糖尿病藥物治療

糖尿病藥物治療益陽醫(yī)專附屬醫(yī)院內科黃鐵鋒T2DM病程以胰島素抵抗（IR）為主伴相對胰島素不足，到以胰島素分泌缺陷為主伴胰島素抵抗。目前治療糖尿病的藥物分類一、促胰島素分泌劑二、雙胍類三、a-糖苷酶抑制劑四、胰島素增敏劑五、糖異生酶抑制劑：核苷酯、?；o酶A衍生物、丙酮酸類似物（二羥酸、苯乙酸）六、胰酯酶抑制劑：奧利斯特（Orlistat）七、胰島素及其類似物有哪幾類？？？促胰島素分泌劑磺脲類藥（SU）胰高糖素樣肽-1（GLP-1利拉魯肽）及GLP-1受體激動劑[艾塞那肽（百泌達）]Mg2+快作用促胰島素分泌劑：苯丙氨酸衍生物[Repaglinide（REP，瑞格列萘、諾和龍）]、咪唑啉衍生物、琥珀酸衍生物等磺脲類藥（SU）1、磺脲類藥物受體：ATP-K+通道組分2、作用機制：末完全明了。主要認為有如下幾種作用途徑和方式。⑴促使胰島素釋放：SU與胰島素B細胞膜上特異性受體結合，關閉ATP敏感性K+通道→抑制K+從細胞內流向細胞外→增加B細胞膜去極化→電壓依賴性Ca2+通道開放→Ca2+從細胞外流向細胞內→胰島素釋放。⑵胰外作用：①減少肝對胰島素的清除率，增加外周組織中胰島素的濃度；②改善外周組織胰島素的敏感性，加強胰島素介導的外周組織對葡萄糖的攝取和利用，增加外周靶細胞胰島素受體數(shù)量和胰島素與受體的親和力；③減少肝糖異生，增加肝糖原合成；④增加肌細胞糖的轉運和GLUT1（葡萄糖轉運蛋白）和GLUT4的表達，增加肌細胞中糖原合成酶的活性，肌糖原合成增加；⑤增加脂肪細胞中葡萄糖的轉運和脂肪合成。格列齊特可降低血小板聚集與粘附作用，具有一定的氧自由基清除率，減少血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。磺脲類藥物的適應癥

2型糖尿?。耗挲g＞40歲；病程＜5年；每日胰島素用量＜40U能滿意控制；空腹血糖＜10mmol/L。磺脲類藥物副作用常見：低血糖、消化道反應少見：肝功能損害、過敏、骨髓抑制。格列喹酮對胃酸和胃蛋白酶分泌有顯著的刺激作用，消化性潰瘍病人禁用?；请孱愃幬锏慕砂Y⑴嚴重肝腎功能不全；⑵非酮癥高滲昏迷、酮癥酸中毒；⑶嚴重急性感染、大手術及創(chuàng)傷時；⑷妊娠和哺乳期。注意：老年人要小心應用，選用作用時間短的藥物如格列吡嗪，劑量宜小?；颊咭?，乙醇可誘發(fā)或加重空腹時磺脲類藥物的降糖作用而發(fā)生低血糖。格列苯脲降糖作用最強，持續(xù)時間長，易發(fā)生積蓄，引起嚴重和低血糖，老年人和有心臟病的人不宜首選。磺脲類藥物服用方法從小劑量開始，每4-7天根據(jù)血糖監(jiān)測結果增減劑量1次。餐前30min服用?；请孱愃幬锏氖гl(fā)性失效：糖尿病患者過去從未用過磺脲類藥物，應用足量的磺脲類藥物1個月后未見明顯的降糖效應。發(fā)生率約20%~30%，原因：缺乏飲食控制；嚴重的B細胞功能損害。繼發(fā)性失效：糖尿病患者服用磺脲類藥物治療初期能有效控制血糖，但長期服用后療效逐漸下降，甚至無效（每日用最大劑量，3個月，F(xiàn)BS＞10mmol/L，HbA1c＞9.5%）。發(fā)生率20%~30%，年增長率5%~10%。原因：B細胞功能下降；外周組織胰島素抵抗；病例選擇不當（LADA）；同時服用了升糖藥物等。胰高糖素樣肽-1（GLP-1）

