第4章+納米藥物載體20100427

第4章納米藥物載體4.1納米藥物載體的基本類型4.2納米藥物載體的特征4.3納米藥物載體的制備、修飾4.4納米藥物載體的應(yīng)用編輯ppt納米技術(shù)生物技術(shù)納米生物技術(shù)納米生物材料納米生物藥物……編輯pptTheapplicationofinnovativenanotechnologiestomedicine–nanomedicine–hasthepotentialtosignificantlybenefitclinicalpractice,offeringsolutionstomanyofthecurrentlimitationsindiagnosis,treatmentandmanagementofhumandisease.Thediversebranchesofnanomedicineincludetissueregeneration,drugdeliveryandimaging.

Nanoscaledrugdeliverysystemsusingliposomesandnanoparticlesareemergingtechnologiesfortherationaldeliveryofchemotherapeuticdrugsinthetreatmentofcancer.Theiruseoffersimprovedpharmacokineticproperties,controlledandsustainedreleaseofdrugsand,moreimportantly,lowersystemictoxicity.TrendsinPharmacologicalSciencesVol.30No.11pp.592-599(2010)編輯ppt 選擇合適的藥物載體、藥物劑型以及給藥方式對于藥物的治療效果是至關(guān)重要的。編輯ppt給藥途徑（用藥途徑）口服給藥注射給藥靜脈注射(靜注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)舌下給藥直腸給藥經(jīng)皮給藥滴眼噴霧吸入鼻腔噴霧、口腔噴霧(吸入劑)編輯ppt劑型溶液型：水劑、溶液劑、注射劑溶膠型：膠漿劑、涂膜劑乳濁型：乳劑混懸型：混懸劑、合劑、洗劑氣體分散型：氣霧劑固體分散型：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑微粒分散型：微囊劑、納米囊劑

按分散系統(tǒng)分編輯ppt藥物傳遞系統(tǒng)

（Drugdeliverysystem,DDS)緩釋、控釋制劑靶向制劑（包括靶向修飾）脈沖給藥系統(tǒng)擇時給藥系統(tǒng)自調(diào)式釋藥系統(tǒng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)生物技術(shù)制劑粘膜給藥系統(tǒng)DDS研究的目的：以適宜的劑型和給藥方式，用最小的計量達到最好的治療效果。編輯ppt藥物劑型與DDS劑型是藥物的傳遞體，是臨床使用的最終形式。藥物劑型的選擇與給藥途徑密切相關(guān)，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、不同的治療目的選擇合理的劑型與給藥方式。藥物劑型必須與給藥途徑相適應(yīng)。編輯ppt藥物劑型的重要性不同劑型改變藥物的作用性質(zhì)不同劑型改變藥物的作用速度不同劑型改變藥物的毒副作用有些劑型可產(chǎn)生靶向作用有些劑型影響療效編輯pptTrendsinPharmacologicalSciencesVol.30No.11pp.592-599(2010)編輯ppt納米醫(yī)藥的應(yīng)用前景：可以解決口服易水解藥物的給藥途徑，使原本只能注射的藥物可以直接口服而不破壞療效，大大簡化給藥途徑?？梢匝娱L藥物的體內(nèi)半衰期，解決因藥物半衰期短而需每天重復給藥多次的麻煩，并可解決需長期乃至終身用藥治療的高血壓、冠心病等疾病的用藥問題。定向給藥不僅可以減少藥物不良反應(yīng)，而且可將一些藥物輸送到機體天然的生物屏障部位，達到治療以往只能通過手術(shù)治療的疾病的目的。編輯ppt4.1納米藥物載體的基本類型及特征4.1.1納米粒的類型納米脂質(zhì)體固體脂質(zhì)納米粒納米囊和納米球聚合物膠囊納米藥物編輯pptA.納米脂質(zhì)體脂質(zhì)體是由磷脂（或與附加劑）為骨架膜材制成的，具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊狀體。藥物制成脂質(zhì)體制劑，具有靶向性、長效作用（緩釋性）、降低藥物毒性、保護被包封的藥物，提高藥物穩(wěn)定性，具有較好的細胞親和性與組織相容性。