臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)

【學(xué)習(xí)目的】1.掌握藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念、藥物的體內(nèi)過程及影響因素，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的概念和意義（F,AUC,Vd,t1/2,Cl,Css,K,)。2.熟悉一級(jí)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，

3.了解藥代動(dòng)力的生理藥動(dòng)學(xué)模型、非室分析。第一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程ADME:吸收、分布、代謝、排泄第三節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理房室模型消除速率過程主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義第二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第1節(jié)概述臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)(clinicalpharmacokinetics，CPK)

簡(jiǎn)稱臨床藥動(dòng)學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述臨床用藥時(shí)，藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程中血藥濃度隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。第三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日CPK意義：1.制定最佳給藥方案(給藥劑量、頻度），提高用藥療效及安全性2.評(píng)估疾病及特殊人群，藥物相互作用對(duì)藥物體內(nèi)過程影響，指導(dǎo)合理用藥3.設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型，生物等效性研究第五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程ADME:吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination第六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日一、吸收（absorption）指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈內(nèi)給藥無吸收過程第七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日影響胃腸道藥物吸收的因素：藥物方面：藥物的理化性質(zhì)（分子量，脂溶性，解離度）劑型藥物相互作用：氫氧化鋁凝膠-地美環(huán)素給藥途徑不同，吸收程度、速度不同首關(guān)效應(yīng)

機(jī)體方面：胃腸道pH值弱堿性藥物易從小腸吸收

分子型藥物比離子型藥物易于吸收胃排空速率及腸蠕動(dòng)快慢食物等胃腸內(nèi)容物

第八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日不同給藥途徑吸收速度：

吸入→舌下→肌注→皮下→口服→直腸→皮膚（毛細(xì)血管、血流量，水溶性）第九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日首關(guān)效應(yīng)（首過消除，F(xiàn)irstPassEffect）

藥物在通過腸粘膜和肝臟時(shí)，因被酶滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。1.適當(dāng)增加劑量（超過酶滅活能力）2.改為舌下/吸入/直腸給藥減少首關(guān)效應(yīng)的辦法：第十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日二、分布（distribution）

藥物從血液循環(huán)到各組織器官的過程。藥物分布入靶器官的速度決定-藥物作用的快慢藥物分布入靶器官的濃度決定-藥物作用的強(qiáng)弱藥物分布入肝、腎的速度決定藥物消除快慢。第十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日血漿蛋白結(jié)合率：器官血流量細(xì)胞膜屏障：血腦屏障胎盤屏障體液PH細(xì)胞內(nèi)液PH7.0，細(xì)胞外液7.4弱酸性藥在細(xì)胞外液濃度高，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)藥物與組織親和力藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體影響藥物分布的因素：第十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日血漿蛋白結(jié)合率弱酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合（水楊酸鈉80-90%）②弱堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合（如奎尼丁80%）③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合（糖皮質(zhì)激素-CBG80%，10%結(jié)合白蛋白）這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。藥物血漿蛋白結(jié)合率%=【結(jié)合藥物的濃度】/【總濃度】結(jié)合率＞90%，表示高度結(jié)合；結(jié)合率＜20%，與血漿蛋白結(jié)合低第十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日血漿蛋白結(jié)合率臨床意義：1.血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，游離型藥濃度驟增導(dǎo)致不良反應(yīng)2.兩種血漿蛋白結(jié)合率高的藥聯(lián)合應(yīng)用，競(jìng)爭(zhēng)置換現(xiàn)象，作用增強(qiáng)（如華法林與保泰松）3.藥物與內(nèi)源性物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)置換：磺胺異惡唑置換出膽紅素，造成新生兒核黃疸4.血漿蛋白過少時(shí)（肝硬化、慢性腎炎）或變質(zhì)（尿毒癥），藥物作用增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒性老年人血漿蛋白含量減少第十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日核黃疸

膽紅素腦病是由于血中膽紅素增高，主要是未結(jié)合膽紅素增高，后者進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦基底節(jié)、視丘下核、蒼白球等部位引起病變，

