FDA驗(yàn)證體系達(dá)標(biāo)培訓(xùn)

會(huì)計(jì)學(xué)1FDA驗(yàn)證體系達(dá)標(biāo)培訓(xùn)2第一章21CFR211對(duì)公共設(shè)施與設(shè)備的控制及要求第1頁(yè)/共246頁(yè)3

第一部分CFR211對(duì)廠房

設(shè)施的控制與要求211.42廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)與構(gòu)造特征211.44照明211.46

通風(fēng)、空氣過(guò)濾、空氣加熱與冷卻211.48管件211.50污水和廢棄物211.52清潔和盥洗設(shè)施

211.56環(huán)境衛(wèi)生第2頁(yè)/共246頁(yè)4廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)與構(gòu)造特征1廠房設(shè)施1.1廠房設(shè)施的面積、構(gòu)造與地理位置能夠有效地防止污染和交叉污染。其易于清潔、保養(yǎng)、適合操作；1.2生產(chǎn)車(chē)間有足夠空間來(lái)安裝設(shè)備和放置物料，避免不同類(lèi)型的藥品容器、標(biāo)簽、中間體或藥品等相互混放，防止污染；1.3物料流向設(shè)計(jì)合理，防止污染1.4生產(chǎn)應(yīng)在明確規(guī)定且大小適宜的操作間內(nèi)進(jìn)行。操作間按規(guī)定各自分隔開(kāi)，以防污染。1.5

青霉素的生產(chǎn)操作設(shè)施應(yīng)與其它人用藥品的生產(chǎn)操作設(shè)施分開(kāi)；

第3頁(yè)/共246頁(yè)5生產(chǎn)車(chē)間的照明設(shè)施2生產(chǎn)車(chē)間的照明設(shè)施2.1所有生產(chǎn)區(qū)均須有充足的照明設(shè)施2.2控制區(qū)照明光源宜采用熒光燈2.3控制區(qū)的照度不抵于300Lx2.4控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊第4頁(yè)/共246頁(yè)6通風(fēng)、空氣過(guò)濾、空氣加熱與冷卻3通風(fēng)、空氣過(guò)濾、空氣加熱與冷卻3.1提供足夠的通風(fēng)。3.2提供足能控制空氣正壓、微生物、塵埃、濕度和溫度的設(shè)備，適應(yīng)藥品生產(chǎn)、加工和貯存之需要。3.3空氣過(guò)濾系統(tǒng)，包括預(yù)過(guò)濾器和微粒物質(zhì)空氣過(guò)濾器?？諝饨?jīng)過(guò)濾才送至生產(chǎn)區(qū)，如果空氣是再循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)，應(yīng)測(cè)量塵埃含量，控制從生產(chǎn)區(qū)帶來(lái)的塵埃。在生產(chǎn)中發(fā)生空氣污染的區(qū)域，應(yīng)采用適宜的排氣系統(tǒng)或其他系統(tǒng)，控制污染。3.4生產(chǎn)青霉素的空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)與生產(chǎn)其它人用藥品區(qū)完全分開(kāi)。第5頁(yè)/共246頁(yè)7管件4管件4.1飲用水應(yīng)在持續(xù)正壓下，在對(duì)藥品無(wú)污染的管道系統(tǒng)內(nèi)供應(yīng)。飲用水應(yīng)符合環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)制訂的“基本飲用水條例”標(biāo)準(zhǔn)(40CFRl4l部分)。不符合該標(biāo)準(zhǔn)的水,不許進(jìn)入水系統(tǒng)。4.2

排水設(shè)備應(yīng)有足夠的大小，在直接連接排水管之處應(yīng)安裝能防止虹吸倒流的氣閘設(shè)備或其他機(jī)械裝置。[43FR45077，1978年9月29日，修正于48FR11426,1983年3月18日]。第6頁(yè)/共246頁(yè)8清潔和盥洗設(shè)施5應(yīng)提供充分的清潔設(shè)施，包括熱、冷水,肥皂或清潔劑、烘手器、一次性毛巾。盥洗設(shè)施易于接近生產(chǎn)區(qū)域。第7頁(yè)/共246頁(yè)9環(huán)境衛(wèi)生6環(huán)境衛(wèi)生6.1生產(chǎn)區(qū)外環(huán)境。地理位置無(wú)嚴(yán)重的污染源，風(fēng)向。6.2生產(chǎn)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生。第8頁(yè)/共246頁(yè)10維護(hù)用于藥品生產(chǎn)的任何廠房都應(yīng)維護(hù)在良好的狀態(tài)。第9頁(yè)/共246頁(yè)11第二部分CFR211對(duì)制藥

設(shè)備控制與要求211.63設(shè)備設(shè)計(jì)、制造及安裝位置211.68自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化設(shè)備和電子設(shè)備211.72過(guò)濾設(shè)備211.67設(shè)備清潔與保養(yǎng)第10頁(yè)/共246頁(yè)12設(shè)備設(shè)計(jì)、制造及安裝位置1設(shè)備設(shè)計(jì)、制造及安裝位置1.1藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備設(shè)計(jì)合理，大小適當(dāng)。1.2布置合理，便于操作、清潔和保養(yǎng)1.3設(shè)備表面與各種成分、中間體或藥品接觸，不產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)和吸附作用。保證藥品的安全性、均一性、效價(jià)或含量、質(zhì)量或純度不變。

1.4潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不能進(jìn)入設(shè)備里，與成分，藥品容器、封口物品、中間體或藥品接觸。第11頁(yè)/共246頁(yè)13自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化設(shè)備和電子設(shè)備2自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化設(shè)備和電子設(shè)備2.1用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的自動(dòng)化、機(jī)械化或電子設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)或其他類(lèi)型的設(shè)備。必須按照書(shū)面規(guī)程周期地進(jìn)行校驗(yàn)和檢查，確保其性能。并保存其校驗(yàn)和檢查記錄。第12頁(yè)/共246頁(yè)14自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化設(shè)備和電子設(shè)備2.2應(yīng)對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)的系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，以確保主生產(chǎn)和控制記錄或其他記錄的變更只能由經(jīng)授權(quán)的人員進(jìn)行。向計(jì)算機(jī)或有關(guān)系統(tǒng)輸入或從中輸出的各種數(shù)據(jù)、其他記錄或資料，應(yīng)核查其準(zhǔn)確性。校證的次數(shù)、周期應(yīng)根據(jù)計(jì)算機(jī)或相關(guān)的系統(tǒng)的復(fù)雜性和可靠性確定。輸入計(jì)算機(jī)或有關(guān)系統(tǒng)內(nèi)的檔案資料，除由計(jì)算機(jī)或其它自動(dòng)化計(jì)算消除的實(shí)驗(yàn)室分析計(jì)算過(guò)程外，應(yīng)保留備份文件。此時(shí)應(yīng)該保持該程序的書(shū)面記錄和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。第13頁(yè)/共246頁(yè)15自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化設(shè)備和電子設(shè)備2.3應(yīng)該保存硬拷貝或其它方式如：副本、磁帶、縮影膠片，以保證備份數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，保證其不受系統(tǒng)變更、誤刪除、丟失的影響。第14頁(yè)/共246頁(yè)16過(guò)濾設(shè)備3過(guò)濾設(shè)備3.1人用注射劑生產(chǎn)中使用的液體過(guò)濾器不得脫落纖維。

除迫不得以，不在生產(chǎn)中使用釋放纖維物的過(guò)濾設(shè)備；3.2,如果必須使用脫落纖維的過(guò)濾器，那么必須另用0.22微米的不脫落纖維的濾膜終端過(guò)濾.（如實(shí)際生產(chǎn)條件限制，可用0.45微米），以降低注射劑內(nèi)微粒數(shù)量；3.3使用含石棉的過(guò)濾器，不論最后用或不用特殊非釋放纖維過(guò)濾器，都要根據(jù)FDA有關(guān)部門(mén)提供的，關(guān)于該非釋放纖維過(guò)濾器會(huì)或可能損害注射劑的安全性和有效性的證據(jù)而定。第15頁(yè)/共246頁(yè)17清潔與保養(yǎng)4設(shè)備清潔與保養(yǎng)4.1必須按照一定時(shí)間間隔，對(duì)設(shè)備與工具進(jìn)行清潔、保養(yǎng)和消毒，防止出現(xiàn)故障與污染，影響藥品的安全性、均一性、效價(jià)或含量、質(zhì)量或純度；4.2