脂質(zhì)體作為制劑新技術(shù)，發(fā)展已有半個多世紀的歷史，但當前仍是藥物新劑型研究主要方向.Liposomesareclosedsphericalvesiclesconsistingofalipidbilayerthatencapsulatesanaqueousphaseinwhichdrugscanbestored.Theliposomediametervariesfrom400nmto2.5μm.編輯ppt編輯pptA.納米脂質(zhì)體在普通脂質(zhì)體的類脂質(zhì)雙分子層中加入適當表面活性劑，則可形成納米脂質(zhì)體。粒徑控制在100nm左右，并用親水性材料如PEG進行表面修飾的納米脂質(zhì)體在靜脈注射后，兼具長循環(huán)和隱形或立體穩(wěn)定的特點。對減少肝臟巨噬細胞對藥物的吞噬、提高藥物靶向性、阻礙血液蛋白質(zhì)成分與磷脂等的結(jié)合、延長體內(nèi)循環(huán)時間等具有重要作用。納米脂質(zhì)體也可作為改善生物大分子藥物的口服吸收及其他給藥途徑吸收的載體，如透皮納米柔性脂質(zhì)體和胰島素納米脂質(zhì)體等。編輯pptThehydrophobicregiontrapsdrugsinthecentralcorewhentheliposomesareprepared.TheoutersurfacecanbefunctionalizedwithligandsforactivetargetingorPEGylated.Liposomescanvaryinthenumberoflipidbilayerstheypossessandcanbeclassifiedintothreecategories:(i)multilamellarvesicles,(ii)largeunilamellarvesiclesand(iii)smallunilamellarvesicles.Diagramofabilaminarliposome編輯pptB.固體脂質(zhì)納米粒

（Solidlipidnanoparticles,SLN）SLN是由多種高熔點脂質(zhì)材料（如飽和脂肪酸、脂肪醇、硬脂酸、混合脂質(zhì)等）形成的固體顆粒，其粒徑為50～1000nm，是一種正在發(fā)展的新型納米給藥系統(tǒng)。SLN在室溫下為固體，理化性質(zhì)穩(wěn)定，兼有聚合物納米球的物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、緩釋性好的特點，又兼有脂質(zhì)體毒性低、制備工藝簡便，易于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點.主要適合于難溶性藥物的包裹，用作靜脈注射或局部給藥?？梢宰鳛榘邢蚨ㄎ缓涂蒯屪饔玫妮d體.編輯pptSLN的制備方法：（1）高壓乳勻法將脂質(zhì)材料加熱熔化，加入藥物，熔融液分散于含有表面活性劑的水相中，然后通過高壓乳勻機循環(huán)乳化即得?；?qū)⒅|(zhì)材料和藥物溶于適當?shù)挠袡C溶劑中，除去有機溶劑，加入含表面活性劑的水溶液制成初乳，然后再通過高壓乳勻機循環(huán)乳化制成。熱乳勻法和冷乳勻法目前最有效、可靠的生產(chǎn)方法編輯pptSLN的制備方法：（2）乳化－蒸發(fā)法將藥物或藥物與脂質(zhì)材料的混合物溶于適當?shù)呐c水不相混溶的有機溶劑中，加入到含有乳化劑的水相中進行乳化，然后蒸去有機溶劑，類脂在水性介質(zhì)中沉淀而得到。特點：設(shè)備簡單、操作簡便、適合工業(yè)化生產(chǎn)、有較高的可重復性、產(chǎn)品粒度均勻等有有機溶劑殘留編輯pptSLN的制備方法：（3）微乳法先將脂質(zhì)載體加熱熔化，加入藥物、乳化劑、輔助乳化劑和溫水制成外觀透明、熱力學穩(wěn)定的O/W型微乳，然后在攪拌條件下將微乳分散于冷水（2～3℃）中，即可形成SLN分散體系。影響因素：微乳粒徑、稀釋時微乳聚集、冷卻溫差缺點：分散液的固體含量較低，且需使用大量的乳化劑和輔助乳化劑.編輯pptSLN的制備方法：（4）熔融－超聲法將藥物和脂質(zhì)等在脂質(zhì)熔點溫度以上形成熔融體，作為油相，以含乳化劑等物質(zhì)的水溶液作為水相，水相與油相在機械攪拌下混合形成初乳，用帶有探頭的超聲儀進行超聲分散即可。優(yōu)點：操作性強，質(zhì)量影響因素（超聲時間和頻率）相對較少，易于工業(yè)化生產(chǎn).編輯pptSLN的制備方法：（5）溶劑擴散法將脂質(zhì)在一定溫度下溶于有機溶劑，然后倒入酸性（調(diào)節(jié)zeta電位）水相中，得到凝集的SLN，離心分離即可。編輯pptSLN的制備方法：（6）微通道法相對于傳統(tǒng)反應(yīng)器，微通道的比表面積大，流體間的傳質(zhì)速率明顯提高，流場分布較均勻，操作條件溫和且容易控制，是一種制備粒徑小、分布均勻的微乳或納米粒的有效方法。編輯pptC.