第八章群體遺傳學(xué)

第八

章人類群體遺傳學(xué)群體：指一個物種生活在某一地區(qū)內(nèi)的、能夠相互隨機交配并能生成有繁殖能力后代的個體群，也稱為孟德爾式群體(Mendelianpopulation)。第一節(jié)群體中的遺傳平衡一個群體所具有的全部遺傳信息稱為基因庫（genepool）。群體遺傳學(xué)

是研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基因頻率與基因型頻率的變化規(guī)律的科學(xué)。人類群體遺傳學(xué)

研究人類性狀或致病基因在群體中的分布、變化規(guī)律的科學(xué)，也稱遺傳流行病學(xué)。一、基因頻率和基因型頻率基因頻率(genefrequency)：指群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占的比例。基因型頻率(genotypefrequency)：指群體中某一基因型個體占群體總體基因型數(shù)的比例。任何基因座位上全部基因頻率的總和等于1。任何群體各個基因型頻率的總和等于1。基因頻率（genefrequency）:群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占的比例。

A%=-------=pp+q=?基因型頻率（genotypefrequency）:群體中某一基因型個體占群體總個體數(shù)的比例。

AA%=------------對于共顯性和不完全顯性表型調(diào)查→基因型頻率→基因頻率AA+a

AAAA+Aa+aa1二、基因頻率和基因型頻率的計算對于共顯性和不完全顯性性狀(以1對等位基因為例)有一對等位基因A

和ap＋q＝1

基因A

的頻率為p

基因a

的頻率為qD

＋H＋R＝1

基因型AA

的頻率為D基因型Aa

的頻率為H

基因型aa

的頻率為Rp＝D＋1/2Hq＝R＋1/2H

MN血型在747人的人群中，

MM有233人，MN有385人，NN有129人基因型頻率MM=233/747=0.312MM,MN,NN0.3120.5150.173

基因頻率

p=M=MM+MN/2=0.312+0.515/2=0.57q=N=NN+MN/2=0.173+0.515/2=0.43☆

以MN血型（共顯性）為例:

基因型頻率→基因頻率

MN血型定位于4q28-q31（1）基因型頻率→基因頻率設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，則

p=MM+1/2MNq=NN+1/2MNp+q=1（2）基因頻率→基因型頻率設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，則

MM=p2NN=q2MN=2pqp+q=1→（p+q）2=1→p2+2pq+q2=1↓↓↓MMMNNN三、Hardy-Weinberg定律遺傳平衡定律(lawofgeneticequilibrium)1908年，英國數(shù)學(xué)家Hardy和德國內(nèi)科醫(yī)生Weinberg分別同時提出遺傳平衡定律。DH.HardyW.Weinberg（一）、Hardy-Weinberg定律的內(nèi)容遺傳平衡定律(lawofgeneticequilibrium)一定條件下：1.群體很大2.隨機婚配3.沒有突變4.沒有選擇5.沒有大規(guī)模遷移

群體中的基因頻率和基因型頻率在世代繁殖傳代中保持不變。如果一個群體達到了這種狀態(tài)，就是一個遺傳平衡的群體。（二）、Hardy-Weinberg定律的內(nèi)涵據(jù)數(shù)學(xué)原理：(p

＋q)2=(p

＋q)(p

＋q)假設(shè)有一對等位基因A

和ap＋q＝1

基因A

的頻率為p

基因a

的頻率為qD＋H＋R＝1

基因型AA

的頻率為D基因型Aa

的頻率為H

基因型aa

的頻率為R＝p2

＋2pq

＋q2

＝1

即AA：Aa：aa=p2

：2pq

：q2

-----為遺傳平衡群體（三）、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用判斷一個群體是否為平衡群體

一個群體100人，AA60人，Aa20人，aa20人。這是一個遺傳平衡群體嗎？

假定A→P，a→q，p＋q=l（p＋q）2＝1二項式展開，

P2＋2pq＋q2=l．

P2→AA，q2→aa，2pq→Aa

（三）、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用基因型數(shù)量頻率

AA600.60

Aa200.20

aa200.20

總計1001.0先計算基因型頻率：AA→0.6Aa→0.2aa→0.2判斷一個群體是否為平衡群體再計算基因頻率:A→p=0.60＋0.20/2=0.70a→q=0.20+0.20/2=0.30

