系統(tǒng)性真菌感染的治療進展課件

侵襲性真菌感染的診治策略復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科翁心華系統(tǒng)性真菌感染的治療進展1侵襲性真菌感染的診治策略復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科系統(tǒng)性真菌

侵襲性真菌感染（IFI）

系統(tǒng)真菌感染（SFI）系統(tǒng)真菌感染指穿透人體淺表組織侵犯正常情況下保持無菌狀態(tài)的人體深部組織的真菌感染

(Systemicmycosesaredefinedasinfectionthatinvadebeyondthesuperficialsurfacesintotissuesthatarenormallysterile.)ClinicalMicrobiologyReview,1997,Vol10,p477系統(tǒng)性真菌感染的治療進展2

侵襲性真菌感染（IFI）

系統(tǒng)真菌感染（SFI）系侵襲性真菌感染（IFI）

系統(tǒng)性真菌感染（SFI）

區(qū)別于淺表性真菌感染如：表皮、甲板、毛發(fā)、黏膜特點為深部真菌病內(nèi)臟感染：肺、肝、脾、腦、腎、組織全身播散：真菌敗血癥癥狀多嚴重、死亡率高達50～90%系統(tǒng)性真菌感染的治療進展3侵襲性真菌感染（IFI）

系統(tǒng)性真菌感染（SFI）

系統(tǒng)性真宿主因素臨床標準微生物標準InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupIFI定義的三個因素系統(tǒng)性真菌感染的治療進展4宿主因素臨床標準微生物InvasiveFungalInf環(huán)境IFI致病因素和人體免疫力的平衡致病真菌宿主因素系統(tǒng)真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用ClinicalMicrobiologyReview,1997,Vol10,p477系統(tǒng)性真菌感染的治療進展5環(huán)境IFI致病因素和人體免疫力的平衡致病真菌宿主因素系統(tǒng)真菌真菌流行病學(xué)系統(tǒng)性真菌感染的治療進展6真菌流行病學(xué)系統(tǒng)性真菌感染的治療進展6真菌感染：一種日益嚴重的疾病近年來真菌感染病例顯著增長高?；颊吣[瘤放化療大量廣譜抗生素應(yīng)用長期重度中性粒細胞減少長期皮質(zhì)激素的應(yīng)用干細胞移植實體臟器移植移植后免疫抑制劑的應(yīng)用艾滋病等免疫缺陷患者長期保留插管、全胃腸外營養(yǎng)、輸血、外科手術(shù)二、診斷技術(shù)提高三、高危環(huán)境系統(tǒng)性真菌感染的治療進展7真菌感染：一種日益嚴重的疾病近年來真菌感染病例顯著增長系統(tǒng)性19801997排名感染類型死亡例數(shù)感染類型死亡例數(shù)1呼吸器官的感染56966呼吸器官的感染871812敗血癥9438敗血癥223963腎/UTI8006免疫缺陷性疾病/艾滋病165244心臟2486腎/UTI134135肺結(jié)核2333心臟55776細菌性腦膜炎1402肝膽管疾病45967胃腸道疾病1377真菌病23708肝膽管疾病1277肺結(jié)核12599圍產(chǎn)期疾病1035胃腸道疾病105310真菌病828圍產(chǎn)期疾病820感染性疾病死亡人數(shù)

