神經(jīng)內(nèi)科高級(jí)職稱考點(diǎn)阿爾茨海默病知識(shí)點(diǎn)點(diǎn)評(píng)

2014年神經(jīng)內(nèi)科高級(jí)職稱考點(diǎn)阿爾茨海默病知識(shí)點(diǎn)點(diǎn)評(píng)2014老師特詳細(xì)整理這方面的知識(shí)點(diǎn)如下，請(qǐng)關(guān)注。一、阿爾茨海默病病因(一)發(fā)病原因Alzheimer病的病因迄今不明，一般認(rèn)為AD可能參與致病，如遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因素和環(huán)境因素等。AD患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿(acetylcholine，Ach乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著減少，Ach由ChAT合成，皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂被認(rèn)為是記憶障礙及其他認(rèn)知功能障礙的原因之一。Meynert基底核是新皮質(zhì)膽ADAD早期損害的主要部位，出現(xiàn)明顯持續(xù)的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴(yán)重性、老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質(zhì)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量有關(guān)。AD患者腦內(nèi)毒蕈堿M2M1G蛋白第二信使系統(tǒng)結(jié)合減少;此外，也累及非膽堿能遞質(zhì)，如5-羥色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)減少生長(zhǎng)抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)及5-HT受體、谷氨酸受體、生長(zhǎng)抑素受體均減少，但這些改變?yōu)樵l(fā)或繼發(fā)于神經(jīng)元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸后受體，并未見(jiàn)改善。遺傳素質(zhì)和基因突變10%的AD65歲前發(fā)病患者，故家族史是重要的危險(xiǎn)因素，有人認(rèn)為AD一級(jí)親屬80～90歲時(shí)約50風(fēng)險(xiǎn)為無(wú)家族史AD的2～4倍。早發(fā)性常染色體顯性異常AD相對(duì)少見(jiàn)，目前全球僅有120個(gè)家族攜帶確定的致病基因，與FAD發(fā)病有關(guān)的基因包括21號(hào)、14號(hào)、1號(hào)和19號(hào)染色體。迄今發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AD是具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳病。某些家族21號(hào)染色體上淀粉樣蛋白前體(amyloidproteinprecursor，APPFAD有幾種APP<65有些家系與14號(hào)染色體上的跨膜蛋白早老素1(presenilin1，PS1突變有關(guān)，F(xiàn)AD起病早，與30%～50%的早發(fā)性AD有關(guān)，是55歲前發(fā)病的FAD的主要原因，呈惡性病程。已發(fā)現(xiàn)一個(gè)德國(guó)家系FAD與位于1號(hào)染色體上的跨膜蛋白早老素2(presenilin2，PS2)基因突變有關(guān)，可能是Aβ1～42過(guò)量導(dǎo)致FAD。位于19號(hào)染色體上的載脂蛋白Eε-4(ApoE4)等位基因多態(tài)性存在于正ApoE4FAD或60AD的風(fēng)險(xiǎn)(表1);ApoE有3個(gè)等位基因：ε2，ε3，ε4，可組成ε4/ε4、ε4/ε3、ε4/ε2ε3/ε3、ε3/ε2和ε2/ε2等基因型，ε4增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和使發(fā)病年齡提前，ε2減少ADApoEε4/ε4基因型80歲后發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)是非ε4基因型的3倍，常在60～70歲發(fā)病，以上為統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，不表示ApoEε4不能簡(jiǎn)單地用于AD的診斷。