GLP-1由正常人回腸和結腸粘膜內分泌L細胞分泌，受食物的刺激而分泌。

GLP-1含30個氨基酸的肽類激素。

GLP-1通過與B細胞表面的特異性受體結合→胰島素分泌。

GLP-1受體分布很廣，胰、甲狀腺C細胞、腎、肺、心臟、胃腸、皮膚、垂體、下丘腦、海馬、大腦皮層。

GLP-1——利拉魯肽

GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑——艾塞那肽（百泌達）二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑作用：以N端第二位上存在脯氨酸或丙氨酸的多肽為底物，切除后兩個氨基酸，使其活性減弱或失去活性。DPP-4使兩種腸促胰島素[①葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP1~42）；②胰高血糖素樣肽Ⅰ（GLP-1）]失去活性DPP-4存在于肺、腎上腺、空腸、肝臟。代表藥：西格列汀GLP－1及受體激動劑與DPP－4作用關系腸分泌GLP－1胰B細胞分泌insGLP-1受體激動劑（艾塞那肽）DPP－4失活GLP－1DPP－4抑制劑保護GLP－1免受DPP－4破壞GLP－1及受體激動劑與DPP－4作用關系（圖）GLP-1在T2DM治療中的作用對胰腺的作用：①與B細胞上特定受體結合后，促進胰島素基因轉錄和合成，刺激血糖依賴的胰島素分泌。因為刺激（前）胰島素合成發(fā)生在翻譯水平，B細胞的胰島素分泌功能和儲存都得以保存。②上調葡萄糖激酶和葡萄糖轉運蛋白2（GLUT-2），從提高B細胞的敏感性和及其對葡萄糖的反應性。③刺激胰島的前驅細胞分化，使B細胞增殖，同時對抗凋零。④GLP-1抑制工a細胞分泌胰高血糖素的作用也呈血糖濃度依賴性。GLP-1在T2DM治療中的作用中樞和外周神經系統(tǒng)：①GLP-1受體激動劑能調節(jié)進食行為，影響食欲和熱量攝入，使體重減輕（GLP-1和GLP-1激動劑能通過血腦屏障，激活大腦及下丘腦GLP-1受體；通過迷走神經途徑抑制胃排空，產生飽感）。②GLP-1和GLP-1激動劑對神經細胞有抗凋亡、促增殖、保護周圍和中樞神經系統(tǒng)的作用。GLP-1在T2DM治療中的作用胃腸道系統(tǒng)：GLP-1呈劑量依賴性地抑制進餐刺激的胃酸分泌和胃排空。其機理可能是：GLP-1受體在胃壁的表達間接地參與了迷走神經的調節(jié)作用；參與了胃腸近端負反饋回路，抑制活性營養(yǎng)物質刺激的GLP-1受體在遠端小腸發(fā)揮作用。GLP-1在T2DM治療中的作用心血管系統(tǒng)：GLP-1顯著減少心肌梗塞面積，提高梗塞區(qū)域室壁運動和心肌葡萄糖攝??；有抗心肌缺血再灌注損傷的保護作用；改善血管內皮功能；通過減少單核/巨噬細胞在動脈壁內的沉積而改善動脈粥樣硬化。GLP-1在T2DM治療中的作用脂類代謝：GLP-1可顯著提高離體大鼠脂肪細胞胰島素依賴的葡萄糖攝取；通過調節(jié)脂類代謝基因的表達而改善細胞內脂類沉積狀態(tài)。GLP-1在T2DM治療中的作用GLP-1抑制肝葡萄糖輸出和增加葡萄糖合成糖原。機理可能是通過葡萄糖轉動蛋白2（GLUT-2）受體來實現(xiàn)；增強基礎水平的胰島素受體底物1，修復胰島素信號提高肝臟胰島素的敏感性；GLP-1受體激動劑治療使肝脂肪變性逆轉。快作用促胰島素分泌劑：苯丙氨酸衍生物（那格列奈、瑞格列萘）、咪唑啉衍生物、琥珀酸衍生物等，競爭性抑制B細胞磺脲類受體→胰島素分泌。Repaglinide（REP，瑞格列萘、諾和龍）抑制ATP依賴性鉀通道。半衰期30min，口服吸收迅速。降餐后血糖效果好。雙胍類作用機制⑴二甲雙胍促進細胞內糖原合成酶的活性，如磷酸腺苷激活的蛋白激酶等；⑵增加胰島素受體酪氨酸激酶的活性；⑶促進葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）向膜轉運；⑷最新研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制二肽激酶，增加內源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平。