美國1980和1997McNeiletal.,CID2001系統(tǒng)性真菌感染的治療進展819801997排名感染類型死亡例數(shù)感染類型死亡例數(shù)1呼吸器美國全境共49家醫(yī)院（不同地域）進行了3年多的觀測研究，血行感染常見病原菌以及相關(guān)的死亡率如下：231.4173綠色鏈球菌10261.4177沙雷菌屬9334.4542假單胞菌屬8284.5 557腸桿菌屬7275.4 662克雷白桿菌屬6245.7 700大腸桿菌5407.6934念珠菌屬43211.11,354腸球菌32515.71,928金黃色葡萄球菌22131.93,908凝固酶（-）的葡萄球菌1粗算死亡率(%)%分離的數(shù)量病原菌排序Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244系統(tǒng)性真菌感染的治療進展9美國全境共49家醫(yī)院（不同地域）進行了3年多的觀測研究，血行念珠菌感染常見的院內(nèi)病原體（7.5％)全部臨床分離菌中排第5位血液感染第4位第4位常見的ICU分離菌占全部院內(nèi)感染真菌的80%死亡率55-70%ThomasF.Patterson,德克薩斯州大學(xué)醫(yī)療中心2005系統(tǒng)性真菌感染的治療進展10念珠菌感染常見的院內(nèi)病原體（7.5％)ThomasF.P使ICU病人死亡危險增加2.9倍。直接死于念珠菌血癥22-38%?？梢缘玫街委煹闹挥?5-40%。許多病人在死亡前沒有接受任何抗真菌治療。念珠菌血癥的病死率AntimicrobialAgents15.2000.83-90.系統(tǒng)性真菌感染的治療進展11使ICU病人死亡危險增加2.9倍。念珠菌血癥的病死率Anti曲霉感染：日益嚴重的問題真菌感染的發(fā)病率顯著升高－免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高－侵襲方式增多曲霉是僅次于念珠菌的常見病原性真菌－生前診斷困難、初期癥狀不明顯－出現(xiàn)癥狀已是病程后期，血培養(yǎng)陽性率低，治療效果差

AndnoleVT.JAntimicrobChemother1999:44:151-162系統(tǒng)性真菌感染的治療進展12曲霉感染：日益嚴重的問題真菌感染的發(fā)病率顯著升高系統(tǒng)性真菌感1941例50個研究中心

侵襲性曲霉菌死亡率Linetal.ClinInfecDis.2001系統(tǒng)性真菌感染的治療進展131941例50個研究中心

侵襲性曲霉菌死亡率Lineta近年深部真菌變遷的特點念珠菌血癥—

白色念珠菌為主呈下降趨勢

非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌上升，占總數(shù)41%。隱球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加.不同科室的病人發(fā)生感染的真菌不同,在同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染.產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株,并有增加的趨勢。系統(tǒng)性真菌感染的治療進展14近年深部真菌變遷的特點念珠菌血癥—白色念珠菌為主呈下降趨勢系統(tǒng)性真菌病診治難點(1)臨床和X現(xiàn)表現(xiàn)大多缺少特征性，更無診斷特異性。繼發(fā)性真菌病往往被其嚴重基礎(chǔ)疾病或治療藥物(免疫抑制劑、激素)等所掩蓋與混淆。繼發(fā)性真菌病常呈雙重感染或復(fù)合菌感染，常規(guī)實驗性檢查很難揭示所有致病微生物，易導(dǎo)致處理上的偏頗。系統(tǒng)性真菌感染的治療進展15系統(tǒng)性真菌病診治難點(1)臨床和X現(xiàn)表現(xiàn)大多缺少特征性，更無系統(tǒng)性真菌病診治難點(2)條件致病性真菌常為體內(nèi)常居菌，通常咳痰標本甚至經(jīng)纖支鏡吸引標本分離到此類真菌很難確定其病原性。系統(tǒng)性真菌感染的治療進展16系統(tǒng)性真菌病診治難點(2)條件致病性真菌常為體內(nèi)常居菌，通常系統(tǒng)性真菌病診治難點(3)治療更具難度可選擇藥物少，不良反應(yīng)相對多嚴重基礎(chǔ)疾病，相當多病人為終末期感染在繼發(fā)性真菌病很難肯定原來細菌性感染是否控制和能否停用抗生素；基礎(chǔ)疾病常常不能停用激素或免疫抑制劑，甚至減量也很困難。最終難免“混戰(zhàn)”一場，難逃厄運。不少真菌病合理抗真菌治療療程尚難確定系統(tǒng)性真菌感染的治療進展17系統(tǒng)性真菌病診治難點(3)治療更具難度系統(tǒng)性真菌感染的治療進侵襲性真菌感染診斷標準宿主因素臨床標準微生物標準擬似IFI臨床診斷IFI確診IFI深部組織感染真菌血癥霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期系統(tǒng)性真菌感染的治療進展18侵襲性真菌感染診斷標準宿主臨床微生物擬似IFI臨床診斷IFI治療患病可能性0363738394041體溫(C)培養(yǎng)+組織+-7071421283542495663-140.1110中性粒細胞減少癥的患病時間粒細胞經(jīng)驗用藥可能患病預(yù)防用藥未患病確診治療已患病擬診治療高度可疑治療策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.系統(tǒng)性真菌感染的治療進展19治療患病可能性0363738394041體溫(C)培養(yǎng)+組預(yù)防治療（Prophylaxis）預(yù)防治療的目的是將那些難以診斷、治療代價高昂、治療療效很差的深部真菌感染的數(shù)量減少到最低程度。