其他蛋白如α2lipoproteinreceptorrelatedprotein人AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。AD病理變化的組成部分，如AD腦組織B淋巴細(xì)胞聚集，血清腦反應(yīng)抗體(brain-reactiveantibodies)、抗NFT人腦S100蛋白抗體、β-AP抗體和髓鞘素堿性蛋白(MBPAD的B細(xì)胞池?cái)U(kuò)大，可能反映神經(jīng)元變性和神經(jīng)組織損傷引起的免疫應(yīng)答。外周血總淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)多在正常范圍，許多患者CD4/CD8T細(xì)胞缺損。AD患者IL-1、IL-2和IL-6IL-2的生成與病情嚴(yán)重性有關(guān)。ADMBP(PLP)反應(yīng)性IFN-γ分泌性TCSF中MBP反應(yīng)性IFN-γ分泌性T細(xì)胞是外周血的180倍，但這種自身應(yīng)答性T細(xì)胞反應(yīng)的意義還不清楚。Down綜合征等可增加患病風(fēng)險(xiǎn);ApoE2等位基因、長(zhǎng)期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對(duì)患AD歲后AD患病率每5年增長(zhǎng)164歲患病率約1%，65～69歲增至約2%，70～74歲約4%，75～79歲約8%，80～84歲約為16%，85歲以上約35%～40%，發(fā)病率也有相似增加。AD患者女性較多，可能與女性壽命較長(zhǎng)有關(guān)。頭顱小含神經(jīng)元及突觸較少，可能是AD的危險(xiǎn)因素。(二)發(fā)病機(jī)制AD到的病理材料肯定只能表現(xiàn)患者的最后期變化。疾病的過(guò)程只能以死亡時(shí)發(fā)現(xiàn)的病理改變?yōu)榛A(chǔ)，再推論出來(lái)。1000g;尤以顳、頂及前額區(qū)的萎縮最明顯。枕葉皮質(zhì)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)及軀體感覺(jué)皮質(zhì)則無(wú)明顯萎縮。冠狀切面示腦室系統(tǒng)對(duì)稱AD患者大腦皮質(zhì)神經(jīng)元不同程度地減少，星形AD的最典型改變是神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibriltangles老年斑(Senileplaque)和顆粒空泡變性(Granulovacuolardegeneration)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)在神經(jīng)元胞質(zhì)中，可用嗜銀染色清楚地顯示。這些嗜銀纖仁核。電鏡檢查發(fā)現(xiàn)纏結(jié)由成對(duì)的螺旋形細(xì)絲組成。每一神經(jīng)元細(xì)絲寬為100A(1A=0.1mm，下同)，而螺旋為每隔800A就有一個(gè)扭結(jié)。AD的診斷。葛原茂樹(shù)對(duì)116例50～100歲的患者分為3組，計(jì)算海馬、齒狀回和梭狀回的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)非癡呆組中50歲年齡段患者的海馬和齒狀回中未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，60～90歲則見(jiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)隨增齡而增加;梭狀回則各年齡段均有幾個(gè)(<10個(gè)/mm2)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，且不受增齡影響。但AD組患者的海馬和齒狀回的神經(jīng)原纖維纏結(jié)比非癡呆組明顯增多，且梭狀回中神經(jīng)原纖維纏結(jié)也大多>10/mm2;兩組神經(jīng)原纖維纏結(jié)的出現(xiàn)率有顯著差異。腦血管病癡呆組與非癡呆組比，各部位的神經(jīng)原纖維纏結(jié)均無(wú)顯著差異?？