血清膽紅素〉342umok/L(20mg/dk)就有發(fā)生核黃疸的危險(xiǎn)。主要表現(xiàn)為重度黃疸，肌張力過低或過高，嗜睡、拒奶、強(qiáng)直、角弓反張、驚厥等。本病多由于新生兒溶血病所致(母嬰血型不合最多，G－6PD缺陷次之)，黃疸、貧血程度嚴(yán)重者易并發(fā)膽紅素腦病，如已出現(xiàn)膽紅素腦病，則治療效果欠佳，后果嚴(yán)重，容易遺留智力低下、手足徐動(dòng)、聽覺障礙、抽搐等后遺癥。第十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日器官血流量高血流量器官：肝、腎、腦、肺低血流量器官：肌肉、皮膚、脂肪再分布i.v麻醉藥-硫噴妥鈉第十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的分布：血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。大分子、水溶性、解離型、極性大藥物難于進(jìn)入腦組織；有機(jī)酸或堿性藥物進(jìn)入腦組織緩慢；炎癥、急性高血壓、靜脈注射高滲溶液可增加通透性

青霉素治療腦膜炎？為什么首選磺胺嘧啶？第十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

），阻止水溶性、解離型藥物進(jìn)入胎兒孕婦服藥應(yīng)非常慎重第十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日體液PH

對(duì)藥物分布的影響細(xì)胞內(nèi)液PH7.0，細(xì)胞外液7.4弱酸性藥在外液濃度高，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)第十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日藥物與組織親和力碘-甲狀腺（10000X)放射性碘I131-治療甲亢（β射線,2mm)、攝碘功能檢測(cè)（r射線）四環(huán)素-骨骼、牙齒氯喹-肝、紅細(xì)胞治療阿米巴性肝膿腫慶大霉素-皮膚、毛發(fā)、指甲（角質(zhì)蛋白）第二十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日三、代謝代謝結(jié)果：滅活；活化（阿司匹林-水楊酸鈉；）；有毒物質(zhì)（對(duì)乙酰氨基酚-對(duì)乙酰苯醌亞胺）藥物代謝的部位：肝臟（主要）；肝外組織（腎、胃腸粘膜、肺等）藥物代謝的催化酶（兩類）：

專一性酶：?jiǎn)伟费趸阜菍Ｒ恍悦福焊嗡幟福ǜ挝⒘ｓw酶）藥物代謝：也稱生物轉(zhuǎn)化。藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化。生物轉(zhuǎn)化的兩相過程：Ⅰ相反應(yīng)：氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)催化。Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，與葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使水溶性增大易于排泄。第二十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日藥物代謝的影響因素：2.生理因素：年齡不同肝藥酶活性不同

◆胎兒和新生兒藥物代謝酶活性很低，常規(guī)劑量就可出現(xiàn)很強(qiáng)毒性。◆老年人的藥物代謝功能會(huì)降低。性別:CYP2C19活性，女性＞男性1．遺傳差異：快代謝者（異煙肼，黃種人50%快代謝）、慢代謝者第二十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日3.病理因素：肝炎患者藥物代謝減慢

4.藥物相互作用酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等酶抑制劑：氯霉素、異煙肼、西咪替丁等，結(jié)果：代謝減慢，藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。5.時(shí)辰不同，藥酶活性不同

第二十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日四、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。藥物排泄途徑：腎排泄（主要）膽汁排泄腸道排泄其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄。第二十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日1．腎排泄(1)腎小球?yàn)V過(2)腎小管分泌：

2個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分別轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物和弱堿性藥物(3)腎小管的重吸收：藥物血漿蛋白結(jié)合率，腎小球率過率；脂溶性，尿液pH等影響腎臟排泄的主要因素：阿司匹林中毒解救措施之一：堿化尿液？第二十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日2．膽汁排泄

極性較強(qiáng)，水溶性代謝產(chǎn)物，需具有一定的化學(xué)基團(tuán)，分子量在500-5000。藥物膽汁排泄的臨床意義：1）主要經(jīng)膽汁排泄的藥物可用于膽道感染：

紅霉素、氨芐西林、頭孢哌酮、利福平2）主要經(jīng)膽汁排泄而非腎臟排泄的藥物，當(dāng)腎功能不全時(shí)，可不必調(diào)整劑量3）藥物從膽汁排出量大時(shí)，有肝腸循環(huán)的藥作用時(shí)間延長(zhǎng)第二十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）

