湖南大學毒理學3

第三章環(huán)境污染物在體內

的生物轉運和生物轉化污染物的吸收、分布與排泄污染物的生物轉化2第一節(jié)污染物的吸收、分布與排泄一、外源化學物的體內動態(tài)外源化學物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學物在體內的動態(tài)過程3二、生物膜生物膜組成脂質蛋白質：結構蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結構：液晶鑲嵌模型功能隔離功能生化反應和生命活動的場所內外環(huán)境物質交換的屏障4567三、生物轉運生物轉運主動轉運(activetransport)被動轉運膜動轉運(cytosis)簡單擴散(simplediffusion)(主要)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)8影響主動轉運的因素：外源化學物本身的結構與內源性物質的相似性、細胞膜上的載體數(shù)量、細胞膜內能量代謝等。四、生物轉運的影響因素9影響簡單擴散的主要因素：生物膜的濃度梯度、厚度、面積、脂/水分配系數(shù)、解離度、膜兩側的蛋白質、體液pH等。脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)：化學物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡時在脂相和水相的溶解度比值。10濾過

通過細胞膜上親水性孔道的過程。由嵌入類脂質雙分子層的蛋白質的親水性氨基酸構成。11污染物細胞膜－吞噬入泡作用固液－吞飲通過細胞膜的融合和斷裂，使該物質進入細胞，形成一個由細胞膜包圍的小泡。這過程叫入泡作用。如果被包圍的物質是固態(tài)物，叫吞噬作用，進入的物質是液體則稱吞飲。12

五、吸收（absorption）

外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內表面的生物膜轉運至血循環(huán)的過程。（一）經(jīng)消化道吸收（主要吸收途徑）胃、小腸簡單擴散影響因素：外源化學物本身的理化性質、濃度、胃腸液的pH值、胃腸道內食物的量和質、腸內菌群的影響、胃腸道的蠕動情況13（二）經(jīng)呼吸道吸收（生產(chǎn)性毒物）影響因素：

血氣分配系數(shù)：氣體在呼吸膜兩側的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液內的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。

顆粒大小，有意義的是0.1~10μm14顆粒大小，有意義的是0.1~10μm一方面，粒徑越小，越不易沉積，容易被吸入體內，且容易深入肺部。一般，粒徑在100μm以上的塵粒會很快在大氣中沉降，10μm以下的塵粒可以滯留在呼吸道中；5~10μm的塵粒大部分會在呼吸道中沉積，被分泌的粘液吸附，雖痰液排出；小于5μm的微粒能深入肺部。另一方面，粒徑越小，粉塵的比表面積越大，物理、化學活性越高，加劇了生理效應的發(fā)生和發(fā)展。15由于肺泡總面積很大(50~100m2)，而且肺壁很薄，因此肺泡對污染物的吸收很快。而且污染物經(jīng)肺吸收后不經(jīng)肝臟轉化、解毒，直接進入大循環(huán)，分布于全身。16氣體

蒸汽

氣溶膠形態(tài)的化學污染物人體粘附在呼吸道上咽入消化道呼吸道

大顆粒重力作用咳嗽噴嚏排出體外氣體、微粒肺泡被動進入血液或呼氣排出

被吞噬細胞吞噬

淋巴液危害機體1718塵肺是由于在職業(yè)活動中長期吸入生產(chǎn)性粉塵(灰塵)，并在肺內潴留而引起的以肺組織彌漫性纖維化(疤痕)為主的全身性疾病。19我國法定十二種塵肺有:矽肺、煤工塵肺、電墨塵肺、碳墨塵肺、滑石塵肺、水泥塵肺、云母塵肺、陶工塵肺、鋁塵肺、電焊工塵肺、鑄工塵肺。20

1、礦山開采:各種金屬礦山的開采，煤礦的掘進和采煤以及其它金屬礦山的開采，是產(chǎn)生塵肺的主要作業(yè)環(huán)境，主要作業(yè)工種是鑿巖、爆破、支柱、運輸;

2、金屬冶煉中礦石的粉碎、篩分和運輸;

3、機構制造業(yè)中鑄造的配砂、造型，鑄件的清砂、噴砂以及電焊作業(yè);

4、建筑材料行業(yè)，如耐火材料、玻璃、水泥、石料生產(chǎn)中的開采、破碎、碾磨、篩選、拌料等;石棉的開采、運輸和紡織;

5、公路、鐵路、水利建設中的開鑿隧道、爆破等。產(chǎn)生塵肺病的主要行業(yè)21呼吸道對污染物的吸收取決于污染物特征生理特征(呼吸的強度與速度，血液循環(huán)速度)環(huán)境條件(氣溫、濕度)22（三）經(jīng)皮膚吸收表皮脂質屏障：角質層、透明層、顆粒層、基膜、真皮、血液汗腺、皮脂腺、毛囊等、真皮血液