TransplantInfectiousDisease2000:2:72-79

系統(tǒng)性真菌感染的治療進展20預(yù)防治療（Prophylaxis）預(yù)防治療的目的是將那些難以真菌感染預(yù)防治療的手段降低對真菌的暴露程度(保護環(huán)境，避免建筑施工!)提高宿主自身抵抗力(G-CSF)預(yù)防性使用抗真菌藥：氟康唑、伊曲康唑系統(tǒng)性真菌感染的治療進展21真菌感染預(yù)防治療的手段降低對真菌的暴露程度系統(tǒng)性真菌感染的治預(yù)防治療適宜人群接受高強度免疫抑制治療的骨髓移植患者；腫瘤大劑量放化療長期大量激素治療患者器官移植患者系統(tǒng)性真菌感染的治療進展22預(yù)防治療適宜人群系統(tǒng)性真菌感染的治療進展22經(jīng)驗治療IFI的臨床表現(xiàn)無特殊性，病原體的檢出需要一定的時間，難以早期確診，而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡。為此，經(jīng)驗性抗真菌治療尤其顯得重要。存在免疫缺陷、長期應(yīng)用激素治療的患者，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效，或者起初有效但3~7d后再現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時，可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。Reference：《中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期系統(tǒng)性真菌感染的治療進展23經(jīng)驗治療IFI的臨床表現(xiàn)無特殊性，病原體的檢出需要一定的GeorgopapadakouNH,WalshT.Nature1994;264:371抗真菌藥物作用機理、藥物選擇核酸的作用代謝抑制物細胞膜作用:兩性霉素B細胞壁的合成:

棘球白素麥角固醇的合成:

唑類核分裂蛋白質(zhì)合成核酸的合成核酸的作用代謝抑制物系統(tǒng)性真菌感染的治療進展24GeorgopapadakouNH,WalshT.N抗深部真菌藥(1)類別通用名給藥途徑批準年份商品名多烯類兩性霉素B靜脈，口服1958Fungizone多烯類兩性霉素B含脂復(fù)合體靜脈1995Abelcet多烯類兩性霉素B硫酸膽甾醇酯靜脈1996Amphotec多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈1997AmBisome系統(tǒng)性真菌感染的治療進展25抗深部真菌藥(1)類別通用名給藥途徑批準年份商品名多烯類兩性抗深部真菌藥(2)類別通用名給藥途徑批準年份商品名嘧啶類氟胞嘧啶口服，靜脈1972吡咯類-咪唑類咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑類氟康唑伊曲康唑口服，靜脈口服，靜脈19901998DiflucaSporanox伏立康唑口服，靜脈2001棘白菌素類卡泊芬凈靜脈2000Cancidas系統(tǒng)性真菌感染的治療進展26抗深部真菌藥(2)類別通用名給藥途徑批準年份商品名嘧啶類氟胞多烯類－兩性霉素B