梢?jiàn)生理老化腦與AD狀回這樣的古皮質(zhì)，而后者在新皮質(zhì)代表的梭狀回中，神經(jīng)原纖維纏結(jié)顯著增多，且不受增齡影響。與臨床聯(lián)系，海馬對(duì)記憶起重要作用，健康老年人可有嚴(yán)重健忘而人格和思維往往保持良好;AD則不僅有遺忘，思維和判斷也明顯衰退，且有人格障礙。神經(jīng)原纖維纏結(jié)并不只有AD才有。正常老年人已如上述。已發(fā)現(xiàn)腦中有神(Down’ssyndrome)在活到年齡較大時(shí)腦中可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。腦炎后帕金森病以黑質(zhì)和藍(lán)斑、海馬和腦干網(wǎng)狀有神經(jīng)原纖維纏結(jié)。AD者呈扭曲狀不同。與AD的纏結(jié)相似者見(jiàn)于關(guān)島的肌萎縮側(cè)索硬化-帕金森癡呆復(fù)合鉛性腦病、結(jié)節(jié)性硬化、蒼白球黑質(zhì)色素變性，脂褐質(zhì)癥和拳擊家癡呆。AD-皮克病復(fù)合為皮克病的典型病理學(xué)改變與大量神經(jīng)原纖維纏結(jié)并存，但這種現(xiàn)象極罕見(jiàn)。秋水仙素和鬼臼脂中毒，生ft黧豆中毒劑如亞膠二丙腈，銅或維生素E缺乏，逆行性和繼發(fā)性變性(Walleriandegeneration)老年斑為很小區(qū)域的組織變性。由沉著的顆粒和殘存的神經(jīng)元突起組成。5～150?m，可以銀深染。老年斑集中在大腦皮質(zhì)和海馬，但也見(jiàn)于紋狀體、杏仁核和丘腦。與典型老年斑相似的淀粉樣變性斑見(jiàn)于有些家族性AD患者的小腦中。典型老年斑有3突起，中層為腫脹的軸索和樹(shù)狀突，中心為淀粉樣變性核心。起的異常終端，以及充滿增厚神經(jīng)原纖維的神經(jīng)元突起，和圍繞淀粉樣纖維中心區(qū)的致密層狀體。整個(gè)老年斑中突觸顯著減少?？拷夏臧哌吘墳榉蚀蟮男切渭?xì)胞，而斑內(nèi)可見(jiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞。在組織化學(xué)上，在老年斑內(nèi)早期有氧化酶活性增加，隨后至晚期酶活性和線粒體內(nèi)含物減少。展到一定程度，可使神經(jīng)元變性、破壞，殘留下嗜銀的螺旋斑塊，中間為淀粉樣核心，即老年斑。故從局部而言，老年斑是神經(jīng)原纖維纏結(jié)發(fā)展到晚期的產(chǎn)物。AD的第3個(gè)病理特征是神經(jīng)元內(nèi)顆?？张葑冃?，由胞質(zhì)內(nèi)成簇的空泡組成。這些空泡大至5?m0.5～145?m的顆粒。中央顆粒可用常規(guī)的蘇木素和伊紅法染色。在AD60歲以上無(wú)癡呆的老年人的海馬中，顆粒空泡變性的頻度及程度也有增加。但無(wú)癡呆者極少達(dá)到嚴(yán)重程度。AD者腦內(nèi)還有神經(jīng)元喪失，皮質(zhì)紫褐質(zhì)聚集和星形細(xì)胞增生。檢查高爾基體發(fā)現(xiàn)受累神經(jīng)元的樹(shù)狀突有進(jìn)行性分解。水神經(jīng)元內(nèi)的RNA含量和蛋白質(zhì)合成減少。神經(jīng)元進(jìn)行性喪失反映腦組織中神經(jīng)節(jié)苷脂含量減少。白質(zhì)內(nèi)有輕度膠質(zhì)增生，且白質(zhì)內(nèi)腦苷脂也相應(yīng)減少。AD顳頂聯(lián)合皮質(zhì)和前額皮質(zhì)顯示或局部血流減少，或局部代謝下降，或局部體積減小。早期表現(xiàn)慢性進(jìn)行性失語(yǔ)者，尸檢證明后部皮質(zhì)萎縮。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)有特殊分布的變化。顆?？张葑冃詭缀鯚o(wú)例外地發(fā)生在海馬。神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑也選擇性地累及皮質(zhì)。這些變化在顳頂枕聯(lián)合區(qū)最嚴(yán)重，且主要累及顳葉邊緣區(qū)和扣帶回后部?？蹘Щ厍安?、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、初級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)和枕區(qū)大多不受累。在邊緣系統(tǒng)皮質(zhì)中，海馬、內(nèi)側(cè)顳區(qū)和杏仁核受累。杏仁核也是選擇性地受累，尤其皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群特別受累，而腹外側(cè)核不受累。