制訂藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備(包括用具)的清潔和保養(yǎng)書(shū)面程序,并執(zhí)行。這些程序應(yīng)包括，但不一定限于以下內(nèi)容；4.3應(yīng)保留保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄。按211·180及211·182的說(shuō)明檢查第16頁(yè)/共246頁(yè)18設(shè)備清洗及使用記錄211.182設(shè)備清洗及使用記錄應(yīng)建立主要設(shè)備的清潔、維修、使用記錄（除正常運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)的潤(rùn)滑和調(diào)整），內(nèi)容包括有日期、時(shí)間、產(chǎn)品、批號(hào)。如果設(shè)備不必需提供單獨(dú)的使用記錄，設(shè)備的清洗、維修、使用記錄可作為批記錄的一部分。設(shè)備的清潔、維修、使用、檢查人應(yīng)當(dāng)簽字。第17頁(yè)/共246頁(yè)19

自由提問(wèn)與解答時(shí)間時(shí)間20分鐘第18頁(yè)/共246頁(yè)20思考題1.在廠房設(shè)計(jì)與建筑的條款中，是否涉及由于不生產(chǎn)藥品的鄰近單位、鄰近公司制造的區(qū)域性危害？2.第4.1章節(jié)部分“足夠保護(hù)”與第4.2章節(jié)的“足夠過(guò)濾”是什么意思？如何理解？3.生產(chǎn)過(guò)程控制與檢測(cè)的非關(guān)鍵儀器儀表需要校驗(yàn)嗎？第19頁(yè)/共246頁(yè)21第二章Q7A對(duì)廠房設(shè)施與設(shè)備控制及要求Q7A對(duì)廠房設(shè)施控制與要求Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求第20頁(yè)/共246頁(yè)22第一部分Q7A對(duì)公共設(shè)施控制及要求Q7A對(duì)公共設(shè)施的控制與要求設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)公用設(shè)施水生產(chǎn)區(qū)控制照明設(shè)施污水與廢棄物維護(hù)與保養(yǎng)第21頁(yè)/共246頁(yè)23設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)1設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)1.1用于中間體和原料藥生產(chǎn)的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)當(dāng)便于清潔，維護(hù)和適應(yīng)一定類(lèi)型和階段的生產(chǎn)操作。1.2廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間，以便有序地放置設(shè)備和物料，防止混淆和污染。1.3自身能對(duì)物料提供足夠保護(hù)的設(shè)備(如關(guān)閉的或封閉的系統(tǒng))，可以在戶外放置。第22頁(yè)/共246頁(yè)24設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)1.4通過(guò)廠房設(shè)施的物流和人流的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能防止混雜或污染。1.5人員活動(dòng)應(yīng)當(dāng)有指定區(qū)域或其它控制系統(tǒng)1.6應(yīng)當(dāng)為員工提供足夠和清潔的盥洗設(shè)施。這些盥洗設(shè)施應(yīng)當(dāng)裝有冷熱水(視情況而定)、肥皂或洗滌劑，干手機(jī)或一次性毛巾。1.7實(shí)驗(yàn)室區(qū)域/操作通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)隔離。有些實(shí)驗(yàn)室區(qū)域，特別是用于中間控制的，可以位于生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，只要不互相影響第23頁(yè)/共246頁(yè)25公用設(shè)施2公用設(shè)施2.1對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)有影響的所有公用設(shè)施(如蒸汽，氣體，壓縮空氣和加熱，通風(fēng)及空調(diào))都應(yīng)當(dāng)確認(rèn)合格，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)控，在超出限度時(shí)應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)措施。應(yīng)當(dāng)有這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖。2.2應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況，提供足夠的通風(fēng)、空氣過(guò)濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)根據(jù)相應(yīng)的生產(chǎn)階段，設(shè)計(jì)和建造成將污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制氣壓、微生物(如果適用)、灰塵、濕度和溫度的設(shè)備。第24頁(yè)/共246頁(yè)26公用設(shè)施2.3如果空氣再循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)域，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┛刂莆廴竞徒徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。2.4永久性安裝的管道應(yīng)當(dāng)有適宜的標(biāo)識(shí)。這可以通過(guò)標(biāo)識(shí)每根管道、提供證明文件、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，或其它替代方法來(lái)達(dá)到。管道的安裝處應(yīng)當(dāng)防止污染中間體或原料藥。2.5排水溝應(yīng)當(dāng)有足夠的尺寸，而且應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況裝有氣閘或適當(dāng)?shù)难b置，防止發(fā)生虹吸反流。第25頁(yè)/共246頁(yè)27水3水3.1原料藥生產(chǎn)中使用的水應(yīng)當(dāng)證明適合于其預(yù)定的用途；3.2除非有其它理由，工藝用水最低限度應(yīng)當(dāng)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的飲用水質(zhì)量指南；3.3如果飲用水不足以確保原料藥的質(zhì)量，并要求更為嚴(yán)格的化學(xué)和/或微生物水質(zhì)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)制定合適的物理/化學(xué)特性、微生物總數(shù)、控制菌和/或內(nèi)毒素的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)；第26頁(yè)/共246頁(yè)28水3水（續(xù)）

3.4在工藝用水為達(dá)到規(guī)定質(zhì)量由制造商進(jìn)行處理時(shí)，處理工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并用合適的動(dòng)作限度來(lái)監(jiān)測(cè)。

3.5當(dāng)非無(wú)菌原料藥的制造商打算或者聲稱(chēng)該原料藥適用于進(jìn)一步加工生產(chǎn)無(wú)菌藥品(醫(yī)療用品)時(shí)，最終分離和精制階段的用水應(yīng)當(dāng)進(jìn)行微生物總數(shù)、致病菌和內(nèi)毒素方面的監(jiān)測(cè)和控制。第27頁(yè)/共246頁(yè)29專(zhuān)屬生產(chǎn)區(qū)控制4專(zhuān)屬生產(chǎn)區(qū)控制4.1在高致敏性物質(zhì)，如青霉素或頭孢菌素類(lèi)的生產(chǎn)中，應(yīng)當(dāng)使用專(zhuān)用的生產(chǎn)區(qū)，包括設(shè)施、空氣處理設(shè)備和/或工藝設(shè)備。4.2當(dāng)涉及具有感染性、高藥理活性或毒性的物料時(shí)，也應(yīng)當(dāng)考慮專(zhuān)用的生產(chǎn)區(qū)，除非已建立并維持一套經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅活和/或清洗程序。4.3應(yīng)當(dāng)建立并實(shí)施相應(yīng)的措施，防止由于在各專(zhuān)用區(qū)域間流動(dòng)的人員和物料而造成的交叉污染。4.4劇毒的非藥用物質(zhì)，如除草劑、殺蟲(chóng)劑的任何生產(chǎn)活動(dòng)(包括稱(chēng)重、碾磨或包裝)都不應(yīng)當(dāng)使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/或設(shè)備。這類(lèi)劇毒非藥用物質(zhì)的處理和儲(chǔ)存都應(yīng)當(dāng)與原料藥分開(kāi)。

第28頁(yè)/共246頁(yè)30照明設(shè)施5照明設(shè)施5.1所有生產(chǎn)區(qū)均須有充足的照明設(shè)施5.2控制區(qū)照明光源宜采用熒光燈5.3控制區(qū)的照度不抵于300Lx5.4控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊第29頁(yè)/共246頁(yè)31污水與廢棄物6污水與廢棄物6.1進(jìn)入和流出廠房及鄰近區(qū)域的污水、垃圾和其他廢物(如生產(chǎn)中的固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)的副產(chǎn)物)應(yīng)當(dāng)安全、及時(shí)、衛(wèi)生地處理。6.3廢物的容器和/或管道應(yīng)當(dāng)顯著地標(biāo)明。第30頁(yè)/共246頁(yè)32廠房設(shè)施的維護(hù)與保養(yǎng)7廠房設(shè)施的維護(hù)與保養(yǎng)7.1生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)乇ｐB(yǎng)、維修并保持清潔。7.2應(yīng)當(dāng)制訂書(shū)面程序來(lái)分配衛(wèi)生工作的職責(zé)，并描述用于清潔廠房和設(shè)施的清潔的計(jì)劃、方法、設(shè)備和材料。7.3必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)合適的滅鼠藥、殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔消毒劑的使用制訂書(shū)面程序，以避免對(duì)設(shè)備、原料、包裝/標(biāo)簽、中間體和原料藥的污染。第31頁(yè)/共246頁(yè)33自由提問(wèn)與解答時(shí)間