如果是遺傳平衡的群體，它應(yīng)當符合：p2+2pq+q2=1，

p2=0.492pq=0.42q2=0.09

即0.49+0.42+0.09=1上述群體基因型頻率p2:0.6、2pq:0.2、q2:0.2

故群體是一個遺傳不平衡的群體

F1代基因型AA：Aa：aa的比例變化

精子A（0.70）a(0.30)

卵子A(0.70）AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)即AA（p1）2=0.49，Aa(2p1q1)=0.42，aa(q1)2=0.09

達到了遺傳平衡狀態(tài)

再次隨機交配

F2基因型AA：Aa：aa的比例變化

F2精子A（0.70）a(0.30)卵子A(0.70）AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)即AA（p2）2=0.49，Aa(2p2q2)=0.42，aa(q2)2=0.09因此，一個遺傳不平衡的群體，只要是進行隨機交配一代,以后即可達到遺傳平衡。

Hardy-Weinberg定律數(shù)學(xué)表達式的內(nèi)涵據(jù)數(shù)學(xué)原理：(p

＋q)2=(p

＋q)(p

＋q)＝p2

＋2pq

＋q2

＝1

即AA：Aa：aa=p2

：2pq

：q2

-----為遺傳平衡群體遺傳平衡群體的判定

平衡時：基因頻率p+q=1

基因型頻率實際值與理論值相符

AA：Aa：aa=p2：2pq：q2不平衡時：比例不相符

例如：下列那個群體符合遺傳平衡群體？請說明理由

1.AA0Aa60%aa40%2.AA60%Aa0aa40%3.AA36%Aa48%aa16%4.AA64%Aa20%aa16%基因頻率的計算隱性表型頻率(發(fā)病率)＝隱性致病基因型頻率

a

基因頻率q

＝

q2

＝隱性表型頻率＝發(fā)病率

A

基因頻率p

＝

1－

q

Aa=2pq=2q(1–q)=2q–2q2

≈2q1、常染色體隱性遺傳病(AR)2pqq2≈2qq2＝2q（三）、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用Aaaa=（三）、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用

AR:一個群體中白化病的發(fā)病率為1/40000，求致病基因頻率；攜帶者頻率？按遺傳平衡定律計算：aa=q2=1/40000a=q=√1/40000=1/200A=p=1-q=1-0.005=0.995≈1Aa=2pq=2×1×1/200≈1/100

在這個群體中：致病基因a的頻率為1/200，攜帶者的頻率約為1/100。提示:致病基因頻率q越低，致病基因在群體中主要以雜合攜帶者形式存在.（三）、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用基因2、常染色體顯性遺傳病(AD)

a基因頻率q

＝

q2

A基因頻率p

＝

1－q

＝正常人的頻率D＋H

＝p2

＋2pq

H＝2pq

=2p（1-p）=2p-p2≈2p

p＝1/2HAD病基因頻率群體發(fā)病率=AA+Aa=p2+2pq，p+q=1實際計算時，致病基因頻率p很低，AA純合個體少，p2可以忽略，因此：

p2≈0，q≈1，發(fā)病率=p2+2pq≈2pq≈2p

所以對于AD遺傳病：

p=?發(fā)病率例如：丹麥某地軟骨不全發(fā)病率1/10000

致病基因A頻率p=?*1/10000=0.00005

正?；騛頻率q=１－p=0.99995

3、X連鎖基因性別女性男性基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型頻率p22pqq2pq1.

男性表型頻率＝男性相應(yīng)的基因型頻率＝男性群體基因頻率2.

女性純合體的頻率為男性相應(yīng)表型頻率的平方3.XD中，男女發(fā)病比例為p/(p2＋2pq)＝1/24.XR中，男女發(fā)病比例為q/q2＝1/q（三）、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用XR：等位基因位于X染色體上，男性只有一條X染色體

男性的發(fā)病率=致病基因頻率

女性的發(fā)病率=(致病基因頻率)2

紅綠色盲在男性中占7%致病基因頻率q=0.07,女性紅綠色盲發(fā)病率預(yù)期應(yīng)為q2=(0.07)2=0.0049，這與實際觀察到的數(shù)值0.5%是很相近的，

女性攜帶者頻率2pq=2(1-q)q=2q-2q2=2q=2×0.07=0.14（三）、Hardy-Weinberg定律的應(yīng)用X連鎖基因的頻率男性表型頻率=相應(yīng)基因型頻率=群體基因頻率我國某地區(qū)男性紅綠色盲發(fā)病率７％