AD的病變不僅累及大腦皮質(zhì)，也累及皮質(zhì)下。在基底核中也描述有神經(jīng)細(xì)胞喪失、顆粒空泡變性和有神經(jīng)原纖維纏結(jié)的神經(jīng)元。非皮質(zhì)區(qū)可見(jiàn)到神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑和顆?？张葑冃?。基底核有彌散的膽堿能纖維投射到皮質(zhì)。這提示其受累可能是AD患者膽堿能缺陷的原因。在腦干的藍(lán)斑和迷走神經(jīng)ADMamn很嚴(yán)重。皮質(zhì)下神經(jīng)細(xì)胞變性的程度與癡呆的程度密切相關(guān)，表明皮質(zhì)和皮質(zhì)下?lián)p害對(duì)癡呆的產(chǎn)生同等重要。二者的病理關(guān)系可能是原發(fā)或繼發(fā)的，也可能共同存在，平行發(fā)展。Mamn等還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維的變性是皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)細(xì)胞共同的基本異常變化。提出皮質(zhì)和皮質(zhì)下平行，共同存在的病理變化可能是AD的發(fā)病機(jī)制。神經(jīng)細(xì)胞的異常使產(chǎn)生蛋白質(zhì)的能力下降，而這些蛋白質(zhì)具有維持正常生理功能的作用。AD查證明膽堿能系統(tǒng)中有關(guān)酶特別受累，如乙酰膽堿、膽堿乙酰轉(zhuǎn)換酶和乙酰膽堿酯酶全部減少。AD突觸后乙酰膽堿受體正常，提示本病主要累及突觸前膽堿能神經(jīng)元，化學(xué)變化的分布與細(xì)胞變化分布圖非常平行。在海馬、顳中回、頂葉和額葉皮質(zhì)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的改變?？傊?，AD經(jīng)元喪失和星形細(xì)胞增生。受累神經(jīng)元有樹(shù)狀突的進(jìn)行性變性，蛋白合成活性降低，神經(jīng)細(xì)胞傳遞受損。神經(jīng)元功能、細(xì)胞連接性和突觸的關(guān)系被破壞。突觸前膽堿神經(jīng)元特別受損害。這種受累神經(jīng)元集中在顳葉后部、頂葉和額葉聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)以及海馬。智能受損的嚴(yán)重度和模式與神經(jīng)元變化的量和區(qū)域分布有關(guān)。在討論AD的神經(jīng)病理學(xué)時(shí)，還應(yīng)考慮到淀粉樣血管病。淀粉樣血管病又稱AD的病理變化同時(shí)發(fā)生。也可以說(shuō)AD的患者常有淀粉樣血管病的病理改變。二者并存的情況可達(dá)到27%～89%，且隨年齡增長(zhǎng)，并發(fā)率也增多。另一值得提出的是AD患者除臨床可見(jiàn)帕金森病的癥狀和體征外，在病理上Leverenz等在40例經(jīng)臨床和尸檢診斷為AD的患者20例有黑質(zhì)的病理學(xué)改變;14例有kewy認(rèn)為AD和帕金森病之間可能有某種聯(lián)系，聯(lián)系的基礎(chǔ)則不明。二、阿爾茨海默病的癥狀一.癥狀切日期，偶遇熱性疾病、感染、手術(shù)、輕度頭部外傷或服藥患者，因出現(xiàn)異常精神錯(cuò)亂而引起注意，也有的患者可主訴頭暈、難于表述的頭痛、多變的軀體癥狀或自主神經(jīng)癥狀等。逐漸發(fā)生的記憶障礙(memoryimpairment)AD發(fā)癥狀。近記憶障礙明顯：患者不能記憶當(dāng)天發(fā)生的日?，嵤?，記不得剛做過(guò)的事或講過(guò)的話，忘記少用的名詞、約會(huì)或貴重物件放于何處，易忘記不常用的Albert等檢查病人記憶重要政治事件日期和識(shí)別過(guò)去及當(dāng)前重要人物的照片，發(fā)現(xiàn)記憶喪失在某種程度上包括整個(gè)生命期。Korsakoff遺忘狀態(tài)：表現(xiàn)為近事遺忘，對(duì)1～2min不能記憶，易遺忘近期接觸過(guò)的人名、地點(diǎn)和數(shù)字，為填補(bǔ)記憶空白，病人常無(wú)意地編造情節(jié)或遠(yuǎn)事近移，出現(xiàn)錯(cuò)構(gòu)和虛構(gòu)，學(xué)習(xí)和記憶新知識(shí)困難，需數(shù)周或數(shù)月重復(fù)，才能記住自己的床位和醫(yī)生或護(hù)士的姓名。檢查時(shí)重復(fù)一系列數(shù)字或詞，即