時(shí)間20分鐘第32頁(yè)/共246頁(yè)34第二部分Q7A對(duì)設(shè)備控制與要求設(shè)備的設(shè)計(jì)、構(gòu)造及安裝設(shè)備管理與使用設(shè)備的清潔與維護(hù)保養(yǎng)儀器儀表的校驗(yàn)計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)第33頁(yè)/共246頁(yè)35設(shè)備的設(shè)計(jì)、構(gòu)造及安裝1設(shè)備的設(shè)計(jì)、構(gòu)造及安裝1.1中間體和原料藥生產(chǎn)中使用的設(shè)備應(yīng)當(dāng)合理的設(shè)計(jì)，滿足生產(chǎn)需要1.2

設(shè)備的構(gòu)造與原料、中間體或原料藥接觸表面不會(huì)改變中間體和原料藥的質(zhì)量，而使其不符合法定的或其它既定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。1.3安裝適宜于其使用、清潔、消毒(根據(jù)情況而定)和保養(yǎng)的位置。第34頁(yè)/共246頁(yè)36Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求2設(shè)備管理與使用2.1建立設(shè)備檔案。應(yīng)當(dāng)保存一套現(xiàn)在的設(shè)備和關(guān)鍵裝置的圖紙(如測(cè)試設(shè)備和公用系統(tǒng))；2.2設(shè)備應(yīng)當(dāng)只在確認(rèn)的操作范圍內(nèi)運(yùn)行；2.3中間體或原料藥生產(chǎn)過(guò)程中使用的主要設(shè)備(如反應(yīng)釜、貯存容器)和永久性安裝的工藝管道，應(yīng)當(dāng)作適當(dāng)?shù)淖R(shí)別標(biāo)志；第35頁(yè)/共246頁(yè)37Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求2.4設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)所需的潤(rùn)滑劑、加熱液或冷卻劑，等物質(zhì)，不應(yīng)當(dāng)與中間體或原料藥接觸，以免影響其質(zhì)量，導(dǎo)致其不符合法定的或其它已規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。任何違背該規(guī)定的情況都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估，以確保對(duì)該物質(zhì)效果的適用性沒(méi)有有害的影響?？赡艿脑?，應(yīng)當(dāng)使用食用級(jí)的潤(rùn)滑劑和油類(lèi)；2.5應(yīng)當(dāng)盡量使用帶蓋的或密閉的設(shè)備。若使用開(kāi)放設(shè)備或設(shè)備被打開(kāi)時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，將污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最?。坏?6頁(yè)/共246頁(yè)38Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求3設(shè)備的清潔（滅菌）與維護(hù)保養(yǎng)3.1應(yīng)當(dāng)制訂設(shè)備預(yù)防性清潔與維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃與操作的SOP(包括職責(zé)的分配)；3.2應(yīng)當(dāng)制訂設(shè)備清洗及隨后放行準(zhǔn)予用于中間體和原料藥生產(chǎn)的書(shū)面程序。清潔程序應(yīng)當(dāng)盡量詳細(xì)，使操作者能對(duì)各類(lèi)設(shè)備進(jìn)行可重復(fù)的、有效的清洗；3.3清潔SOP程序文件；第37頁(yè)/共246頁(yè)39Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求3.4設(shè)備和用具適當(dāng)時(shí)候應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒或滅菌，以防止污染或遺留物質(zhì)影響中間體或原料藥的質(zhì)量導(dǎo)致其不符合法定的或其它已規(guī)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)；3.5若設(shè)備指定用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產(chǎn)，或連續(xù)批號(hào)的集中生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)在適宜的時(shí)間間隔對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗，以防污染物（如降解物或達(dá)到有害程度的微生物)的積累和夾帶；3.6

非專(zhuān)用設(shè)備應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)不同物料之間作清潔，以防止交叉污染；第38頁(yè)/共246頁(yè)40Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求3.7對(duì)殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇應(yīng)當(dāng)規(guī)定并說(shuō)明理由；3.8設(shè)備內(nèi)容物及其清潔狀況應(yīng)當(dāng)用合適的方法標(biāo)明。第39頁(yè)/共246頁(yè)41Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求4儀器儀表的校驗(yàn)4.1用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的控制、稱(chēng)量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)和測(cè)試設(shè)備應(yīng)當(dāng)按照書(shū)面程序和規(guī)定的計(jì)劃周期進(jìn)行校驗(yàn)。4.2如果可能的話，應(yīng)當(dāng)用可追溯到已檢定的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行設(shè)備校驗(yàn)。4.3校驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)加以保存。第40頁(yè)/共246頁(yè)42Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求4.4應(yīng)當(dāng)知道并可證實(shí)關(guān)鍵設(shè)備當(dāng)前校驗(yàn)狀態(tài)。4.5不應(yīng)當(dāng)使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器。4.6應(yīng)當(dāng)調(diào)查關(guān)鍵儀器相對(duì)于合格校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的偏差，以便確定這些偏差對(duì)自上次成功校驗(yàn)以來(lái)，用該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥的質(zhì)量是否有影響。第41頁(yè)/共246頁(yè)43Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求5計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)

5.1應(yīng)當(dāng)有計(jì)算機(jī)系統(tǒng)操作和維護(hù)的書(shū)面SOP5.2對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)所做的變更應(yīng)當(dāng)按照變更SOP進(jìn)行，并應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)正式批準(zhǔn)并做驗(yàn)證5.3所有變更記錄都應(yīng)當(dāng)保存，包括對(duì)系統(tǒng)的硬件、軟件和任何其它關(guān)鍵組件的修改和升級(jí)。這些記錄應(yīng)當(dāng)證明該系統(tǒng)維持在驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)。第42頁(yè)/共246頁(yè)44Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求5計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)5.4如果系統(tǒng)的故障或失效會(huì)導(dǎo)致記錄的永久丟失，則應(yīng)當(dāng)提供備份系統(tǒng)。所有計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)都應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)保護(hù)措施。5.5

手工輸入關(guān)鍵性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)復(fù)核輸入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。這可由第二位操作人員或系統(tǒng)本身來(lái)進(jìn)行。5.6計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)有足夠的控制，以防止未經(jīng)許可存取或改動(dòng)數(shù)據(jù)。應(yīng)當(dāng)有防止數(shù)據(jù)丟失(如系統(tǒng)關(guān)閉而數(shù)據(jù)未捕獲)的控制。任何數(shù)據(jù)的更改、上一次輸入、誰(shuí)作的更改和什么時(shí)候更改都應(yīng)當(dāng)有記錄。第43頁(yè)/共246頁(yè)45Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求5計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)5.7與GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證，適當(dāng)?shù)陌惭b和操作確認(rèn)應(yīng)當(dāng)能證明計(jì)算機(jī)硬件和軟件適合于執(zhí)行指定的任務(wù)。驗(yàn)證的深度和廣度取決于計(jì)算機(jī)應(yīng)用的差異性、復(fù)雜性和關(guān)鍵性。5.8經(jīng)證明合格的商用軟件不需要進(jìn)行相同水平的測(cè)試。如果現(xiàn)行系統(tǒng)在安裝時(shí)沒(méi)有進(jìn)行驗(yàn)證，有合適的文件證明時(shí)可進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。5.9除計(jì)算機(jī)系統(tǒng)外，數(shù)據(jù)可以用第二種方式記錄第44頁(yè)/共246頁(yè)46自由提問(wèn)與解答時(shí)間

時(shí)間20分鐘第45頁(yè)/共246頁(yè)47

第三章

從FDA現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)及警告信了解公共設(shè)施與設(shè)備驗(yàn)證達(dá)標(biāo)要求第46頁(yè)/共246頁(yè)48FDA檢查員手冊(cè)與相關(guān)指南檢查員手冊(cè)1.FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)7356.002：藥品生產(chǎn)檢查程序(六大系統(tǒng)檢查法,選用于原料藥與制劑)；2.FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)7356.OO2A：無(wú)菌藥品工藝檢查；3.FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)