納米囊和納米球藥物被包裹在載體膜內(nèi)，稱納米囊（nanocapsule）；藥物分散在載體基質(zhì)中，稱納米球（nanosphere）。納米囊和納米球主要由聚乳酸、聚丙交酯－己交酯、殼聚糖、明膠等高分子材料制備而成。根據(jù)材料的性能，適合于不同給藥途徑，如靜脈注射的靶向作用、肌肉或皮下注射的緩控釋作用?？诜o藥的納米囊和納米球也可用非降解性材料制備，如乙基纖維素、丙烯酸樹脂等。編輯pptRelevantfindings,inatimelinecourse,regardingtheapplicationofchitosannanostructuresinthemanagementofoculardiseases.編輯pptD.聚合物膠囊一類新型的納米載體合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同時具有親水性基團和疏水性基團，在水中溶解后自發(fā)形成高分子膠束，從而完成對藥物的增溶和包裹。因為其具有親水性外殼及疏水性內(nèi)核，適合于攜帶不同性質(zhì)的藥物，親水性的外殼還具備“隱形”的特點。目前研究較多的是聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物，而殼聚糖及其衍生物因其優(yōu)良的生物降解特性正在受到密切關(guān)注。編輯ppt高分子納米抗腫瘤藥物延長了藥物在腫瘤內(nèi)停留時間，減慢了腫瘤的生長，而且納米藥物載體可以在腫瘤血管內(nèi)給藥，減少了給藥劑量和對其他器官的毒副作用。納米藥物載體還可增強藥物對腫瘤的靶向性。納米高分子藥物載體還可以通過對疫苗的包裹，提高疫苗吸收和延長疫苗的作用時間。納米高分子藥物載體可用于基因的輸送，進行細胞的轉(zhuǎn)染等。編輯ppt口服胰島素納米囊可保護胰島素不被酶破壞，提高胰島素的降糖作用；皮下注射胰島素納米囊，降糖作用可持續(xù)7天，3天1次給藥的降糖作用可接近1天3次給藥的常規(guī)胰島素治療效果，并減小血藥濃度的波動。作為控釋劑的聚乳酸的藥效時間，實驗最長已經(jīng)達到200天，一般也可以到1~2個月。編輯ppt將阿霉素裝載到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的納米粒子中，有利于藥物的緩慢釋放，從而抑制腫瘤細胞的生長。表面修飾提高靶向性：吐溫-80修飾的聚氰基丙烯酸丁基酯納米粒子，小鼠靜脈注射后，發(fā)現(xiàn)腦中阿霉素的含量比未修飾納米粒子高60倍以上。將寡核苷酸裝載到聚乳酸納米粒子中治療前列腺癌從分枝桿菌中提取蛋白多糖裝載于甲殼素納米粒子治療肺結(jié)核與肺癌。編輯ppt用于惡性腫瘤治療的高分子納米、微米藥物載體中超過60%的藥物采用可降解性高分子生物材料載體：聚丙交酯（PLA）聚己交酯（PGA）聚己內(nèi)酯（PCL）PMMA聚苯乙烯（PS）纖維素纖維素-聚乙烯編輯pptE.納米藥物在表面活性劑和水等附加劑存在下，直接將藥物粉碎加工成納米混懸劑，通常適合于包括口服、注射等途徑給藥，以提高吸收或靶向性。通過對附加劑的選擇，可以得到表面性質(zhì)不同的微粒。特別適合于大劑量的難溶性藥物的口服吸收和注射給藥。編輯pptSomespecificbiomedicalapplicationsofCNTsbeingexploredbyvariousgroupsasnoveldeliverysystems.編輯ppt4.1.2幾種常見的納米藥物載體（1）納米磁性顆粒（2）高分子納米藥物載體（3）納米脂質(zhì)體（4）納米智能藥物載體編輯ppt（1）納米磁性顆粒磁性納米顆粒，特別是順磁性或超順磁性的納米鐵氧體顆粒在外加磁場的作用下，溫度上升到40~45℃，可達到殺死腫瘤細胞的目的。磁性阿霉素白蛋白納米粒具有高效磁靶向性，在大鼠移植肝腫瘤中的聚集明顯增加。葡聚糖包裹的氧化鐵納米顆粒作為基因載體，表現(xiàn)出與DNA的結(jié)合力和抵抗DNA的核酸酶消化。用于腫瘤的診斷和治療編輯pptMultilayernanoparticleswithamagnetitecoreandapolycationinnershellaspH-responsivecarriersfordrugdeliveryNanoscale,2010,