雙胍類作用⑴增強外周組織與胰島素結合，改善胰島素敏感性；⑵抑制腸道葡萄糖的吸收；⑶抑制肝糖生成；⑷增加周組織對葡萄糖的轉運、利用和氧化；⑸增加外周組織糖的無氧酵解；⑹促進脂肪酸氧化→降低脂肪酸，減少了脂肪酸對B細胞的損害作用，降低甘油三酯水平，平衡葡萄糖-脂肪酸循環(huán)→降低循環(huán)中脂質和異位脂肪沉著；雙胍類適應癥⑴2型糖尿病一經確診，應開始二甲雙胍治療（我國新的糖尿病指南）；⑵1型糖尿病單用胰島素控制不佳，加用二甲雙胍有助于血糖控制；⑶預防糖尿病，對于空腹血糖受損和葡萄糖耐量受損者，應用二甲雙胍有預防發(fā)展成糖尿病的作用。二甲雙胍降糖外的有益證據(jù)二甲雙胍控制糖尿病不增加體重。而2006年美國17643例樣本的研究顯示，中年肥胖患者糖尿病相關死亡率比正常體重人群高3~8倍。低血糖風險低；保護心血管，減少糖尿病大血管并發(fā)癥的風險；有效改善心肌梗死合并2型糖尿病患者的預后。雙胍類副作用⑴消化道反應：惡心、嘔吐、納差、腹部不適、腹瀉、口內有金屬味，可能與雙胍類藥物促進十二指粘膜5-羥色胺及其他神經遞質釋放有關。⑵乳酸中毒，以苯乙雙胍（降糖靈）常見雙胍類禁忌癥⑴酮癥酸中毒，非酮癥高滲昏迷、乳酸中毒急性并發(fā)癥；⑵嚴重肝腎功能不全者，嚴重貧血、缺氧、心力衰竭、酗酒；⑶感染、手術等應急情況，嚴重高血壓、明顯的視網(wǎng)膜病，進食過少者；⑷妊娠、哺乳婦女。⑸不宜與西米替丁一類藥物合用，因相互作用明顯。葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖平）米格列醇：琥珀酸衍生物，假單聚糖a-糖苷酶抑制劑。阿卡波糖作用機制：⑴在小腸中競爭性抑制小腸刷狀緣近腔上皮細胞內的葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物的消化吸收→降低餐后血糖→減少胰島素需要量→胰島負荷減輕；⑵在脂肪組織中可降低脂肪組織的體積和重量，減少脂肪生成和脂肪酸代謝、降低體脂和血甘油三酯水平。葡萄糖苷酶抑制劑適應證⑴各型糖尿病者，可用于妊娠糖尿病。⑵糖耐量異常（IGT）的干預治療。⑶反應性低血糖、傾倒綜合癥。葡萄糖苷酶抑制劑副作用主要副作用：腹脹、腹瀉、腹痙攣性疼痛，肛門排氣增多。少見副作用：肝損害、多形性紅斑、嗜酸性粒細胞增多癥。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類衍生物：吡格列酮、羅格列酮醛糖還原酶抑制劑：增加肌肉對葡萄糖的攝取和肌糖原和合成。應激激動劑：通過激活產熱系統(tǒng)以消耗儲存的脂肪，減輕體重，降低胰島素抵抗。其他：胰淀素拮抗劑、胰高糖素拮抗劑噻唑烷二酮類衍生物作用機制：未完全明確通過與核過氧化物酶體增殖活化受體（PPAR-r）直接結合，并激活其活性，增加多種基因編碼蛋白的表達，從而控制糖和脂肪的代謝。胰島素存在時，增加肌肉和脂肪細胞在基礎狀態(tài)胰島素刺激下糖的攝取，增加GLUT1和GLUT4受體表達，促進甘油三酯的清除，增加骨骼肌糖原合成酶的活性，通過抑制1，6二磷酸果糖酶和2，6二磷酸果糖酶的活性→降低肝糖的輸出。噻唑烷二酮類衍生物副作用肝功能損害心血管事件（充血性心力衰竭）？膀胱癌？吡格列酮在T2DM管理中的臨床地位與價值改善胰島素抵抗，保護B細胞功能去年發(fā)表的《艾可拓糖尿病預防研究（ACTNOW）》，是一項在糖耐量減低（IGT）人群中進行的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。2004年啟動，共入選602例IGT患者，隨機接受吡格列酮45mg/d和安慰劑治療，經過2.8年隨訪，結果發(fā)現(xiàn)吡格列酮顯著改善IGT人群B細胞功能、胰島素敏感性及脂肪細胞IR，使IGT人群進展為DM的風險減低72%（HR＝0.30，95%CI：0.11~0.54；P＜0.00001）.吡格列酮在T2DM管理中的臨床地位與價值持久顯著的控制血糖源于TzDs對B細胞功能持久的保護作用?！吨袊?型糖尿病防治指南》中指出：肥胖或超重的T2DM患者在飲食和運動不能滿意控制血糖的情況下，應首先采用非胰島素促泌分泌劑類降糖藥物治療，其中有代謝綜合癥或伴有其他心血管疾病危險因素者應優(yōu)先選用雙胍類或TzDs藥物。吡格列酮在T2DM管理中的臨床地位與價值獨特的心血管獲益PROspective

