四環(huán)素類抗生素概述

第二節(jié)四環(huán)類抗生素）

一類具有并四苯結(jié)構(gòu)的廣譜抗生素。

基本結(jié)構(gòu)：

天然類：土霉素、四環(huán)素、金霉素

分類

半合成類：多西環(huán)素、米諾霉素、甲烯霉素H45176101112可變部分1精選ppt結(jié)構(gòu)通式：

特點(diǎn)：可口服、抗菌譜廣、毒性小、極少過(guò)敏、耐藥較嚴(yán)重。一.天然四環(huán)素類

1.結(jié)構(gòu)：

四環(huán)素

46抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、作用較弱（不及青霉素類或鏈霉素類）。2精選ppt

土霉素：(5α-OH-四環(huán)素）

金霉素：（7-Cl-四環(huán)素）H65644H3精選ppt2.

理化性質(zhì)（1）

黃色結(jié)晶粉末、味苦。不易溶于水，其鹽水溶性也差，故不易配制成注射液。（2）

與金屬離子形成不熔螯合物，如：鈣離子

（3）

兩性化合物

酸性基團(tuán)：酚羥基、烯醇羥基

堿性基團(tuán)：二甲氨基（制備成鹽酸鹽供臨床應(yīng)用）*（4）

穩(wěn)定性四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。但遇光色加深。在酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)定，或藥效顯著降低、或產(chǎn)生毒性（密閉、防潮、避光保存）。4精選ppt

①PH＜2條件下，易發(fā)生消除（水）反應(yīng)，生成無(wú)效脫水產(chǎn)物。

-H2O。

5精選ppt②PH＞9條件下，C環(huán)破裂、生成無(wú)效內(nèi)酯型異構(gòu)體6精選ppt③

PH2~6條件下，α-二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng)，生成無(wú)效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基異構(gòu)體。

7精選ppt（267頁(yè)）主要毒性：產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、低血鉀、高尿酸癥和酸中毒等。藥典藥檢：由于兩種異構(gòu)體在一定的條件下以動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系互存，因此各國(guó)藥典都對(duì)其含量進(jìn)行不同程度的控制。

8精選ppt土霉素：分子因?yàn)橛袣滏I的形成，不易發(fā)生4位易構(gòu)化（可口服）。

金霉素、四環(huán)素：分子中無(wú)5α-羥基，在酸性條件下易產(chǎn)生毒性物質(zhì)，故一般不口服使用，僅作外用。（266頁(yè)）無(wú)效基團(tuán)——6α-甲基-不穩(wěn)定基團(tuán)——6β-羥基、4α-二甲氨基穩(wěn)定性基團(tuán)——5α-羥基9精選ppt二.半合成四環(huán)素類半合成四環(huán)素抗菌活性、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收等方面均優(yōu)于天然四環(huán)素。1.改造方法：6-去氧（穩(wěn)定性）；6-去甲基（無(wú)用）5α-羥基可保留（穩(wěn)定性、降低毒性）。

2.代表藥物：

多西霉素Doxycycline

（強(qiáng)力霉素、6-脫氧土霉素）

作用特點(diǎn)——長(zhǎng)效、高效，但消化道反應(yīng)較大（飯后服）?？诜湛於耆⒖咕Яυ鰪?qiáng)2~10倍，特別是對(duì)耐藥菌仍有效

。是目前最常用的半合成四環(huán)素。10精選ppt第三節(jié)氨基糖甙類抗生素（掌握通性、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、用途）氨基糖甙類：甙元+

糖=甙

堿性環(huán)醇氨基糖堿性甙

由于結(jié)構(gòu)上的共性，決定了這類抗生素有一些共同的特點(diǎn)。

1.構(gòu)性關(guān)系①多羥基——極性強(qiáng)，水溶性（口服極少吸收，須注射給藥）。②脂肪胺、胍——呈堿性，藥品為其硫酸鹽。③甙結(jié)構(gòu)——在酸堿性條件下易水解失效。④多手性碳——具旋光性

2、作用特點(diǎn)

主要抗需氧革蘭氏陰性桿菌（速效殺菌劑）；可產(chǎn)生耐藥（細(xì)菌鈍化酶）性；有腎毒性（代謝不失活、原藥腎排出）、耳毒性（不可逆耳聾/對(duì)‘兒童）毒性更大）等不良反應(yīng)。

3.代表藥物：鏈霉素、阿米卡星、慶大霉素（268~269頁(yè)）氨基醇第一個(gè)抗結(jié)核藥11精選ppt

第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一.通性：1、結(jié)構(gòu)特征：含脂氨基——呈弱堿性，

內(nèi)酯、甙——易被水解失效（對(duì)酸堿酶不穩(wěn)定），

14元環(huán)：紅霉素（A）270頁(yè)

16元環(huán)：螺旋霉素，麥迪霉素，2、結(jié)構(gòu)改造：分子中的羥基成酯后，可增加穩(wěn)定性和改善吸收。3、主要作用：對(duì)各種G（+）菌有強(qiáng)抗菌活性。

（透入G（-）菌的濃度明顯高于G（+）菌、約100倍）。是耐藥金葡萄感染的首選藥。4、作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。甙元12精選ppt穩(wěn)定性（270頁(yè)）代表藥物

紅霉素Erthromycin

結(jié)構(gòu)特征：272頁(yè)