2,434-441編輯pptNanocarrierswithmultilayercore–shellarchitecturewerepreparedbycoatingasuperparamagneticFe3O4corewithatriblockcopolymer.Thefirstblockofthecopolymerformedthebiocompatibleoutermostshellofthenanocarrier.Thesecondblockthatcontainsaminogroupsandhydrophobicmoietyformedtheinnershell.ThethirdblockboundtightlyontotheFe3O4core.Chlorambucil(苯丁酸氮芥，ananticanceragent)andindomethacin(ananti-inflammationagent),eachcontainingacarboxylgroupandahydrophobicmoiety,wereloadedintotheamino-group-containinginnershellbyacombinationofionicandhydrophobicinteractions.ThereleaserateoftheloadeddrugswasslowatpH7.4,mimickingthebloodenvironment,whereasthereleaserateincreasedsignificantlyatacidicpH,mimickingtheintracellularconditionsintheendosome/lysosome.Thiscanbeattributedtothedisruptionoftheionicbondcausedbyprotonationofthecarboxylateanionofthedrugsandtheswellingoftheinnershellcausedbyprotonationoftheaminogroups.編輯ppt編輯ppt（2）高分子納米藥物載體可降解性高分子材料聚乳酸（polylactideacid,PLA）聚己交酯（polyglycolideacid,PGA）聚己內(nèi)酯（polycaprolacton,PCL）聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）聚苯乙烯（polystyrene,PS）纖維素纖維素－聚乙烯聚羥基丙酸酯明膠生物大分子編輯ppt編輯ppt高分子納米藥物載體利用高分子納米藥物載體的親和力與基因片斷和藥物結(jié)合形成生物性高分子納米顆粒，再結(jié)合上含由RGD定向識別器，靶向性與目標細胞表面的整合分子結(jié)合后將藥物送進腫瘤細胞，達到殺死腫瘤細胞或使腫瘤細胞發(fā)生基因轉(zhuǎn)染的目的。編輯ppt通過用無毒性、無免疫原性的聚合物大分子修飾現(xiàn)有的蛋白質(zhì)藥物，制備長效/高效/靶向性重組蛋白質(zhì)新藥是本世紀生物制藥的新動向，其中蛋白質(zhì)的聚乙二醇（PEG）修飾（蛋白質(zhì)的PEG化）是第二代重組蛋白質(zhì)新藥開發(fā)的主流。PEG-rhG-CSF（重組人粒細胞刺激因子）、PEG-IFN等產(chǎn)品編輯ppt聚乙二醇（PEG）優(yōu)點：PEG具有良好的水溶性，用適當方法活化后可與各類蛋白偶聯(lián)；無毒；生物相容性好。成為最廣泛使用的蛋白化學修飾劑。PEG與蛋白多肽以共價鍵形成的軛合物的性質(zhì)較未修飾的原蛋白多肽很大改善，表現(xiàn)為溶解度增高，分子量加大，穩(wěn)定性增強，藥物血循環(huán)中存留時間延長，生物半衰期延長，生物利用度提高，免疫原性和過敏反應(yīng)降低甚至消失，而活性基本不變.編輯ppt人工重組白細胞介素-2（rhIL-2）利用PEG5000修飾后，使其由疏水性變成親水性，體內(nèi)半衰期顯著延長，在HIV感染患者可每周一次給藥。腺苷脫氫酶（ADA）經(jīng)PEG修飾后該酶可在血液中存留1~2周，抗原反應(yīng)降低，而未修飾的ADA進入血液后數(shù)分鐘內(nèi)即被肝臟清除。r-水蛭素消除半衰期僅為50~100分鐘，但制成的2:1的聚乙二醇重組水蛭素結(jié)合物（PEG-hirudin）單劑后半衰期延長，有希望成為1日1次給藥的長效抗凝抗栓藥物。編輯ppt樹狀聚合物——“納米陷阱”捕捉流感病毒編輯ppt支化高分子樹形高分子螺旋形高分子鏈編輯ppt作為藥物載體的樹狀高分子把樹形高分子設(shè)計得只在適當?shù)挠|發(fā)分子存在的情況下自動地膨脹并釋放出藥物.使定制的樹形高分子恰好在需要治療的組織或器官內(nèi)釋放出其運載的藥物。編輯pptSchemeforsynthesis,self-assemblyandusedasdrugnanocarrierofHPHEEP-alkylnanomicellesJ.Liuetal./Biomaterials31(2010)1334–1341編輯pptJ.Liuetal./Biomaterials31(2010)1334–1341苯丁酸氮芥編輯pptCLSMimagesofCOS-7cellsthatincubationwiththeHPHEEP-alkyl0.79nanomicellescontainingcore-encapsulatedNileredfor1h.(Cel