pioglitAzoneClinicalTrialInmacroVascularEvents（PROactive）研究2007年的一項Meta分析

均顯示吡格列酮顯著降低DM患者死亡、心肌梗死和卒中的風險。PROactive研究由歐洲包括英國、法國、德國、意大利、丹麥、荷蘭及澳大利亞等19個國家參與,成立的研究指導管理委員會包括了從事基礎研究(血管科學)、統(tǒng)計學專家、心血管病學專家、糖尿病學專家。終點評估及資料分析除了前述方面專家外還包括血管外科、神經病學及流行病方面專家。設計為前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究。

PROactive研究

入選標準:T2DM,年齡35~75歲,HbA1C≥6.5%,有確切的大血管病病史(包括至少6項中的1項:心肌梗死≥6月,卒中≥6月,經皮冠脈介入治療或冠脈搭橋≥6月,急性冠脈綜合征≥3月,運動試驗陽性或冠脈顯像或造影狹窄>50%,因缺血引起的有癥狀的周圍動脈疾病或截肢)。結果:按3年時間估測主要終點包括:所有原因的死亡率,非致死性心梗、卒中、踝以上截肢、急性冠脈綜合征、心臟有創(chuàng)治療(包括搭橋及經皮冠脈介入治療)、下肢血管重建。其發(fā)生率吡格列酮（PIO）組為21.0%,安慰劑（PL）組為23.5%,P=0.0951,無統(tǒng)計學差異。按3年估測次要終點包括所有原因死亡、非致死性心梗及卒中。其發(fā)生率PIO組為12.3%,PL組為14.4%,P=0.0273,有統(tǒng)計學差異。結果分析顯示,PIO干預3年可使主要終點事件減少10%,次級終點事件減少16%。2007年的一項Meta分析共納入19項隨機對照研究，共計16390例T2DM患者。結果：吡格列酮顯著降低DM患者死亡、心肌梗死和卒中的總風險達18%（P＝0.005）。吡格列酮是T2DM患者不可缺少的藥物研究顯示：DM患者的主要心血管事件發(fā)生率為5000/10萬人年，心血管死亡為1300/10萬人年，而膀胱癌的發(fā)生率為69/10萬人年。2011年10月21日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)表決議“吡格列酮具有積極的獲益/風險比，為部分T2DM患者的有效治療藥物，可用于其他治療（二甲雙胍）失敗或效果不佳的患者”。今年1月，歐盟正式采納EMA決議：吡格列酮有效治療T2DM，獲益大于風險。我國國家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）2011年11月發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，自吡格列酮上市至今，我國未發(fā)現(xiàn)其引發(fā)膀胱癌的病例報道。SFDA建議：膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應避免使用吡格列酮：在有效治療的前提下，盡量使用低劑量的吡格列酮；使用吡格列酮治療，尤其是長期或高劑量治療的患者，應定期進行檢查；如在治療中出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急、尿痛等癥狀，應立即就診；吡格列酮為處方藥，應在醫(yī)師指導下使用。醫(yī)生應定期評估吡格列酮的治療效益，權衡用藥利弊，為患者制定合理、安全的治療方案。Mg2+增加胰島素敏感性和糖酵解，增加糖原合成。胰島素及胰島素類似物藥用胰島素種類