23表皮→真皮

簡單擴散、濾過

皮脂腺分泌物具疏水性

非脂溶性物質不易通過

真皮→毛細血管

水溶性

脂溶性物質不易通過

既有脂溶性又有水溶性24影響因素：皮膚完整程度、皮膚部位、化合物的性質、接觸條件不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底25（四）其它注射

腹腔、皮下組織26六、分布(distribution)

外源化學物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。2728不同的外源化學物在體內各器官組織的分布不均勻

影響因素：組織或器官的血流量、外源化學物與機體蛋白的親合力（核心因素）分布隨時間變化，存在再分配。

如

鉛30毒物在組織中的貯存：毒理學意義（雙重）血漿蛋白質（不能通過毛細血管壁）肝臟和腎臟（主動轉運系統(tǒng)，內蛋白的結合能力）脂肪組織骨骼組織特殊的屏障：血腦屏障(blood-brainbarrier)（專用載體）胎盤屏障(placentalbarrier)

其他屏障（脂溶性、未解離、未與蛋白質結合）

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排泄（excretion）是外源化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉運的過程，是生物轉運的最后一個環(huán)節(jié)。

腎臟排泄（極為有效,除分子量大于2萬或能與血漿蛋白結合的污染物外，都可通過尿液排出體外。)

腎小球濾過腎小管重吸收（兩條去路）腎小管的簡單擴散腎小管主動分泌（有機陰離子、有機陽離子）

肝膽汁排泄（生理意義）腸肝循環(huán)

（毒理學意義）肺排泄:

其他：乳腺（40種化合物）、唾液腺、汗腺、頭發(fā)、指甲。

七、排泄33外源化學物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學物在體內的動態(tài)過程34生物轉化Ⅰ相反應Ⅱ相反應影響生物轉化的因素第二節(jié)毒物的生物轉化35一、生物轉化和毒物代謝生物轉化（biotransformation）：外源化學物在機體內經(jīng)過一系列生物化學變化形成各種代謝產(chǎn)物的過程。主要擔負生物轉化的器官是肝臟。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉化能力明顯低于肝臟。3637分為Ⅰ相反應和Ⅱ相反應。

3839

Ⅰ相反應(phaseⅠbiotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應使外源化學物暴露或產(chǎn)生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，成為適合于Ⅱ相反應的底物。大多數(shù)Ⅰ相反應可導致外源化學物的水溶性顯著增加，且加速其排泄。40生物轉化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉化其毒性被增強的現(xiàn)象。41經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物可以分為4類：

①生成親電子劑，最為常見，苯并(a)芘和2-乙酰氨基芴的代謝活化；②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英經(jīng)催化還原，四氯化碳還原脫鹵，醌經(jīng)單電子還原，生成自由基等；42③生成親核劑，少見，如苦杏仁苷經(jīng)腸菌群酶催化生成氰化物，二鹵甲烷經(jīng)氧化脫鹵生成一氧化碳；

④生成氧化還原劑，少見，如硝酸鹽經(jīng)腸菌群酶催化生成亞硝酸鹽，還原酶催化Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·。

43氧化作用Ⅰ相反應44

1．細胞色素P-450酶系又稱為微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidasem，MFO)，或單加氧酶(monooxygenase)。該酶系主要由三部分組成，即血紅素蛋白類(細胞色素P-450和細胞色素b5)、黃素蛋白類(NADPH-細胞色素P-450還原酶和NADH-細胞色素b5還原酶)和磷脂類。其中以細胞色素P-450(以下簡稱為P-450)最為重要。45細胞色素P-450催化下面幾種類型的氧化反應：

(1)脂肪族或芳香族碳的羥基化；

(2)雙鍵的環(huán)氧化作用；

(3)雜原子(S-、N-、I-)的氧化和N-羥基化；

(4)雜原子(O-、S-、N-和Si-)脫烷基作用

(5)氧化基團的轉運；

(6)酯的裂解；

(7)脫氫作用。46抑制膽堿酯酶的能力增強10倍47

大多數(shù)芳香族毒物被羥化為酚類。例如苯胺可氧化為對氨基酚、鄰氨基酚或羥基苯胺。48

雙鍵的環(huán)氧化(epoxidationofadoublebond)：黃曲霉毒素B1(AFBI)和氯乙烯等含雙鍵的芳香族和烯烴類毒物氧化時，常常形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，環(huán)氧化物不穩(wěn)定可重排而成酚類。很多環(huán)氧化物是親電子劑，毒性高于母體毒物。49親電子劑的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-環(huán)氧苯并(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaPP-450環(huán)氧化物水解酶(終致癌物)50雜原子(S-，N-和I-)氧化和N-羥化(heteroatomoxygenationandN-hydroxylation)：含有硫醚鍵(-C-S-C-)的有機磷毒物，可在MFO的催化下進行S-氧化反應，轉化成亞砜或砜，這些氧化產(chǎn)物毒性可增高5-10倍。例如內吸磷在體內通過此反應而毒性增強。