抗菌成分——紅霉素A（即是通常所說(shuō)的紅霉素）

雜質(zhì)——紅霉素B、紅霉素C（271~272頁(yè)），其毒性較大。

作用特點(diǎn)——強(qiáng)抗G（+）菌、易產(chǎn)生耐藥（用藥不宜超過(guò)一周）。

理化性質(zhì)：水溶性小（只能口服；與乳糖醛酸成鹽供注射用），在酸介質(zhì)中不穩(wěn)定（易被胃酸破壞）

穩(wěn)定性：主要不穩(wěn)定部位——C-9羰基、C-6羥基結(jié)構(gòu)改造：成酯——增加穩(wěn)定性和水溶性（273頁(yè)）。保護(hù)C-9羰基、C-6羥基——獲得半合成紅霉素。

（273~274頁(yè)）臨床應(yīng)用：耐藥金葡菌、溶血性鏈球菌感染的首選藥（273頁(yè)）。

13精選ppt第六節(jié)

氯霉素類抗生素

氯霉素

1.結(jié)構(gòu)（1）母體、取代基αβ羥基甲基12母體：乙酰胺D-蘇式-（-）-N-α-（羥甲基）-β-羥基-對(duì)硝苯乙基-2，2-二氯

乙酰胺**14精選ppt

化學(xué)名：D-（最下邊一個(gè)手性碳的構(gòu)型為分子的構(gòu)型）

（-）-（旋光方向：左旋）

蘇式-相同相似的基團(tuán)位于異惻（赤式-位于同惻）2.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二個(gè)手性碳、四個(gè)旋光異構(gòu)體，僅1R，2R（-）具抗菌活性。酰胺、偕二氯（可水解）。3.理化性質(zhì)（1）在中性弱酸性條件下（PH4.5~7.5）較穩(wěn)定，特別對(duì)熱較穩(wěn)定（水煮5小時(shí)不致失效）。（2）在強(qiáng)堿（PH9以上）強(qiáng)酸（PH2以下）溶液中，分子中的酰胺鍵和二氯鍵都可發(fā)生水解。（3）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇助溶）。

276頁(yè)15精選ppt

4.作用與應(yīng)用（1）對(duì)傷寒、副傷寒桿菌作用最強(qiáng)——治療傷寒的首選藥。

（2）對(duì)G（+）菌作用不及青霉素和四環(huán)素。

（3）不良反應(yīng)

抑制骨髓造血功能（主要）

灰嬰綜合癥（死亡率約40%）——新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦及哺乳婦女禁用。（微循環(huán)障礙、紫紺、呼吸淺表）

脂肪肝——肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝。

可逆性白細(xì)胞減少（一旦發(fā)現(xiàn)，立即停藥?。┎豢赡嬖僬希ê币?jiàn)、但死亡率高）16精選ppt

5.結(jié)構(gòu)改造目的——去除苦味，增強(qiáng)抗菌活性，長(zhǎng)效、降毒。（1）伯-OH成酯——無(wú)苦味（適于兒童服用），具長(zhǎng)效。C15H31COOR（棕櫚酸酯）：無(wú)味氯霉素

丁二酸單酯：琥泊氯霉素

(277頁(yè)）（2）強(qiáng)吸電子基——抗菌活性增強(qiáng)。

甲砜基代硝基：甲砜霉素（278頁(yè)）

（3）減小毒性——無(wú)明顯改善

17精選ppt

1.掌握內(nèi)容

（1）

結(jié)構(gòu)通式：青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類。

（2）代表藥物：青霉素（青霉素G）阿莫西林，頭孢氨芐，四環(huán)素，氯霉素，的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性

（β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類）、用途及不良反應(yīng)（氨基糖甙類）。（3）β-內(nèi)酰胺類的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系（耐酸、耐酶、廣譜）。（4）β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制。2.熟悉內(nèi)容（1）

熟悉青霉素類的母核結(jié)構(gòu)（242頁(yè)）。

（2）

氨芐西林、苯唑西林、頭孢噻肟、鏈霉素，紅霉素、克拉維酸、氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、慶大霉素的結(jié)構(gòu)、用途。（3）氨基糖甙類、紅霉素類及四環(huán)素類的通性。小結(jié).重點(diǎn)18精選ppt試題1.青霉素鈉具有下列哪些特點(diǎn)

A.在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定B.遇堿使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂C.溶于水不溶于有機(jī)溶劑D.具有α-氨基芐基側(cè)鏈E.對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌均有效答案：B、C

2.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有

A.氨芐青霉素B.克拉維酸C.頭孢氨芐D.舒巴坦E.阿莫西林

答案：B、D19精選ppt3.氯霉素具有下列哪些特性

A.具有旋光性B.能引起骨髓造血系統(tǒng)損傷，引起再生障礙性貧血C.能被鋅和氯化鈣還原為羥胺衍生物D.與茚三酮試液產(chǎn)生紫紅色E.性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱，但在強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中可發(fā)生水解

答案：ABCE4.下列哪種藥物可被水解A.青霉素鈉B.環(huán)磷酰胺C.紅霉素

D.毗哌酸E.布洛芬

答案：ABC5.甲砜霉素與下列那種藥物作用相似A.克拉維酸B.紅霉素C.美他環(huán)素D.頭孢菌素E.氯霉