動物胰島素：豬胰島素

牛胰島素

人胰島素：半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物：生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉運蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內流胰島素分泌分泌顆粒鈣內流胰島素的分泌時相第一時相：快速分泌相細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右時間(分鐘)血漿胰島素U/L0204060801000306090第一時相第二時相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌胰島素分泌與血糖的關系

早餐午餐晚餐3002001000789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎胰島素基礎血糖胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時間胰島素分泌為搏動式分泌進餐后胰島素分泌迅速增加,形成早期胰島素分泌高峰，使餐后血糖水平維持在一個較為嚴密的范圍內兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復至基礎狀態(tài)正常人的胰島素分泌特點PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

2型糖尿病人胰島素分泌特點缺乏對第一時相胰島素分泌應答缺乏對靜脈輸注葡萄糖及進餐后的早相胰島素分泌應答餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不能恢復到基礎狀態(tài)胰島素分泌搏動小而不規(guī)則胰島素分泌逐年減少2型糖尿病B細胞功能減退趨勢AdaptedfromUKPDS16.Diabetes1995 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6–12胰島素、胰島素原、C肽胰島素：分子量5734，由51個AA組成，A鏈

21個AA，B鏈30個AA，A、B鏈由2個二硫鍵相連。胰島素原：由86個AA組成，是一長單鏈，包含有胰島素的A、B鏈和35個AA的連接肽。INS原(86AA)---------→INS(51AA)＋C肽(31AA)＋1個Lry和3個Arg蛋白水解酶轉化酶賴氨酸精氨酸不同物種胰島素氨基酸組成上的差別B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS胰島素按作用時間分類超短效速效胰島素類似物：門冬胰島素

[Aspart(諾和銳),Lispro]短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液(1:1):NPH長效胰島素鋅懸濁液(2:1):PZI長效胰島素類似物:Detemir，Glargin(甘精胰島素)預混胰島素諾和靈30R(RI30%+NPH70%),50R(RI50%+NPH50%)優(yōu)泌林預混,甘舒霖30R、50R速效胰島素類似物目前藥用的胰島素均為含鋅的六聚體，吸收和代謝比單體胰島素慢胰島素B鏈第28位是容易聚合的關鍵部位(B28是脯氨酸)，使用基因重組技術,將該位置氨基酸進行替換替換后使其表現(xiàn)出單體胰島素的特性---與鋅離子的親和力較低,吸收快,代謝快，作用時間短Aspart(諾和銳)與LisproGlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr2324252627282930InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro2324252627282930脯氨酸賴氨酸長效胰島素類似物

Detemir:可與血液循環(huán)中的白蛋白結合,循環(huán)于血液中,并可與細胞胰島素受體結合,

同時脫離白蛋白。Detemir-白蛋白復合物延長了胰島素半衰期。臨床多用于睡前注射，控制基礎血糖，而不易引起低血糖Glargin

（甘精胰島素）胰島素使用適應證1型糖尿病2型糖尿病：下列情況為必需用。本人認為早用有保護/恢復B細胞功能，防止B細胞衰竭，有利于血糖平穩(wěn)在正常水平。建議越年青，越應盡早使用胰島素治療。