7356.002F：原料藥生產(chǎn)檢查；

相關(guān)指南1.廠房設(shè)施檢查驗(yàn)收指南2.無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌藥品3.490.100制劑和API工藝驗(yàn)證要求第47頁(yè)/共246頁(yè)49系統(tǒng)性檢查計(jì)劃對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查由以下方面構(gòu)成:a)廠房設(shè)施及其維護(hù)b)設(shè)備確認(rèn)（安裝和運(yùn)行）；設(shè)備校正和預(yù)防性維護(hù)；清潔和清潔方法的驗(yàn)證。性能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一部分，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進(jìn)行；c)空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21CFR211分錄B,C,D和J。第48頁(yè)/共246頁(yè)50系統(tǒng)性檢查范圍該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察、評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于制劑，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。第49頁(yè)/共246頁(yè)51系統(tǒng)性檢查范圍這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。第50頁(yè)/共246頁(yè)52公共設(shè)施公共設(shè)施a.清潔和維護(hù)b.公共設(shè)施布局圖和防止交叉污染的空氣處理系統(tǒng)（如，青霉素，β內(nèi)酰胺類(lèi)，類(lèi)固醇類(lèi)，激素類(lèi)，細(xì)胞毒素類(lèi)等）c.生產(chǎn)中防止污染和混淆的特殊區(qū)域。d.通用的空氣處理系統(tǒng)第51頁(yè)/共246頁(yè)53公共設(shè)施e.對(duì)建筑物實(shí)施改變的控制系統(tǒng)f.照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理g.建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲(chóng)劑，清潔和消毒劑的使用。第52頁(yè)/共246頁(yè)54設(shè)備設(shè)備a.設(shè)備的安裝和運(yùn)行確認(rèn)b.設(shè)備設(shè)計(jì)，容量，位置的適宜性。c.設(shè)備表面不應(yīng)有反應(yīng)性，釋放性，或吸附性。d.設(shè)備運(yùn)行所需物質(zhì)的適當(dāng)使用（潤(rùn)滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品/容器/等。e.清潔程序和清潔驗(yàn)證第53頁(yè)/共246頁(yè)55設(shè)備f.采取控制措施以防止污染，特別是防止任何殺蟲(chóng)劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物/非藥用化合物的污染。g.諸如冰箱和冷庫(kù)等儲(chǔ)藏設(shè)備的確認(rèn)，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲(chǔ)存在正確的溫度。h.設(shè)備確認(rèn)，校正和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全。第54頁(yè)/共246頁(yè)56設(shè)備i.設(shè)備變更控制系統(tǒng)。j.設(shè)備標(biāo)識(shí)的實(shí)行k.任何非預(yù)期性偏差的文件性調(diào)查第55頁(yè)/共246頁(yè)57法律性/行政性策略所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和/或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始決定應(yīng)基于問(wèn)題的嚴(yán)重程度和/或問(wèn)題的發(fā)生頻率。如：

第56頁(yè)/共246頁(yè)58法律性/行政性策略1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過(guò)不清潔的設(shè)備。2)對(duì)非專(zhuān)用設(shè)備沒(méi)有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。對(duì)專(zhuān)用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。第57頁(yè)/共246頁(yè)59法律性/行政性策略3)沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4)沒(méi)有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5)沒(méi)有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)第58頁(yè)/共246頁(yè)60原料藥檢查中應(yīng)檢查的各種標(biāo)題檢查：1建筑與設(shè)施：-污染和交叉污染控制-水系統(tǒng)和工藝用水對(duì)其預(yù)期的用途是否適宜（即，是用于早期步驟，還是用于API工藝后期的純化精制步驟）。-無(wú)菌/滅菌工藝，如果適用(見(jiàn)

CP7356.002A)第59頁(yè)/共246頁(yè)61設(shè)備-多用途設(shè)備-清潔和使用日志-位于室外的設(shè)備-受保護(hù)的環(huán)境-接觸產(chǎn)品的表面清潔，包括設(shè)備清潔方法驗(yàn)證第60頁(yè)/共246頁(yè)62

檢查在檢查中，以下這些發(fā)現(xiàn)是擴(kuò)大檢查范圍的充分理由：

a.由于API工藝或生產(chǎn)線的改變，產(chǎn)生了輕的交叉污染的可能。包括在同一設(shè)備和/或設(shè)施內(nèi)加工數(shù)種治療作用不同的APIb.新技術(shù)，新設(shè)備，或新設(shè)施的運(yùn)用c.在DMF或申請(qǐng)中沒(méi)有引用的，最近在起始原料，中間體，設(shè)備，設(shè)施，支持系統(tǒng)，加工步驟，包裝材料，和計(jì)算機(jī)軟件方面的變更第61頁(yè)/共246頁(yè)63濾器驗(yàn)證濾器驗(yàn)證

企業(yè)或供應(yīng)商將每種濾器與生產(chǎn)中會(huì)遇到的產(chǎn)品組合進(jìn)行物理和化學(xué)挑戰(zhàn)性試驗(yàn)以驗(yàn)證濾器-產(chǎn)品的相容性（如果該試驗(yàn)是由外面單位進(jìn)行的，報(bào)告其名稱(chēng)和地址）。概述試驗(yàn)結(jié)果或附上文件。該測(cè)試的條件盡可能復(fù)制實(shí)際使用條件第62頁(yè)/共246頁(yè)64濾器驗(yàn)證

跟蹤對(duì)一種用于給定的工藝和產(chǎn)品的專(zhuān)用濾器的驗(yàn)證，該企業(yè)將該驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)延伸至有著相似的性質(zhì)和工藝條件的相關(guān)產(chǎn)品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)a.使用了最差狀況下才能有的微生物了嗎？b.挑戰(zhàn)試驗(yàn)是否包括：流速，壓力，體積；第63頁(yè)/共246頁(yè)65濾器驗(yàn)證微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)液體的性質(zhì)，包括pH,離子的濃度，表面張力。對(duì)要過(guò)濾的溶液有一個(gè)表面張力（厘泊）的限值嗎？如果適用的話，該企業(yè)決定在已延長(zhǎng)時(shí)間的情況下確定了粘度提高的效果時(shí)間，進(jìn)行了最差狀況的驗(yàn)證.例如，該企業(yè)正在進(jìn)行連續(xù)性的配制/灌裝/封口操作并在使用已延長(zhǎng)使用時(shí)間的濾器。第64頁(yè)/共246頁(yè)66注射用水檢查注射用水企業(yè)的原水簡(jiǎn)要描述在認(rèn)為可以用于生產(chǎn)之前對(duì)原水所進(jìn)行的處理。什么樣的水可用于：a.原料的混合b.非產(chǎn)品接觸面c.容器及封口材料的清洗d.容器及封口材料的最終淋洗e.產(chǎn)品接觸面的最終淋洗f.用于生產(chǎn)無(wú)菌藥品的水第65頁(yè)/共246頁(yè)67注射用水檢查用什么樣的工藝制備注射用水/無(wú)菌注射用水如制備的是蒸餾水，簡(jiǎn)要描述生產(chǎn)，輸送和儲(chǔ)存系統(tǒng)和溫度簡(jiǎn)要描述對(duì)注射用水系統(tǒng)的熱原/微生物控制。該企業(yè)是否有書(shū)面程序詳細(xì)規(guī)定所使用的各種水的指標(biāo)和監(jiān)測(cè)計(jì)劃第66頁(yè)/共246頁(yè)68注射用水檢查

檢查所抽取批次的藥品生產(chǎn)前兩個(gè)月和生產(chǎn)后一個(gè)月的工藝用水取樣檢測(cè)結(jié)果，是否合格？（如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應(yīng)）自上次檢查后工藝用水系統(tǒng)有任何變化；有無(wú)對(duì)這些變化進(jìn)行評(píng)估以確定是否需要重新驗(yàn)證第67頁(yè)/共246頁(yè)69自由提問(wèn)與解答時(shí)間

時(shí)間20分鐘第68頁(yè)/共246頁(yè)70第四章：驗(yàn)證概論第69頁(yè)/共246頁(yè)71第四章：驗(yàn)證概論驗(yàn)證的概念企業(yè)實(shí)施驗(yàn)證的原則和要求驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)的建立與職能驗(yàn)證的分類(lèi)驗(yàn)證主計(jì)劃安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)性能確認(rèn)第70頁(yè)/共246頁(yè)72驗(yàn)證的概念

驗(yàn)證就是建立一套文件化的系統(tǒng)，高度確保某具體的生產(chǎn)過(guò)程能夠始終如一的生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量的產(chǎn)品。其主要包括如下內(nèi)容：