女性純合體頻率＝男性相應(yīng)表型頻率的平方女性發(fā)病率＝q2=0.072≈0.5%☆

對于一種罕見的XR遺傳病致病基因頻率q很低，男性患者=致病基因頻率=q

女性患者=致病基因頻率的平方=q2

男性患者q1

女性患者q2q提示：疾病越罕見，q越低，女性患者越罕見。==☆

對于一種罕見的XD遺傳病致病基因頻率p很低，正?；蝾l率q≈1

男性患者=致病基因頻率=p

女性患者=p2+2pq≈2p

男性患者女性患者=1/2第二節(jié)影響群體遺傳平衡的因素條件影響因素（1）在一個很大的群體小群體（2）隨機婚配而非選擇性婚配近親婚配（3）沒有自然選擇選擇（4）沒有突變發(fā)生突變（5）沒有大規(guī)模遷移遷移和基因流一、突變（一）定義：突變率(mutationrate)

：每個基因都有一定的突變率，用每一世代中每一百萬個基因中發(fā)生基因發(fā)生突變的次數(shù)來表示。即n×10－6/基因/代設(shè)一對等位基因A和a，A的頻率為p，a的頻率為q，A突變?yōu)閍的突變率為u，a突變?yōu)锳的突變率為v。因此：每代中由A突變?yōu)閍的數(shù)量=pu=（1－q）u，由a突變?yōu)锳的數(shù)量=qv

當pu=qvA和a的基因頻率保持不變，群體處于遺傳平衡pu>qva的基因頻率增加

pu<qvA的基因頻率增加二、選擇（一）定義：選擇(selection)：指由于基因型的差別而導(dǎo)致個體生存能力和生育能力的差別。常用適合度和選擇系數(shù)來表示。適合度(fitness)：是指一定環(huán)境條件下，某種基因型個體能生存并能將他的基因傳給后代的能力。用ｆ表示。一般用相對生育率(relativefertility)來衡量。選擇系數(shù)：選擇的作用常用選擇系數(shù)(selectioncoefficient，S)來表示。S

代表在選擇作用下，降低的適合度，S＝1－f例如，根據(jù)在丹麥的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)：108名軟骨發(fā)育不全性侏儒生育了27個孩子，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個孩子。如以正常人的生育率為1，侏儒患者的相對生育率（f）則為：

f=27/108÷582/457=0.20

例如，軟骨發(fā)育不全性侏儒的選擇系數(shù)

S=1-f=1-0.20=0.80（二）、選擇與突變間的平衡選擇和突變對群體遺傳結(jié)構(gòu)的作用方向正好相反在一個遺傳平衡的群體中，選擇壓力和突變壓力基本上維持著平衡。選擇壓力(selectionpressure)：淘汰有害基因突變壓力(mutationpressure)：補充有害基因（三）、選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響1、選擇壓力的增強由于選擇壓力加強，患者的f＝0，S＝1。群體中致病基因的頻率在一代中即可降低為0，下一代的致病基因頻率靠新的基因突變來維持，致病基因(A)的頻率迅速降低。AD：由于選擇壓力加強，患者的f＝0，S＝1。由于群體中的致病基因大多存在于雜合子中，可持續(xù)向后代傳遞，隱性致病基因頻率降低的速度可按下列公式計算：n＝1/qn

－1/qAR：白化病，其致病基因a在群體中的頻率為0.01，在選擇壓力增強時，使該病患者(aa)不能生育，需經(jīng)過多少世代才能使其基因頻率降低為0.005呢？q=0.01=1/100，代入公式：n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)

n=200-100=100代。如果每世代以25年計算，則要經(jīng)過2500年才能使基因頻率降低一半。

因此，選擇壓力的改變對隱性基因頻率的變化是很緩慢的。（三）、選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響2、選擇壓力的放松由于選擇壓力放松，患者的f＝1，S＝0。群體中致病基因的頻率在一代后就增加一倍，致病基因頻率每個世代都按基因突變率的數(shù)值增加。AD：由于選擇壓力加強，患者的f＝1，S＝0。隱性致病基因頻率的上升按下列公式計算：

n＝(qn

－q)/uAR：放松選擇壓力f=1;s=0

若A是致死的，其發(fā)病率完全由突變v來維持若患者被治愈就和正常人一樣結(jié)婚生育，即f=1;s=0

，經(jīng)過一代后發(fā)病率將增加1倍，而后代各代中將以同樣數(shù)量增加。當然，該病病例也將逐漸增加，人們從遺傳型視網(wǎng)膜母細胞瘤就已看到這種變化趨勢。