口服藥無效者初發(fā)消瘦的2型DM者，F(xiàn)BS>15mmol/l急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術,急性心梗，腦血管意外等)嚴重疾病(如結核病)，圍術期，妊娠分娩肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等）我國2型糖尿病病人的特點1、肥胖病人比例不大；2、以胰島素缺乏為主，胰島素抵抗相對不嚴重。胰島素給藥方法皮下注射肌肉注射靜脈輸注胰島素泵輸注其他研究中的給藥方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）

INS類型用法起效時間(h)高峰時間(h)維持時間(h)

超短效ih1/413-4

短效iv即刻1/22

ih1/2-12-46-8

中效ih2-38-1218-24

長效ih3-414-2024-36

胰島素治療方案1、胰島素補充治療2、胰島素替代治療3、胰島素強化治療1、胰島素補充治療方法繼續(xù)口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素；或，早餐前或晚餐前預混胰島素(RI:NPH30:70/50:50/20:80)

初始劑量為0.1-0.2IU/kg監(jiān)測血糖3日后調整劑量，每次調整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個體化)(1)、晚10點后使用中效胰島素適用空腹高血糖者(2)、早餐前預混胰島素適用餐后高血糖者(3)、胰島素補充治療對象a.病程長者飲食+運動+1-2種藥物治療不能達標，F(xiàn)BS>8mmol/L,零晨3時

BS>6mmol/L。b.新診斷的2型糖尿病病人FBS及PBS均高者。

胰島素補充治療事項以口服降糖藥為基礎，聯(lián)合胰島素治療，一般于睡前注射NPH，F(xiàn)BS控制滿意后，白天餐后血糖可以明顯改善。為改善晚餐后血糖，考慮早餐前注射NPH聯(lián)合口服降糖藥。如果所需胰島素日劑量大于30單位，每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑，采用胰島素替代治療。INS補充治療對T2DM患者的益處矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對

-細胞的毒性作用胰島素補充治療轉換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療。先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR

狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)基礎－餐前強化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00Time

2、胰島素替代治療替代治療：內生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥

基礎胰島素設定：NPH:起效時間3小時，達峰時間6－8小時，持續(xù)時間16－24小時。NPH睡前劑量設定要個體化，逐漸調至滿意劑量。基礎量設置過?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎量設置過大：可能造成夜間低血糖基礎鋪墊好，餐前不應過大

(1)胰島素的初始量(I)1型糖尿病0.5~1.0/kg/d新診斷的1型DM

0.2~0.6/kg/d新診斷的1型DM酮癥酸中毒1.0u/kg/d特別瘦小的兒童0.1u/kg/d青春期1型糖尿病1~1.5u/kg/d2型糖尿病病情輕0.1~0.2u/kg/d2型肥胖并IR、病程長者0.3~0.5u/kg/d初始劑量的估算

(FBS×18－100)×10×0.6×Wt2×100=理論用量/日（實際用量為理論用量的2/3）胰島素劑量調整原則本人認為：1、越年青，體質好，預計生存時間越長者，血糖應盡量達標；2、年齡越大，合并癥或并發(fā)癥越多，預計生存時間短者，血糖控制目標可放松；3、對有嚴重合并癥或并發(fā)癥者（如嚴重心功能不全、肝腎功能不全），血糖控制寧高勿低。胰島素劑量調整餐前短效胰島素調整：1型糖尿病每超過目標血糖2.8mmol/L，增加胰島素1U，2型糖尿病每超過目標血糖1.7mmol/L，增加胰島素1U，預計餐后進行運動者，餐前短效減少50~70%，餐后3小時運動者，可不減少或少減。注射胰島素2h后，血糖<4mmol/l者，胰島素減少10%胰島素劑量調整若空腹低血糖發(fā)作，則減少睡前的NPH若零晨3時>6mmol/L，空腹>8mmol/L,則加睡前的NPH劑量。6次血糖平均>12mmol/L，胰島素總劑量增加10%，<6mmol/L者，減少10%。替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預混胰島素或自己混合短效+中長效胰島素