第71頁(yè)/共246頁(yè)73驗(yàn)證的概念驗(yàn)證的概念設(shè)計(jì)確認(rèn)(DQ)：是對(duì)提議的設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)適用于預(yù)期的目的的一種成文的確認(rèn)。安裝確認(rèn)(IQ)：對(duì)安裝好的和調(diào)整過(guò)的設(shè)備或系統(tǒng)符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)、制造商建的議和/或用戶的要求的成文的確認(rèn)。第72頁(yè)/共246頁(yè)74驗(yàn)證的概念驗(yàn)證的概念運(yùn)行確認(rèn)(OQ)：對(duì)安裝好的和調(diào)整過(guò)的設(shè)備或系統(tǒng)能在整個(gè)預(yù)期的操作范圍內(nèi)按要求運(yùn)行的成文的確認(rèn)。性能確認(rèn)(PQ)：是對(duì)設(shè)備及其輔助系統(tǒng)在相互連接后，能根據(jù)已獲準(zhǔn)的工藝方法和質(zhì)量規(guī)格有效地、重現(xiàn)地進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)的成文的確認(rèn)

第73頁(yè)/共246頁(yè)75企業(yè)實(shí)施驗(yàn)證的原則和要求驗(yàn)證是GMP的重要組成部分，應(yīng)該按照預(yù)定的方案進(jìn)行驗(yàn)證應(yīng)有書(shū)面的驗(yàn)證方案，總結(jié)，概述和驗(yàn)證結(jié)果，并予以存檔。生產(chǎn)工藝和規(guī)程/方法的確立應(yīng)以驗(yàn)證結(jié)果為基礎(chǔ)，并需定期進(jìn)行再驗(yàn)證，以確保達(dá)到預(yù)期結(jié)果。驗(yàn)證的范圍和細(xì)節(jié)主要取決于相關(guān)設(shè)備的復(fù)雜性和設(shè)備中影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的主要方面。

第74頁(yè)/共246頁(yè)76驗(yàn)證的分類(lèi)驗(yàn)證的分類(lèi)前驗(yàn)證（ProspectiveValidation)是指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。

如：葡萄糖類(lèi)輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的配制系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)的在線滅菌程序同步驗(yàn)證（ConcurrentValidation)指在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù)，以證明某過(guò)程達(dá)到預(yù)計(jì)的要求的活動(dòng)。

如：水系統(tǒng)和空調(diào)凈化系統(tǒng)第75頁(yè)/共246頁(yè)77驗(yàn)證的分類(lèi)驗(yàn)證的分類(lèi)回顧性驗(yàn)證（RetrospectiveValidation)是指通過(guò)對(duì)大量的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析來(lái)證明某一過(guò)程是否受控。

如：比較穩(wěn)定的工藝驗(yàn)證再驗(yàn)證（Revalidation)是指一項(xiàng)工藝、系統(tǒng)或設(shè)備或一種原材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一段時(shí)間后，旨在來(lái)證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒(méi)有發(fā)生漂移而進(jìn)行的活動(dòng)。如：計(jì)量器具的校驗(yàn)、定期的再驗(yàn)證。第76頁(yè)/共246頁(yè)78驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)的建立與職能組織機(jī)構(gòu)是管理的主體，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體情況及驗(yàn)證的實(shí)際需要來(lái)確定適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)。驗(yàn)證專(zhuān)職管理機(jī)構(gòu)的職能一般包括：

★有關(guān)驗(yàn)證管理及操作規(guī)程的制定和修訂★變更計(jì)劃的審核★日常驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案的制訂和監(jiān)督實(shí)施★日常驗(yàn)證活動(dòng)的組織、協(xié)調(diào)★參加企業(yè)新建項(xiàng)目和改建項(xiàng)目的驗(yàn)證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

★驗(yàn)證的文檔管理

第77頁(yè)/共246頁(yè)79驗(yàn)證主計(jì)劃

驗(yàn)證主計(jì)劃是指導(dǎo)一個(gè)項(xiàng)目或某個(gè)新建工廠進(jìn)行驗(yàn)證的綱領(lǐng)性文件，主計(jì)劃包括如下內(nèi)容：簡(jiǎn)要描述廠房及平面布局，空調(diào)凈化系統(tǒng)，冷凍站，變電房制藥用水系統(tǒng)，工藝用氣體系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)描述及簡(jiǎn)要的流程圖主要設(shè)備布局驗(yàn)證的目標(biāo)及合格標(biāo)準(zhǔn)組織機(jī)構(gòu)及其職責(zé)第78頁(yè)/共246頁(yè)80驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證的原則和要求，包括對(duì)IQ、OQ、PQ等一般驗(yàn)證活動(dòng)的概述和驗(yàn)證文件的管理、偏差和缺陷的處理原則驗(yàn)證的范圍，結(jié)合圖文對(duì)項(xiàng)目的各個(gè)需驗(yàn)證的系統(tǒng)及相關(guān)的驗(yàn)證項(xiàng)目作出原則性的說(shuō)明相關(guān)文件，列出項(xiàng)目驗(yàn)證活動(dòng)中所涉及的相關(guān)文件驗(yàn)證進(jìn)度計(jì)劃附錄，附一些相關(guān)的圖表第79頁(yè)/共246頁(yè)81驗(yàn)證內(nèi)容安裝確認(rèn)（IQ）IQ測(cè)試的執(zhí)行和文件記錄是為了確保生產(chǎn)過(guò)程所用的設(shè)備（如機(jī)器和測(cè)量?jī)x器）是恰當(dāng)選擇、正確安裝、根據(jù)設(shè)立的標(biāo)準(zhǔn)工作的。

我們是否得到了符合我們?cè)O(shè)計(jì)要求的安裝？安裝是否正確并且安全？安裝是否符合公司的質(zhì)量系統(tǒng)？第80頁(yè)/共246頁(yè)82安裝確認(rèn)（IQ）安裝確認(rèn)適用于：關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備關(guān)鍵藥用輔助設(shè)施（水、氣、汽等）接觸產(chǎn)品或主要輔助設(shè)施的輸送管道或容器高效過(guò)濾器和其他的環(huán)境調(diào)節(jié)系統(tǒng)生產(chǎn)房間和潔凈房間產(chǎn)品和材料儲(chǔ)存區(qū)GMP不要求下列進(jìn)行IQ：生活使用設(shè)備（生活用汽，飲用水等）非關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備（升降機(jī)，叉式升降機(jī)等）第81頁(yè)/共246頁(yè)83運(yùn)行確認(rèn)（OQ）運(yùn)行確認(rèn)就是提供文件證明通過(guò)一系列的測(cè)試，工藝設(shè)備和輔助系統(tǒng)的每一部分功能都在設(shè)計(jì)規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)穩(wěn)定地運(yùn)行

設(shè)備的實(shí)際功能是否達(dá)到要求？運(yùn)行有什么限制/需要？運(yùn)行確認(rèn)適用于：生產(chǎn)設(shè)備（接觸產(chǎn)品的）檢驗(yàn)設(shè)備（實(shí)驗(yàn)室儀器）關(guān)鍵藥用輔助設(shè)施水、蒸氣、壓縮空氣、凈化空調(diào)系統(tǒng)等關(guān)鍵設(shè)施、潔凈房間和層流罩關(guān)鍵計(jì)算機(jī)系統(tǒng)第82頁(yè)/共246頁(yè)84性能確認(rèn)（PQ）性能確認(rèn)就是提供文件證明通過(guò)一系列的測(cè)試整個(gè)系統(tǒng)在任何情況下的運(yùn)行都具有重現(xiàn)性且符合即定標(biāo)準(zhǔn)。性能確認(rèn)至少應(yīng)確認(rèn)以下內(nèi)容：

1）每個(gè)關(guān)鍵控制系統(tǒng)，如溫度控制、壓力控制、攪拌控制、聯(lián)鎖裝置等

第83頁(yè)/共246頁(yè)85性能確認(rèn)（PQ）2）所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，如溫度、壓力、攪拌速度等，每個(gè)參數(shù)應(yīng)包括參數(shù)介紹、測(cè)試條件及方法、測(cè)試頻率、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)等。

3）水試車(chē)或溶媒試車(chē)，以檢查：

★所有設(shè)備及儀表能否達(dá)到要求

★各系統(tǒng)的完整配合協(xié)調(diào)性能否達(dá)到要求

★是否存在跑、冒、滴、漏或其它問(wèn)題

★對(duì)設(shè)備進(jìn)一步清潔、鈍化、干燥

第84頁(yè)/共246頁(yè)86驗(yàn)證方案

驗(yàn)證主計(jì)劃模板

第85頁(yè)/共246頁(yè)87自由提問(wèn)與解答時(shí)間

時(shí)間20分鐘第86頁(yè)/共246頁(yè)88驗(yàn)證概論思考題1、在設(shè)備驗(yàn)證過(guò)程中對(duì)設(shè)備有什么期望的要求，如運(yùn)行確認(rèn)是否要達(dá)到設(shè)備的運(yùn)行極限？2、對(duì)于已經(jīng)存在多年的設(shè)備的IQ如何做？OQ呢？還需要做OQ嗎？3、必須對(duì)分析儀器進(jìn)行IQ/OQ確認(rèn)嗎？4、如何確認(rèn)驗(yàn)證主計(jì)劃的范圍第87頁(yè)/共246頁(yè)89