由膽汁排入十二指腸的部分藥物可再經(jīng)腸黏膜上皮細(xì)胞吸收，經(jīng)門靜脈到肝臟后重新進(jìn)入體循環(huán)。

如洋地黃毒苷肝腸循環(huán)延遲藥物排泄（半衰期延長(zhǎng)），延長(zhǎng)作用時(shí)間中斷肝腸循環(huán)，利于某些藥物解毒。如洋地黃毒苷中毒口服考來烯胺解毒第二十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日4．其他途徑排泄乳汁排泄：弱堿性藥物易從乳汁排泄，如嗎啡、阿托品，因?yàn)槿橹璓H低于血漿。嗎啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（√）3．腸道排泄第二十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日第3節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理房室模型消除速率過程藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義第二十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位，均可歸為一個(gè)房室。房室的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)。開放系統(tǒng)(opensystems)：在多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放性房室模型。1、房室模型(compartmentmodel)第三十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日

一室模型(one-compartmentmodel)

是最簡(jiǎn)單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液和組織器官。第三十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日二室模型

(two-compartmentmodel)

藥物在體內(nèi)可有不同分布速率，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室。①中央室血液供應(yīng)充沛的組織：包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等②周邊室血流供應(yīng)較少的組織：脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等第三十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日

二室模型:logc-t雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程(k12)；②分布平衡后，曲線進(jìn)人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程（k10)。

二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

一室模型:logc-t直線藥物單次快速靜脈注射:第三十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日

第三十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。第三十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日2、消除速率過程又稱為動(dòng)力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)速度的特點(diǎn)。通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度（dx/dt)與藥物量或濃度(C)之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的消除速率過程分為線性動(dòng)力學(xué)（一級(jí)）、非線性（零級(jí)和米曼速率）過程。n第三十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日線性動(dòng)力學(xué)：(一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，一級(jí)速率過程)

藥量的消除速率與體內(nèi)藥量或濃度的一次方成正比。

Logc=logc0-kt/2.303特點(diǎn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消除速率與血藥濃度成正比，屬恒比消除有固定半衰期=0.693/K如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線（Logc-t直線）多數(shù)藥物1第三十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的時(shí)量曲線第三十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日非線性動(dòng)力學(xué)：1.零級(jí)速率過程（零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程）消除速率與藥濃度的零次方成正比。藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。特點(diǎn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，飽和限速恒量轉(zhuǎn)運(yùn)半衰期不恒定在臨床常用藥物中，少數(shù)藥物如苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程可出現(xiàn)零級(jí)速率。Logc-t曲線0第三十九頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日血藥濃度C0213t40零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線t血藥濃度logC0第四十頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日非線性動(dòng)力學(xué)：2.米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)。第四十一頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日其公式為：式子-dC／dt是指t時(shí)的藥物消除速率，Vmax是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到Vmax一半時(shí)的藥物濃度。特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時(shí)，可用一級(jí)速率過程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程Km時(shí)，可用零級(jí)速率過程近似計(jì)算。第四十二頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日3、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義生物利用度(F)藥-時(shí)曲線下面積(AUC)表觀分布容積(Vd)半衰期(t1/2)清除率(CL)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css,av)第四十三頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日半衰期（halflife，t1/2

）主要指消除半衰期定義：血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。一級(jí)速率過程:T1/2與劑量無關(guān)，而與消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。T1/2=0.693/k零級(jí)速率過程：劑量越大，半衰期越長(zhǎng)T1/2=0.5C0/k0第四十四頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。第四十五頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。Vd=D/c(D=體內(nèi)藥量，C=血藥濃度）它并不真正反映任何一種體液的容積或一個(gè)生理空間。反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。第四十六頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日血漿3L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系可推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況,Vd值越大，藥物進(jìn)入組織越多如一體重70kg的人，總體液約為42L5L——血漿中14L——細(xì)胞外液，28L——細(xì)胞內(nèi)液，42L——全身體液100L——某一器官或組織第四十七頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日影響藥物分布容積的因素：藥物的水溶性或脂溶性程度與血漿蛋白結(jié)合與組織結(jié)合組織的血流。①脂溶性低、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥；②脂溶性高、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。

第四十八頁(yè)，共五十四頁(yè)，2022年，8月28日藥-時(shí)曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，