早餐前總2/3劑量

RI：NPH=1：1.5~2

晚餐前1/3總劑量

RI：NPH=1：1~2

或

早餐前RI：PZI=3~2:1

晚餐前RI：PZI=4~3：1兩次注射/日優(yōu)缺點優(yōu)點：簡單缺點：給藥方式不符合生理胰島素分泌摸式可能有餐后低血糖、空腹高血糖注意點：

1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖

2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖苷酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NPH用量過大，可能導致前半夜低血糖

4）晚餐前NPH用量不足，可導致FPG控制不滿意替代治療方案（2）三次注射（1）

早餐前R午餐前R晚餐前R

或餐時超速效或餐時超速效或餐時超速效

早餐前RI=40%總量(1/3＋)午餐前RI=25%總量(1/3－)晚餐前RI=35%總量(1/3)

適用于餐后血糖高的較輕患者早餐午餐晚餐替代治療方案（2）

三次注射（2）

早餐前R午餐前R晚餐前R+NPH/PZI

或餐時超速效或餐時超速效或餐時超速效+NPH/PZI優(yōu)點：接近生理狀態(tài)

缺點：晚餐前NPH量大時2Am-3Am低血糖

量小時FBG控制不好替代治療方案（2）三次注射（3）

早餐前R或餐時超速效、晚餐前R或餐時超速效、夜間NPH/PZI（適用于較輕的病人）三次注射（4）早餐前預混（2/3量）、晚餐前R或餐時超速效（1/6）+夜間NPH/PZI（1/6）三次注射（5）早餐前（RI+PZI）、午餐前R或餐時超速效+晚餐前（RI+PZI）替代治療方案（3）四次注射

RRRNPH/PZI睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療早餐前RI或超速20-35%

中餐前R或超速I15-25%

晚餐前R或超速I15-30%

睡前N/P30-45%注射優(yōu)點符合胰島素生理性供給可減少夜間低血糖及零晨高血糖劑量較易調節(jié)缺點注射次數(shù)多不適應生活多變者個別1型DM者夜間需要加餐適用對象1型糖尿病人（包括LADA）2型糖尿病胰島素缺乏較嚴重者替代治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

8Am左右NPH睡前NPH兩次NPH占40－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式替代治療方案（5）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者也用于糖尿病急性并發(fā)癥、2型短期強化治療費用昂貴胰島素泵劑量起始劑量:見前

40%持續(xù)低速皮下注射早餐前追加20%,

中餐前和晚餐前各15%

睡前10%(可少量進食)胰島素強化治療1型糖尿病

美國DCCT對1441例6.5年研究，強化治療組：視網(wǎng)膜病變危險↓78%，尿蛋白>300mg↓54%

神經病變發(fā)生率↓60%

2型糖尿病研究

英國UKPDS結果(5102例)：

DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%微血管病變↓25%

心肌梗塞↓16%白蛋白尿↓33%

白內障除↓24%視網(wǎng)膜病變↓21%

日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS強化治療:

強化組對照組p

視網(wǎng)脈病變發(fā)生7.7%32%0.039

視網(wǎng)脈病變惡化19.2%44%0.049DM腎病發(fā)生7.7%28%0.03DM腎病加重11.5%32%0.044

2型糖尿病短期胰島素強化治療早期初發(fā)的2型糖尿病患者----消除高葡萄糖毒性，改善B細胞功能，可能較長時間無需胰島素治療口服藥失效患者---胰島素量減少致30單位以下或空腹C肽>0.4mmol/l，餐后C肽>0.8~1.0mmol/l，可恢復降糖藥治療。因感染、手術、外傷、妊娠等原因用胰島素治療胰島素強化治療的禁忌癥幼兒和高齡患者有嚴重低血糖危險增加的病人，對低血糖缺乏感知有糖尿病晚期并發(fā)癥者（如腎功能