第五章

公共設(shè)施與設(shè)備驗(yàn)證專(zhuān)題第88頁(yè)/共246頁(yè)90第五章公共設(shè)施與設(shè)備驗(yàn)證專(zhuān)題水系統(tǒng)的驗(yàn)證空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證制藥設(shè)備驗(yàn)證過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證第89頁(yè)/共246頁(yè)91第一部分水系統(tǒng)的驗(yàn)證

概述水系統(tǒng)的驗(yàn)證過(guò)程第90頁(yè)/共246頁(yè)92概述1概述1.1目的：水系統(tǒng)驗(yàn)證考核該水系統(tǒng)在未來(lái)可能發(fā)生的種種情況下，有能力穩(wěn)定的供應(yīng)規(guī)定數(shù)量和質(zhì)量的合格用水，驗(yàn)證就意味著要提供這方面文字性數(shù)據(jù)。第91頁(yè)/共246頁(yè)93概述1.2工藝用水處理的對(duì)象。原水中雜質(zhì)及其種類(lèi)、成分和含量就是工藝用水的處理對(duì)象，包括：—電解質(zhì)—有機(jī)物—顆粒物質(zhì)—微生物—溶解氣體（氮?dú)?、氧氣、一氧化碳、氯氣、甲烷等?.3純化水制備：前處理、脫鹽、后處理第92頁(yè)/共246頁(yè)941.4水處理設(shè)備的選擇原則。根據(jù)原水含鹽量、堿度、強(qiáng)酸性陰離子含量等來(lái)考慮選用合適的水處理設(shè)備；1.5純化水制取設(shè)備：去離子器反滲透裝置蒸餾水機(jī)其中的一種方法；1.6注射用水（清潔蒸汽）制取設(shè)備：蒸餾法反滲透法超過(guò)濾法其中的一種。概述第93頁(yè)/共246頁(yè)951.7水系統(tǒng)的日常維護(hù)與管理——制定水系統(tǒng)的操作、維修SOP——關(guān)鍵水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的檢測(cè)，包括關(guān)鍵儀表的校驗(yàn)——制定消毒/滅菌計(jì)劃——水處理設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃——設(shè)備變更的處理SOP概述第94頁(yè)/共246頁(yè)96水系統(tǒng)的驗(yàn)證水系統(tǒng)驗(yàn)證方案的內(nèi)容

——驗(yàn)證階段的確立

——合格標(biāo)準(zhǔn)

——取樣和檢測(cè)計(jì)劃

——檢測(cè)結(jié)果和數(shù)據(jù)表

——偏差處理及對(duì)系統(tǒng)的評(píng)估第95頁(yè)/共246頁(yè)97水系統(tǒng)驗(yàn)證階段----初始驗(yàn)證階段制定運(yùn)行參數(shù)、清潔/消毒、規(guī)程及其頻率----同步驗(yàn)證階段按SOP運(yùn)行，系統(tǒng)能夠始終地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水----長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察階段第96頁(yè)/共246頁(yè)98純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證

純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)純化水系統(tǒng)的性能確認(rèn)純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證周期第97頁(yè)/共246頁(yè)99純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)所需文件：由質(zhì)量部門(mén)審核的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù)水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄儀器儀表檢定記錄設(shè)備操作手冊(cè)及維護(hù)SOP文件

第98頁(yè)/共246頁(yè)100純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容：純化水制備裝置的安裝確認(rèn)對(duì)照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)商提供的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)及規(guī)范管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)，應(yīng)該包括：a管道及閥門(mén)的才質(zhì)b管道的連接和試壓c管道的清洗、鈍化、消毒d過(guò)濾器的完整性試驗(yàn)等儀器儀表的校準(zhǔn)操作手冊(cè)和SOP清單第99頁(yè)/共246頁(yè)101純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)：

純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)為證明該系統(tǒng)是否能夠達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn)，所有處理設(shè)備均應(yīng)該啟動(dòng)。應(yīng)該進(jìn)行如下確認(rèn)：第100頁(yè)/共246頁(yè)102純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測(cè)：

檢查純水處理各個(gè)設(shè)備運(yùn)行參數(shù)，如電流、壓力等測(cè)定設(shè)備的參數(shù)指標(biāo)：如混合床的電阻率、PH等檢查管路情況如：是否密封、滲漏等

第101頁(yè)/共246頁(yè)103純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測(cè)：

檢查水泵，保證其按規(guī)定方向運(yùn)轉(zhuǎn)

檢查閥門(mén)和控制裝置工作是否正常

檢查貯水罐的加熱保溫情況第102頁(yè)/共246頁(yè)104純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)純化水水質(zhì)測(cè)試分析：

設(shè)備開(kāi)始運(yùn)行以后，先對(duì)其水質(zhì)進(jìn)行測(cè)試（如：化學(xué)指標(biāo)，微生物指標(biāo)等）

測(cè)試的測(cè)試點(diǎn)：去離子器、反滲透裝置等的出水口處第103頁(yè)/共246頁(yè)105純化水系統(tǒng)的性能確認(rèn)

純化水系統(tǒng)按設(shè)計(jì)要求安裝、調(diào)試、運(yùn)轉(zhuǎn)正常后即可進(jìn)行性能確認(rèn)，需要監(jiān)測(cè)一年的數(shù)據(jù)；如：一次/天，測(cè)二周；一次/周，測(cè)六周；一次/2周，測(cè)三月；一次/月，測(cè)七個(gè)月

。第104頁(yè)/共246頁(yè)106純化水系統(tǒng)的性能確認(rèn)

取樣頻率：純化水貯罐：一次/周，測(cè)三月

總送水口：一次/天，測(cè)二周；一次/周，測(cè)六周；一次/2周；測(cè)三月；一次/月，測(cè)七個(gè)月

。總回水口：一次/天，測(cè)二周；一次/周，測(cè)六周；一次/2周；測(cè)三月,一次/月，測(cè)七個(gè)月。各個(gè)使用點(diǎn)：一次/天，測(cè)二周；一次/周，測(cè)六周；一次/2周；測(cè)三月,一次/月，測(cè)七個(gè)月。第105頁(yè)/共246頁(yè)107純化水系統(tǒng)的性能確認(rèn)純化水合格標(biāo)準(zhǔn)純化水水質(zhì)指標(biāo)：物理化學(xué)指標(biāo)、電阻率、總有機(jī)炭及微生物指標(biāo)（或細(xì)菌內(nèi)毒素）等見(jiàn)驗(yàn)證實(shí)例。第106頁(yè)/共246頁(yè)108純化水系統(tǒng)的性能確認(rèn)重新取樣：由于取樣、化驗(yàn)等原因，會(huì)出現(xiàn)個(gè)別取樣點(diǎn)水質(zhì)不合格現(xiàn)象，此時(shí)應(yīng)該重新取樣化驗(yàn)，進(jìn)行如下處理：

在不合格點(diǎn)再次取樣一次重新化驗(yàn)不合格的指標(biāo)重測(cè)指標(biāo)必須合格第107頁(yè)/共246頁(yè)109純化水系統(tǒng)的性能確認(rèn)純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證周期：純化水系統(tǒng)新建或改造；若較長(zhǎng)時(shí)間停用純化水管道每周用純蒸汽消毒或巴氏消毒或化學(xué)試劑消毒（在線測(cè)殘留和驗(yàn)證合格）一次第108頁(yè)/共246頁(yè)110注射水系統(tǒng)的驗(yàn)證注射水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)注射水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)注射水系統(tǒng)的性能確認(rèn)注射水系統(tǒng)的驗(yàn)證周期第109頁(yè)/共246頁(yè)111注射水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)注射水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需的文件：由質(zhì)量部門(mén)審核的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù)水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄儀器儀表檢定記錄設(shè)備操作手冊(cè)及維護(hù)SOP文件第110頁(yè)/共246頁(yè)112注射水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)注射水系統(tǒng)安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容：注射水制備裝置的安裝確認(rèn)管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)

a管道及閥門(mén)的材料

b管道的連接和試壓

c管道的清洗、鈍化和消毒

d過(guò)濾器的完整性試驗(yàn)