在f=1;s=0情況下，致病基因頻率緩慢上升。致病基因頻率增加的數(shù)量=n×u例如，苯酮尿癥的發(fā)病率約為1／10000，經(jīng)多少代致病基因頻率將會增高為１／５０？

q=1/100，u=50×10-6／代，

ｎ＝

（1/５0－1/100）/50×10-6／代

=200代致病基因頻率要經(jīng)達200代才能增加1倍，這時的發(fā)病率比原來增高4倍，這種變化要經(jīng)200代即5000年后才能達到，所以上升是很緩慢的。AR病:3、選擇與群體中的平衡多態(tài)

平衡多態(tài)性（balancedpolymorphism）

:在一個群體中，只要等位基因存在，就會有兩種或更多的基因型，其中最低的基因頻率也比突變所維持的高，各基因型達到了遺傳平衡，這種情況稱為平衡多態(tài)性。最低的基因頻率≥0.01

人類許多基因座位都存在著多態(tài)性，最穩(wěn)定的多態(tài)性是突變基因由于有選擇優(yōu)勢而形成。例如：鐮形細胞貧血癥:在非洲黑人中Hbs(q)→0.1

Hbs(q)→0.2;HbA(p)→0.8

HbsHbs→可高達4％一般死亡

HbAHbs→可高達32%，這是因為雜合子的血蛋白結(jié)構(gòu)的有抗瘧性，其適合度=1.26。

HbAHbA→瘧疾死亡在惡性瘧疾流行時，雜合子具有選擇優(yōu)勢。雜合子的這種選擇優(yōu)勢補償了純合患者死亡所失去的隱性基因（HbsHbs），因而維持了群體中的平衡多態(tài)性。

三、隨機遺傳漂變隨機遺傳漂變(randomgeneticdrift)：在一個小的群體中，由于所生育的子女數(shù)目少，導(dǎo)致的等位基因頻率產(chǎn)生相當大的隨機波動的現(xiàn)象。AA×AAAA×AaAA×AaAA×aaAa×AaAa×AAaa×AAAa×AAAa×AaAa×AaAa×AaAa×aaaa×Aaaa×AaAa×aaaa×aa孤島模型：假設(shè)有一對等位基因A和a，頻率各為0.5AAAaAaaaAAAaAaaa隨機遺傳漂變AA×AAaa×aa01020304050607080901001101201301401501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世代數(shù)25人基因A的頻率2500人250人隨機遺傳漂變

這種遺傳漂變導(dǎo)致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，從而改變了群體的遺傳結(jié)構(gòu)。

四、隔離由于自然條件或宗教、民族風(fēng)俗習(xí)慣等因素所形成的隔離(isolation)，使該群體與其他人群無基因交流，可以使純合子的比例增加，產(chǎn)生類似于近親婚配的遺傳效應(yīng)。建立者效應(yīng)(foundereffect)：在一些隔離群體中，基因頻率是由少數(shù)幾個始祖的某一突變基因在小的隔離群體近親繁殖的結(jié)果。例如，太平洋的東卡羅林群島中的Pingelap島18世紀末，臺風(fēng)，30人→1600人，其中5%的人全色盲（bb）遺傳平衡定律估計，該群體中:

bb=q2=0.05

ｂ=qｎ=0.22

Bb=2pq=0.34然而，在這30個建立者中，最初可能只有一個人是Bb原始小群體中，q1=1/60=0.014經(jīng)過若干代的隔離繁育

q1=0.014→qn=0.22

小的隔離群體的遺傳結(jié)構(gòu)不斷變化，隨機遺傳漂變可能起了重要的作用。五、遷移遷移(migration)：指具有某一基因頻率群體的部分個體因某種原因遷入與其基因頻率不同的另一群體中，并雜交定居，從而改變遷入群體的基因頻率，這種影響也稱遷移壓力(migrationpressure)?；蛄鳎哼w移壓力的增強可使某些基因從一個群體有效地散布到另一個群體中，稱為基因流(geneflow)。

