50余種SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活嚴(yán)重下降，清除華分別下降30%和80%易導(dǎo)致華蓄積，需要減少藥量。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC)是華法林的作用靶點(diǎn)，啟動(dòng)子區(qū)-1639G/A多態(tài)致啟動(dòng)子表達(dá)不同，A需要降低減少30%華法林用藥。VKORC1中國(guó)人突變高于歐美人群，造成華法林敏感性強(qiáng)于歐洲人群Β-受體阻滯劑的ADRβ-受體阻滯劑美托洛爾(倍他樂(lè)克)主要被CYP2D6代謝，其最常見(jiàn)遺傳變異CYP2D6*4(rs3892097)導(dǎo)致其失活，美托洛爾高暴露，導(dǎo)致心率和血壓過(guò)度下降副作用，可根據(jù)CYP2D6的代謝型進(jìn)行分類：（比索洛爾，卡維他洛不經(jīng)CYP2D6）PM（慢代謝）:換藥，用比索洛爾/卡維他洛或減少75%劑量IM（中間代謝）:換藥，用比索洛爾/卡維他洛或減少50%劑量UM（快代謝）:換藥，用比索洛爾/卡維他洛

罕見(jiàn)病在中國(guó)沒(méi)有明確的定義。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，罕見(jiàn)病為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰的疾病。世界各國(guó)根據(jù)自己國(guó)家的具體情況，對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異。例如，美國(guó)將罕見(jiàn)病定義為每年患病人數(shù)少于20萬(wàn)人（或發(fā)病人口比例小于1/1500）的疾??；日本規(guī)定，罕見(jiàn)病為患病人數(shù)少于5萬(wàn)（或發(fā)病人口比例為1/2500）的疾病，中國(guó)臺(tái)灣則以萬(wàn)分之一以下的發(fā)病率作為罕見(jiàn)病的標(biāo)準(zhǔn)。罕見(jiàn)病又稱“孤兒病”，是指那些發(fā)病率極低的疾病。常見(jiàn)的罕見(jiàn)?。喊谆?，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病，肢端肥大癥，苯丙酮尿癥，線粒體病罕見(jiàn)病的精準(zhǔn)醫(yī)療白化病自閉癥多毛癥肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)罕見(jiàn)疾病治療的幫助

Number1精準(zhǔn)醫(yī)療或許是罕見(jiàn)病的最好治療方式罕見(jiàn)病的研究屬于典型精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，具有超過(guò)研究疾病本身的意義，對(duì)于醫(yī)學(xué)研究而言，正如英國(guó)基礎(chǔ)疾病互助聯(lián)盟Findacure創(chuàng)辦人尼克所說(shuō)，罕見(jiàn)病是基礎(chǔ)疾病的極端表現(xiàn)，針對(duì)這些極端少數(shù)病例的研究，將有助于提高我們對(duì)人類疾病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，幫助我們發(fā)現(xiàn)潛在的新型治療方法。（個(gè)人想法）Number2精準(zhǔn)醫(yī)療是疾病治療的大勢(shì)所趨由于很多DNA的變異性質(zhì)是不明的、測(cè)序價(jià)格的降低、分析的自動(dòng)化使得診斷不再依賴于醫(yī)生的主觀評(píng)價(jià)，而變得越來(lái)越精準(zhǔn)，這對(duì)于病人而言使得疾病治療越來(lái)越個(gè)體化，也越來(lái)越有療效。從另一方面來(lái)說(shuō)，精準(zhǔn)醫(yī)療具有預(yù)防罕見(jiàn)疾病的功效，在未發(fā)病前進(jìn)行基因的測(cè)序，可以有效的判斷在未來(lái)的某一時(shí)刻可能會(huì)患的疾病。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本精準(zhǔn)醫(yī)療在罕見(jiàn)病上的應(yīng)用美國(guó)影星安吉麗娜·朱莉通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)未來(lái)罹患乳腺癌的概率達(dá)到80%，為此她接受了乳房切除手術(shù)。在2004年，新英格蘭雜志發(fā)表的一篇論文描述了一個(gè)小細(xì)胞肺癌患者的治療方式——沒(méi)有采取放療、化療、手術(shù)等殺傷面、殺傷力都很大的措施，而是用基因測(cè)序的方法找到患者基因突變的靶標(biāo)，有針對(duì)性地采取化療藥物治療，對(duì)癌細(xì)胞完成“精確打擊”，不僅提高了療效，還最大限度減輕了患者痛苦和醫(yī)療費(fèi)用。未來(lái)展望1、或許在不久的將來(lái)，罕見(jiàn)病和常見(jiàn)病的治療都不再是一個(gè)難題，每一種病都被收錄在