第111頁(yè)/共246頁(yè)113注射水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)儀器儀表的校驗(yàn)電導(dǎo)率儀、時(shí)間控制器、流量計(jì)、溫度控制儀、液位計(jì)等操作手冊(cè)和SOP的列表設(shè)備操作手冊(cè)維護(hù)、保養(yǎng)SOP第112頁(yè)/共246頁(yè)114運(yùn)行確認(rèn)注射用水系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)：注射水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)為證明該系統(tǒng)是否能夠達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn)，所有處理設(shè)備均應(yīng)該啟動(dòng)。應(yīng)該進(jìn)行如下確認(rèn)：第113頁(yè)/共246頁(yè)115運(yùn)行確認(rèn)系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測(cè)：

檢查純水處理各個(gè)設(shè)備運(yùn)行參數(shù)，如電流、壓力等測(cè)定設(shè)備的參數(shù)指標(biāo)：如混合床的電阻率、PH等檢查管路情況如：是否密封、滲漏等第114頁(yè)/共246頁(yè)116運(yùn)行確認(rèn)系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測(cè)：

檢查水泵，保證其按規(guī)定方向運(yùn)轉(zhuǎn)

檢查閥門(mén)和控制裝置工作是否正常

檢查貯水罐的加熱保溫情況（應(yīng)在80度以上貯藏或4度以下貯藏）第115頁(yè)/共246頁(yè)117運(yùn)行確認(rèn)注射水水質(zhì)測(cè)試分析

設(shè)備開(kāi)始運(yùn)行以后，先對(duì)其水質(zhì)進(jìn)行測(cè)試（如：微生物、熱原等）

測(cè)試的測(cè)試點(diǎn)：蒸餾水機(jī)、純蒸汽發(fā)生器裝置等的出水口處第116頁(yè)/共246頁(yè)118性能確認(rèn)注射水系統(tǒng)的性能確認(rèn)：

注射水系統(tǒng)按設(shè)計(jì)要求安裝、調(diào)試、運(yùn)轉(zhuǎn)正常后即可進(jìn)行性能確認(rèn)，需要一年，一次/天，測(cè)二周；一次/周，測(cè)六周；一次/2周，測(cè)三月；一次/月，測(cè)七個(gè)月。第117頁(yè)/共246頁(yè)119性能確認(rèn)取樣頻率和測(cè)試指標(biāo)：貯罐（一次/周，測(cè)三月）：每周測(cè)試微生物、熱原、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳指標(biāo)；每個(gè)月測(cè)試一次化學(xué)指標(biāo)。分配系統(tǒng)（一次/天，測(cè)二周；一次/周，測(cè)六周；一次/2周；測(cè)三月一次/月，測(cè)七個(gè)月。）：各個(gè)使用點(diǎn)和總回水管測(cè)試微生物、熱原總有機(jī)炭、電導(dǎo)變率等；第118頁(yè)/共246頁(yè)120性能確認(rèn)注射水驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)：熱原指標(biāo)（小于等于0.25EU/ml)；

溫度(80度以上或4度以下保存)；電阻率(小于等于1.1us/cm)；微生物(小于等于10CFU/ml)總有機(jī)炭(小于等于0.5mg/ml)；第119頁(yè)/共246頁(yè)121性能確認(rèn)重新取樣：由于取樣、化驗(yàn)等原因，會(huì)出現(xiàn)個(gè)別取樣點(diǎn)水質(zhì)不合格現(xiàn)象，此時(shí)應(yīng)該重新取樣化驗(yàn)，進(jìn)行如下處理：a在不合格點(diǎn)再次取樣一次

b重新化驗(yàn)不合格的指標(biāo)

c重測(cè)指標(biāo)必須合格第120頁(yè)/共246頁(yè)122性能確認(rèn)注射水系統(tǒng)日常監(jiān)測(cè)：系統(tǒng)在日常運(yùn)行后，需進(jìn)行系統(tǒng)常規(guī)監(jiān)測(cè)，制定監(jiān)測(cè)計(jì)劃。監(jiān)測(cè)時(shí)間至少持續(xù)一年；如需重新取樣化驗(yàn)，按“注射水系統(tǒng)性能確認(rèn)”操作第121頁(yè)/共246頁(yè)123驗(yàn)證周期注射水系統(tǒng)驗(yàn)證周期：注射水系統(tǒng)新建或改造；若較長(zhǎng)時(shí)間停用;注射水系統(tǒng)每周用純蒸汽消毒一次第122頁(yè)/共246頁(yè)124驗(yàn)證方案

水系統(tǒng)驗(yàn)證方案樣本

第123頁(yè)/共246頁(yè)125自由提問(wèn)與解答時(shí)間

時(shí)間20分鐘第124頁(yè)/共246頁(yè)126水系統(tǒng)驗(yàn)證思考題水系統(tǒng)通常由哪幾部分構(gòu)成；純化水與注射水的制取方法有哪些？水系統(tǒng)驗(yàn)證方案的組成。第125頁(yè)/共246頁(yè)127第二部分空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證空氣凈化系統(tǒng)概述空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證內(nèi)容第126頁(yè)/共246頁(yè)128概述空氣凈化系統(tǒng)概述空氣凈化系統(tǒng)的空氣處理措施空氣過(guò)濾控制引入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度利用組織氣流排污，氣流形式：亂流、層流和矢流三種方式考慮提高空氣靜壓綜合凈化措施工藝、設(shè)備和建筑等考慮第127頁(yè)/共246頁(yè)129空氣凈化系統(tǒng)概述空氣過(guò)濾器的性能指標(biāo)：風(fēng)量過(guò)濾器面風(fēng)速X過(guò)濾器截面積過(guò)濾效率在額定風(fēng)量，過(guò)濾器前后空氣含塵濃度差與過(guò)濾器前空氣含塵濃度的比穿透率過(guò)濾器后與過(guò)濾器前空氣含塵濃度的百分比阻力和容塵量換氣次數(shù)送風(fēng)量與房間體積的比值第128頁(yè)/共246頁(yè)130空氣凈化系統(tǒng)概述

空氣過(guò)濾器的三級(jí)分類(lèi)：初效過(guò)濾器中效或亞高效過(guò)濾器高效過(guò)濾器第129頁(yè)/共246頁(yè)131空氣凈化系統(tǒng)概述空氣過(guò)濾器的氣流組織形式：亂流稀釋作用原理層流分為垂直層流和水平層流矢流一種新型的氣流組織形式，也叫輻流、斜流，采用弧形送風(fēng)口送風(fēng)第130頁(yè)/共246頁(yè)132空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證組成：儀器儀表校驗(yàn)包括制藥設(shè)備、公用設(shè)備、驗(yàn)證用設(shè)備和儀器安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)性能確認(rèn)第131頁(yè)/共246頁(yè)133空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證相關(guān)部門(mén)和人員職責(zé)：驗(yàn)證小組的職責(zé)生產(chǎn)部門(mén)（車(chē)間）職責(zé)質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)設(shè)備部門(mén)的職責(zé)QC控制室職責(zé)等第132頁(yè)/共246頁(yè)134空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證所需要的文件（SOP)：驗(yàn)證管理SOP設(shè)備SOP驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)文件塵埃粒子測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)等驗(yàn)證的參考分析方法培養(yǎng)皿準(zhǔn)備等驗(yàn)證報(bào)告編寫(xiě)、管理保存SOP文件第133頁(yè)/共246頁(yè)135空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)

空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證與施工驗(yàn)收有相同處，也有區(qū)別；施工驗(yàn)收主要是項(xiàng)目竣工后對(duì)設(shè)計(jì)和施工質(zhì)量評(píng)價(jià)，驗(yàn)收項(xiàng)目多；驗(yàn)證是證明系統(tǒng)符合GMP和生產(chǎn)條件，在工程竣工、驗(yàn)收后進(jìn)行，數(shù)據(jù)可以共用。第134頁(yè)/共246頁(yè)136空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)所需文件批準(zhǔn)的控制區(qū)平面布置圖和空氣流向圖，包括：潔凈度氣流流向壓差溫度和濕度人物流走向等第135頁(yè)/共246頁(yè)137安裝確認(rèn)所需文件控制區(qū)空氣凈化系統(tǒng)劃分的描述及設(shè)計(jì)說(shuō)明；測(cè)試記錄和操作規(guī)程，包括：空調(diào)設(shè)備和風(fēng)管清潔規(guī)程和記錄高效過(guò)濾器檢漏試驗(yàn)和報(bào)告儀器儀表檢定記錄空氣凈化系統(tǒng)SOP和控制標(biāo)準(zhǔn)第136頁(yè)/共246頁(yè)138空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)的