51N-羥基苯胺可導致血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧。52雜原子(O-，S-和N-)脫烷基(heteroatomdealkylation)：氮、氧和硫原子上帶有烷基的毒物，可以發(fā)生脫烷基反應。這些反應過程是先使烷基氧化為羥烷基毒物，后者又分解產(chǎn)生醛或酮。

5354氧化基團轉移(oxidativegrouptransfer)：氧化基團轉移是經(jīng)P-450催化的氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用55對氧磷的大鼠經(jīng)口LD50值約為對硫磷的1／3，即毒性大3倍5657酯裂解(cleavageofesters)：催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛R1COOCH2R2+[O]-→R1COOH+R2CHO58脫氫(dehydrogenation)：59非微粒體氧化．醇、醛、酮氧化-還原系統(tǒng)和胺氧化(1)醇脫氫酶：醇脫氫酶(ADH)是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟(含量最高)、腎臟、肺臟及胃粘膜。60（2）乙醛脫氫酶：乙醛脫氫酶(ALDH)以NAD+為輔助因子將乙醛氧化成羧酸。61還原作用

在哺乳動物組織中還原反應活性較低，但在腸道菌群內還原酶的活性較高。

1．硝基和偶氮還原胃腸道下段的無氧條件很適合偶氮還原和硝基還原反應，所以這些反應主要由腸道菌群催化的。而在低氧分壓時，細胞色素P-450也能催化外源化學物的還原反應。622．羰基還原作用某些醛類還原成醇和酮類羰基還原酶是單聚體，依賴NADPH的酶，分布于血液和肝臟、腎臟、大腦及其他神經(jīng)細胞的胞漿中。633．二硫化物、硫氧化物和N-氧化物還原

二硫化物還原并裂解成巰基毒物

N-氧化物本身毒性不高，還原成氮氧的自由基，轉變成細胞毒性或與DNA結合的毒物。644．脫鹵反應如肝臟毒物四氯化碳經(jīng)還原脫鹵反應代謝活化，單電子還原生成三氯甲烷自由基(·CCl3)，后者啟動脂質過氧化作用并產(chǎn)生各種其他代謝物。65水解作用

外源化學物的水解作用(hydrolysis)主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶催化。

1．酯酶和酰胺酶酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺，硫酯被分解為羧酸和硫醇。66有機磷農(nóng)藥及氨基甲酸酯殺蟲劑的中毒機制是通過修飾大腦的乙酰膽堿酯酶活性中心的絲氨酸抑制其活性，該酶水解神經(jīng)遞質乙酰膽堿。672．肽酶在血液和組織中有許多肽酶(peptidase)可水解肽類。683．環(huán)氧水化酶(epoxidehydrodase，EH)

催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其水合產(chǎn)物是具有反式構型的鄰位二醇。在苯并(a)芘4，5-氧化物解毒過程中起主要作用69Ⅱ相反應：

Ⅱ相反應(phaseⅡbiotransformation)指毒物原有的功能基因或由I相反應引入(暴露)的功能基因與內源性輔因子(結合基團)進行化學結合的反應(conjugation)。70

除乙?；图谆Y合反應外，其他Ⅱ相反應都使外源化學物的水溶性顯著增加，促進其排泄。使毒性功能基團失活。

71結合反映的類型：葡糖醛酸結合硫酸結合乙?；饔眉谆饔霉入赘孰?GSH)結合氨基酸結合結合酶：UDP-葡糖醛酸轉移酶磺酸轉移酶乙?；D移酶甲基轉移酶谷胱甘肽-S-轉移酶?；D移酶72737475二、影響生物轉化的因素：很多因素可影響外源化學物生物轉化，包括機體的遺傳生理因素和環(huán)境因素兩大類。遺傳生理因素：動物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上。76環(huán)境因素：主要通過影響代謝酶和輔酶的合成過程以及催化過程來干擾外源化學物的生物轉化。其他影響因素：營養(yǎng)狀態(tài)、疾病等77三、生物轉化的復雜性多樣性(如對硫磷）連續(xù)性代謝轉化的兩重性存在飽和狀態(tài)78污染物代謝動力學用數(shù)學方法研究毒物的吸收、分布、生物轉化和排泄等隨時間而發(fā)生的量變的動態(tài)規(guī)律，即代謝的量變的經(jīng)時過程。目的在于了解毒物在體內消長的規(guī)律，從而為毒物安全性評價提供科學依據(jù)。79一室模型：毒物轉運速率高，能迅速與體內各組織達到平衡二室(或多室)模型：毒物在不同組織和器官中的轉運速率不