第18章自身免疫病(13下)

第18章

自身免疫?。ˋID）p156掌握：AID基本特征、典型病例及免疫損傷機(jī)制熟悉：AID發(fā)生的誘因與耐受打破機(jī)制了解：AID防治原則教學(xué)要求1.自身免疫（autoimmunity）自身免疫與自身免疫病的概念概念：免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或成分的免疫應(yīng)答，廣泛存在于個(gè)體，但有生理性和病理性之分。概述特點(diǎn)：普遍、短時(shí)、有限功能：清除衰老/凋亡細(xì)胞生理性自身免疫2.自身免疫?。╝utoimmunedisease，AID）概念：內(nèi)外因素導(dǎo)致自身免疫耐受被打破，使免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生持續(xù)遷延的免疫應(yīng)答，引起組織細(xì)胞損傷或功能異常而導(dǎo)致的疾病。體內(nèi)存在一定量的自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞是自身免疫（?。┌l(fā)生的前提第一節(jié)AID發(fā)生相關(guān)因素及機(jī)制1.隱蔽Ag的釋放

豁免部位隱蔽抗原（BMP/精子/眼晶狀體/葡萄膜等）暴露（一）抗原因素Eg：男性不育：抗精子抗體

交感性眼炎：CTL一、誘發(fā)因素自身免疫性交感性眼炎的發(fā)生機(jī)制淋巴結(jié)淋巴結(jié)健側(cè)眼傷側(cè)眼健側(cè)眼傷側(cè)眼特異性CTL2.自身抗原改變理化、生物、藥物等因素改變自身抗原結(jié)構(gòu)產(chǎn)生新的抗原Eg:自身免疫性血細(xì)胞減少癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）

3.分子模擬：外來異嗜性AgEBV與MBP→MS鏈球菌與腎基底膜/心瓣膜/心肌→急性腎小球腎炎/風(fēng)濕病克薩奇病毒與胰島β細(xì)胞→IDDMA型鏈球菌感染抗體保護(hù)性抗體抗體與心肌Ag交叉反應(yīng)風(fēng)濕熱圖：A型溶血性鏈球菌胞壁與人心肌間質(zhì)Ag成分的交叉反應(yīng)Th細(xì)胞旁路活化B細(xì)胞4.表位擴(kuò)展：多次免疫應(yīng)答使自身抗原的隱蔽表位→優(yōu)勢表位如SLE：先抗組蛋白，再抗DNA初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答表位2(隱蔽表位)表位1(優(yōu)勢表位)表位3(隱蔽表位)表位4(隱蔽表位)初次IR表位三次免疫應(yīng)答二次IR表位三次IR表位（二）遺傳因素DR2→肺腎綜合癥、MSDR3→MG、SLE、IDDM、甲亢DR4→RA、IDDMB27→強(qiáng)直性脊柱炎……

⒈HLA基因型與AID的易感性相關(guān)⒉與AID相關(guān)其它基因：CTLA-4基因突變→自身反應(yīng)性T細(xì)胞活化Fas/FasL基因缺陷→AICD障礙→自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞增殖失控1.性別女性：MS、SLE、RA

男性：AS老年人常見2.年齡（二）其它因素3.環(huán)境

SLE：紫外線→胸腺嘧啶二聚體二、引起IT異常機(jī)制1.克隆清除異常機(jī)制：AIRE基因變異→mTEC表達(dá)TSA↓FasL/Fas基因變異→凋亡↓

自身反應(yīng)性T細(xì)胞逃避陰性選擇⑴微生物感染微生物Ag激活DC→提呈自身Ag→激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞→AID⑵多克隆刺激劑細(xì)菌超抗原多克隆激活耐受性Th→輔助信號→活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞（旁路激活）→AID2.免疫忽視（失能）被打破3.B細(xì)胞的多克隆激活細(xì)菌LPS、CMV、EBV、HIV多克隆非特異性激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞4.AICD障礙Fas/FasL基因突變→AICD障礙→自身反應(yīng)性T/B增殖失控→SAIS6.HLA-II異常表達(dá)非APC高表達(dá)HLA-II，提呈自身Ag例：IFN-γ促胰島β細(xì)胞表達(dá)HLA-Ⅱ→IDDM5.Treg功能失常第二節(jié)

AID病理損傷機(jī)制所有AID損傷機(jī)制為II/Ⅲ/IV型HSR一種或幾種細(xì)胞損傷自身抗體—Ag-細(xì)胞（II型）一、自身抗體引起的AID（Ⅱ、Ⅲ型HSR）㈠自身抗體介導(dǎo)自身細(xì)胞破壞（II型）自身免疫性血細(xì)胞減少癥自身免疫性貧血(抗RBC)自身免疫性粒細(xì)胞減少癥(抗PMN)自身免疫性血小板減少性紫癜（抗Pt）惡性貧血:抗內(nèi)因子抑制內(nèi)因子協(xié)助VitB12吸收→RBC生成障礙→貧血自身免疫性血細(xì)胞減少癥發(fā)生機(jī)制藥物藥物RBCWBC（藥物改變自身Ag）惡性貧血，有巨卵形紅細(xì)胞、多葉核嗜中性粒細(xì)胞。請比較紅細(xì)胞與中央左下方的淋巴細(xì)胞的大小。自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥特發(fā)性血小板減少性紫癜，下肢出血點(diǎn)。2.自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞功能異常（特殊II型）Graves病自身抗TSHR取代TSH，持續(xù)作用TSHR→甲狀腺細(xì)胞功能亢進(jìn)可通過胎盤被動轉(zhuǎn)移→新生兒甲亢抗細(xì)胞表面受體的抗體抗Ach受體抗體阻斷Ach與其受體結(jié)合