PTC歐洲和西亞白人:tt→36%t→0.6寧夏回族：tt→20%t→0.45中國漢人：tt→9%t→0.3

六、近親婚配一、近婚系數(shù)親緣系數(shù)：由于繼承的關(guān)系，親屬間具有相同基因的可能性。近婚系數(shù)（inbreedingcoefficient）：是指近親婚配的一對夫妻可能從共同祖先得到同一基因，有可能把同一基因傳給他們的子女，子女得到這樣一對來源相同且純合的概率為近婚系數(shù)。親緣系數(shù)指兩個有親緣關(guān)系的個體之間帶有相同的基因的可能性，相對總體或某一個基因來講。如父子、母子、同胞之間r=1/2，祖孫之間、叔侄之間r=1/4，表兄妹之間r=1/8等等。這個相同基因更側(cè)重于功能上的相同。假如一對有顯、隱區(qū)別的等位基因A、a,有親緣關(guān)系的兩個個體都含有一個隱性基因a，這個致病基因可能來自于一個共同祖先的其中一方，或來自于共同祖先的雙方?！煲罁?jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別親屬級別親緣系數(shù)一級親屬1/2二級親屬1/4三級親屬1/8A1A1A2A2A3A3A4A4P12B12A1A2A3A4S同胞兄妹A1A1A1從P1B1S(1/2)2A1從P1B2S(1/2)2A1從P1B1B2S(1/2)4同理A2A2(1/2)4A3A3A3從P2B1S(1/2)2A3從P2B2S(1/2)2A3從P2B1B2S(1/2)4同理A4A4(1/2)4F=4(1/2)4=1/44:表示基因數(shù)目

4：表示路經(jīng)數(shù)1234兄妹婚配(一級親屬)SA1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4一級親屬的近婚系數(shù)：

F＝4(1/2)4=1/4舅甥女婚配(二級親屬)A1A1A2A2A3A3A4A4SA1A2A3A4二級親屬的近婚系數(shù)：

F＝4(1/2)５=1/8S半同胞婚配A1A2A3A4A1A1A2A2A5A6半同胞的近婚系數(shù)：

F＝２(1/2)4=1/8對于常染色體遺傳：一級親屬間的近婚系數(shù)為1/4二級親屬間的近婚系數(shù)為1/8三級親屬間的近婚系數(shù)為1/16F常n=12n+1近親婚配X連鎖的基因女性有兩條X染色體，可形成純合子；男性只有一條X染色體，是個半合子。所以，只需計算女性的近婚系數(shù)F。由于交叉遺傳：男性的X連鎖基因一定傳給女兒，傳遞概率為1男性的X連鎖基因不會傳給兒子，傳遞概率為0女性的X連鎖基因傳給女兒和兒子的傳遞概率為1/2姨表兄妹婚配(三級親屬)X1YX2X3X1X1X2X2X3X3S姨表兄妹的近婚系數(shù)：F＝(1/2)３＋２(1/2)５=3/16舅表兄妹婚配(三級親屬)SX1YX2X3X2X2X3X3舅表兄妹的近婚系數(shù)：

F＝２(1/2)４＝

1/8姑表兄妹婚配(三級親屬)SX1YX2X3姑表兄妹的近婚系數(shù)F為0堂表兄妹婚配(三級親屬)SX1YX2X3堂表兄妹的近婚系數(shù)F為0總結(jié)對于常染色體基因來說，三級親屬F=1/16對于X連鎖基因來說：姨表兄妹3/16舅表兄妹2/16姑表兄妹和堂兄妹0所以對于X連鎖疾病，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害還要大，姨表兄妹近親婚配危害最大。近親婚配發(fā)病風(fēng)險增高某種AR，致病基因頻率為1/100～1/1000

攜帶者頻率為1/50～1/500（2pq）隨機婚配1/50X1/50X1/4=1/10000近親婚配1/50X1/8X1/4=1/16001/500X1/500X1/4=1/10000001/500X1/8X1/4=1/16000

發(fā)病率致病基因頻率攜帶者頻率

1/36001/601/30

為什么近親婚配時子女發(fā)病風(fēng)險明顯增高？設(shè)某種AR遺傳病的發(fā)病率為1/10000近親婚配時：

1/3×1/3×1/4隨機婚配時：

1/3×1/50×1/4

12123451231ⅠⅡⅢⅣⅣ1的發(fā)病風(fēng)險為：2/3×1/4×1/4第四節(jié)遺傳負荷遺傳負荷：指在一個群體中，由于致死基因(lethalgene)或有害基因的存在而使該群體適合度降低的現(xiàn)象。遺傳負荷遺傳負荷是指在一個群體中，由于致死基因或有害基因的存在而使群體適合度降低的現(xiàn)象。