優(yōu)點抗真菌譜廣，療效確切耐藥真菌少，半衰期長(24h)可一日一次用藥

缺點蛋白結(jié)合率高>90%血藥濃度相對較低，不進腦脊液

毒性大，不良反應(yīng)多(即刻反應(yīng)、肝腎毒性、血液、低鉀、心臟等）

給藥需從小劑量遞增對某些真菌療效差或無作用(曲菌、毛霉菌、皮炎芽生菌等）靜脈滴注時間長系統(tǒng)性真菌感染的治療進展27多烯類－兩性霉素B優(yōu)點抗真菌譜廣，療效確切系統(tǒng)性真菌氟胞嘧啶優(yōu)點對隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等作用好，對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用與兩性霉素B聯(lián)合有協(xié)同作用口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑蛋白結(jié)合率低，可進入腦脊液，炎癥時可達血濃度的50－90％缺點抗真菌譜狹窄不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng))

單用本品極易引起耐藥

系統(tǒng)性真菌感染的治療進展28氟胞嘧啶優(yōu)點對隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等系統(tǒng)性真吡咯類藥物主要抑制真菌細胞膜中固醇類的生物合成咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑

三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑系統(tǒng)性真菌感染的治療進展29吡咯類藥物主要抑制真菌細胞膜中固醇類的生物合成系統(tǒng)性真菌感染三種三唑類抗真菌藥的體外抗菌活性（mg/L)

FLU Itra 伏立康唑黃曲霉Aflavus 512 0.125 0.5 煙曲霉Aspergillusfumigatus 512 0.5 0.5構(gòu)巢曲霉Anidulans 256 0.125 0.125黑曲霉Aniger 256 0.5 0.5土曲霉Aterreus 64 0.125 0.5馬內(nèi)菲青霉Penicilliummarneffei 1-8 0.03-2 0.03-2組織孢漿菌Histoplasmacapsulatum 0.125-640.03-8 0.03-1皮炎芽生菌Blastomycesdermatitidis 1-64 0.03-1 0.03-1粗球孢子菌Coccidiodesimmitis 16 0.5 0.25申克孢子絲菌Sporothrixschenckii 32-128 0.25-4 0.5-6白吉利毛孢子菌Trichosporonbeigelii 0.5-128 0.125-2 0.03-1茄病鐮刀霉Fusariumsolani >64 >8 8-16糠秕馬拉色菌Malasseziafurfur <0.03-0.030.03-0.125巴西副球孢子菌Paracoccibrasiliensis .125-64 0.03-1 0.03-2波氏假阿利葉腫霉Pseudallescheriaboydii 4-64 1-4 0.06-1

ClinicalMicrobInfec10suppl12004系統(tǒng)性真菌感染的治療進展30三種三唑類抗真菌藥的體外抗菌活性（mg/L) FL真菌感染治療藥物的選擇真菌初始治療維持治療(AIDS或其他免疫缺陷者)念珠菌屬兩性霉素B、伊曲康唑氟康唑(新批準伏立康唑，伊曲康唑混懸液）曲菌病兩性霉素B、伊曲康唑伊曲康唑(新批準伏立康唑，caspofungin)毛霉菌病兩性B含脂類制劑鐮刀菌病兩性霉素B伏立康唑隱球菌病兩性B＋5氟胞嘧啶氟康唑、伊曲康唑組織胞漿菌病，中、重度

AmBisome、伊曲康唑伊曲康唑球孢子菌病腦膜炎兩性霉素B兩性B＋氟康唑伊曲康唑或氟康唑－芽生菌病兩性霉素B伊曲康唑副球孢子菌病兩性霉素B伊曲康唑孢子絲菌病兩性霉素B伊曲康唑馬尼菲青霉病兩性霉素B伊曲康唑系統(tǒng)性真菌感染的治療進展31真菌感染治療藥物的選擇真菌初始治療維持治療(AIDS或其他免曲霉菌病、念珠菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病用法：第1－2天200mgBid

第3－14天200mgqd繼以伊曲康唑口服液序慣治療

伊曲康唑注射液系統(tǒng)性真菌感染的治療進展32曲霉菌病、伊曲康唑注射液系統(tǒng)性真菌感染的治療進展32

適應(yīng)癥:

治療HIV陽性或免疫系統(tǒng)損害患者的口腔和/或食道念珠菌病。對血液系統(tǒng)腫瘤、骨髓移