重癥肌無力（MG）：重癥肌無力患者雙側(cè)上眼瞼下垂重癥肌無力患者胰島素抗性糖尿病(Ⅱ型糖尿病,Ⅱ型HSR）胰島素分泌正常，抗胰島素受體抗體阻斷胰島素與其受體結(jié)合3.自身可溶性IC介導(dǎo)的組織損傷（III型）SLE（III、II型）可溶性DNA/RNA/RNP/組蛋白+核抗體→IC→Ⅲ型(抗血細(xì)胞抗體→Ⅱ型)SLESLESLE患者血清中常見自身抗體dsDNA:雙鏈DNAssDNA:單鏈DNASSA;干燥綜合征抗原ARib:核糖體SSB:干燥綜合征抗原BRNP:核糖核蛋白Sm:Smith抗原

二、自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的AID（Ⅳ型HSR）

IDDM（1型糖尿?。阂葝uβ細(xì)胞

CTL殺傷胰島細(xì)胞

MS、EAE：髓鞘堿性蛋白（BMP）

Th1釋放CKs→炎癥損傷神經(jīng)髓鞘

RA：滑膜抗原（另有Ⅲ型）

Th1釋放CKs→關(guān)節(jié)炎癥

MG：ACH受體（另有Ⅱ型）

CTL破壞ACH受體白質(zhì)上脫髓鞘的大“斑塊”，呈灰褐色外觀，是多發(fā)性硬化癥(MS)的典型表現(xiàn)。這些斑塊導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能短暫或逐步喪失的臨床癥狀。多發(fā)性硬化癥患者AID自身免疫應(yīng)答產(chǎn)物超敏反應(yīng)類型病損特征惡性貧血抗內(nèi)因子抗體II貧血自身免疫性血細(xì)胞減少征抗血細(xì)胞膜蛋白II血細(xì)胞減少Graves’病抗TSH受體抗體II

甲亢肺腎綜合征抗腎小球、肺泡基底膜IV型膠原抗體II腎炎伴蛋白尿、腎衰，肺出血重癥肌無力（MG）抗ACH受體抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞IIIV乙酰膽堿受體破壞，神經(jīng)沖動傳遞低下、肌無力系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）抗DNA、核蛋白、各種血細(xì)胞膜抗原等的抗體IIIII多部位（腎、關(guān)節(jié)、血管）炎癥，血細(xì)胞減少AID自身免疫應(yīng)答產(chǎn)物超敏反應(yīng)類型病損特征自身免疫病自身免疫應(yīng)答產(chǎn)物超敏反應(yīng)類型病損特征類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）抗變性lgG抗體（類風(fēng)濕因子），抗滑膜抗原Th1細(xì)胞IIIⅣ關(guān)節(jié)腔炎癥胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）抗胰島β細(xì)胞T細(xì)胞IV高血糖胰島素抗性糖尿病抗胰島素受體抗體II高血糖、酮癥酸中毒多發(fā)性硬化癥（MS）IV腦脊髓炎癥抗髓鞘堿性蛋白的T細(xì)胞第三節(jié)AID分類與基本特征1器官特異性AID:自身抗原局限某一特定器官

IDDM、MG、Graves病、肺腎綜合癥、惡性貧血……

2全身性/系統(tǒng)性AID：自身抗原分布多種器官

SLE、RA、MS、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）……一、分類（P161)二、AID共性患者體內(nèi)可測到高水平/高效價(jià)的自身抗體和(或)自身反應(yīng)性T細(xì)胞病變組織中有Ig或T/B細(xì)胞浸潤通過適應(yīng)性IR，造成損傷或功能障礙疾病轉(zhuǎn)歸與應(yīng)答強(qiáng)弱密切相關(guān)可被動轉(zhuǎn)移疾病易反復(fù)發(fā)作，慢性遷延第四節(jié)AID防治原則1.抗感染:疫苗和抗生素2.慎用改變細(xì)胞抗原結(jié)構(gòu)藥物一、去除誘導(dǎo)自身免疫因素1.免疫抑制劑一、抑制自身免疫應(yīng)答環(huán)孢素A（CsA）、FK506：阻斷鈣調(diào)蛋白酶→NF-AT不能核轉(zhuǎn)位→阻斷IL-2基因轉(zhuǎn)錄→抑制T細(xì)胞活化2.CK、CKR的抗體或阻斷劑RA治療:TNF-α單抗可溶性TNF受體-Fc融合蛋白IL-1受體拮抗劑

3.抗免疫應(yīng)答細(xì)胞表面分子抗體抗Ⅱ類分子→APC抗CD3/CD4/TCR→T細(xì)胞抗BCR（AId）

→B細(xì)胞4.自身Ag的單價(jià)Ag或表位肽清除自身Ab三、建立對自身Ag的IT1.口服自身Ag：耐受分離2.模擬胸腺陰性選擇誘導(dǎo)胸腺DC表達(dá)自身Ag小結(jié)AID是機(jī)體對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)分類：器官特異性AID和全身性AIDAID患者體內(nèi)存在高水平自身抗體或自身