主要內(nèi)容空氣處理設(shè)備的安裝確認(rèn)風(fēng)管制作、安裝確認(rèn)風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清潔確認(rèn)所用儀表儀器一覽表及檢定報(bào)告系統(tǒng)操作手冊(cè)和SOP及控制標(biāo)準(zhǔn)高效過(guò)濾器檢漏試驗(yàn)（PAO法）等第137頁(yè)/共246頁(yè)139運(yùn)行確認(rèn)空氣凈化系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)：空氣凈化系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)是為了證明系統(tǒng)達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際運(yùn)行試驗(yàn)；所有設(shè)備開(kāi)動(dòng)（包括排風(fēng)和除塵機(jī)）來(lái)調(diào)節(jié)房間壓力第138頁(yè)/共246頁(yè)140運(yùn)行確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行試驗(yàn)所需文件（可以向安裝公司索?。嚎照{(diào)設(shè)備運(yùn)行調(diào)試報(bào)告溫度，相對(duì)濕度記錄房間壓力記錄高效過(guò)濾器風(fēng)速、氣流流向報(bào)告空調(diào)調(diào)試、空氣平衡報(bào)告懸浮粒子和微生物預(yù)檢等第139頁(yè)/共246頁(yè)141運(yùn)行確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)主要內(nèi)容空調(diào)設(shè)備的測(cè)試空調(diào)器測(cè)試項(xiàng)目：風(fēng)機(jī)的轉(zhuǎn)速、電流、電壓過(guò)濾器壓差盤(pán)管的進(jìn)出口壓力、溫度等第140頁(yè)/共246頁(yè)142系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)主要內(nèi)容高效過(guò)濾器風(fēng)速和氣流流向測(cè)定空調(diào)調(diào)試和空氣平衡，包括：調(diào)節(jié)房間壓差風(fēng)量測(cè)定和換氣次數(shù)房間溫度，相對(duì)濕度等懸浮粒子和微生物的測(cè)定第141頁(yè)/共246頁(yè)143性能確認(rèn)空氣凈化系統(tǒng)性能確認(rèn)（潔凈度測(cè)定）：房間壓差房間溫度、相對(duì)濕度照度懸浮粒子測(cè)定微生物測(cè)定第142頁(yè)/共246頁(yè)144驗(yàn)證方案

空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證方案樣本

第143頁(yè)/共246頁(yè)145自由提問(wèn)與解答時(shí)間

時(shí)間20分鐘第144頁(yè)/共246頁(yè)146公共設(shè)施與設(shè)備驗(yàn)證專(zhuān)題第三部分制藥設(shè)備驗(yàn)證原料藥生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證第145頁(yè)/共246頁(yè)147設(shè)備驗(yàn)證專(zhuān)題驗(yàn)證目的設(shè)備驗(yàn)證是證實(shí)生產(chǎn)所使用設(shè)備能夠達(dá)到設(shè)計(jì)要求和規(guī)定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，符合生產(chǎn)工藝條件；從設(shè)備方面為產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供保證設(shè)備驗(yàn)證是其他一切驗(yàn)證的前提生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證包括：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)計(jì)確認(rèn)安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)性能確認(rèn)第146頁(yè)/共246頁(yè)148技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)(specificationqualification)設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求和客戶要求匯集，是設(shè)計(jì)和質(zhì)量保證及依據(jù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)包括：預(yù)購(gòu)設(shè)備技術(shù)指標(biāo)、型號(hào)和基本參數(shù)技術(shù)參數(shù)的具體范圍和精度要求設(shè)備材質(zhì)和結(jié)構(gòu)要求物理要求，包括有效空間、位置及所處環(huán)境第147頁(yè)/共246頁(yè)149設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)（Designqualification)

審核設(shè)備的設(shè)計(jì)文件（圖紙等）符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)和GMP條件確認(rèn)內(nèi)容至少包括：管道和儀表布置設(shè)備設(shè)計(jì)圖紙?zhí)峁┑奈募菏褂谜f(shuō)明書(shū)、技術(shù)圖紙、手冊(cè)、部件清單等。至少提供以下資料：第148頁(yè)/共246頁(yè)150確認(rèn)資料設(shè)備供應(yīng)商至少提供以下技術(shù)資料：材料清單及材料驗(yàn)收?qǐng)?bào)告推薦潤(rùn)滑劑清單設(shè)備制造圖和管線圖設(shè)備部件和備品備件清單等購(gòu)貨定單和合同第149頁(yè)/共246頁(yè)151確認(rèn)內(nèi)容設(shè)計(jì)確認(rèn)（Designqualification)技術(shù)確認(rèn)內(nèi)容（接上頁(yè)）設(shè)備包裝要求開(kāi)發(fā)過(guò)程需進(jìn)行測(cè)試項(xiàng)目和記錄提供給客戶的要求：驗(yàn)證要求等技術(shù)確認(rèn)最好在制造商處完成第150頁(yè)/共246頁(yè)152安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)（Installationqualification)安裝確認(rèn)是通過(guò)預(yù)先確定的一系列檢查和記錄，證明安裝符合設(shè)計(jì)要求，能夠正常運(yùn)行設(shè)備安裝前起草“安裝確認(rèn)方案”第151頁(yè)/共246頁(yè)153確認(rèn)內(nèi)容安裝確認(rèn)（Installationqualification)安裝確認(rèn)內(nèi)容外包裝檢查設(shè)備確認(rèn)：名稱(chēng)、編碼、型號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)日期等設(shè)備部件確認(rèn)：主機(jī)及輔助設(shè)備、零部件、備品備件、儀器儀表第152頁(yè)/共246頁(yè)154確認(rèn)內(nèi)容安裝確認(rèn)（Installationqualification)安裝確認(rèn)內(nèi)容設(shè)備材質(zhì)的確認(rèn)：對(duì)材質(zhì)有特殊要求的潤(rùn)滑劑、機(jī)械密封液安裝過(guò)程確認(rèn)：安裝位置、環(huán)境、管件連接方式管路清潔儀器儀表確認(rèn)：精度、校驗(yàn)情況等第153頁(yè)/共246頁(yè)155確認(rèn)內(nèi)容安裝確認(rèn)（Installationqualification)安裝確認(rèn)內(nèi)容公用系統(tǒng)確認(rèn)：水、電、汽等控制系統(tǒng)文件：測(cè)試報(bào)告、合格證、使用手冊(cè)、操作及維修手冊(cè)、清單、圖紙等第154頁(yè)/共246頁(yè)156設(shè)備驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)（Operationalqualification)運(yùn)行確認(rèn)是通過(guò)一系列測(cè)試，工藝設(shè)備和輔助系統(tǒng)的每一部分功能都在設(shè)計(jì)規(guī)定范圍穩(wěn)定運(yùn)行最差條件測(cè)試：苛刻條件下測(cè)試臨界條件測(cè)試運(yùn)行確認(rèn)內(nèi)容：第155頁(yè)/共246頁(yè)157設(shè)備驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)（Operationalqualification)運(yùn)行確認(rèn)內(nèi)容：操作順序電源開(kāi)/關(guān)測(cè)量?jī)x器校驗(yàn)報(bào)警系統(tǒng)檢測(cè)連鎖制動(dòng)和安全控制檢測(cè)溫度、壓力、真空度、氣密性第156頁(yè)/共246頁(yè)158設(shè)備驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)（Operationalqualification)運(yùn)行確認(rèn)內(nèi)容：電機(jī)調(diào)試閥門(mén)靈敏度測(cè)試化學(xué)清洗和鈍化處理環(huán)境條件制定設(shè)備操作SOP和清潔SOP文件出現(xiàn)偏差應(yīng)該及時(shí)處理，報(bào)告，記錄第157頁(yè)/共246頁(yè)159設(shè)備驗(yàn)證性能確認(rèn)（Performancequalification)性能確認(rèn)是設(shè)備及其輔助系統(tǒng)等聯(lián)合在一起的仿真測(cè)試，證明系統(tǒng)在任何情況下運(yùn)行具有重現(xiàn)性且符合既定標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)內(nèi)容：關(guān)鍵控制參數(shù)：溫度、壓力、攪拌等儀器儀表跑、冒、滴、漏等設(shè)備進(jìn)一步清潔和鈍化操作及清潔SOP文件定稿第158頁(yè)/共246頁(yè)160設(shè)備驗(yàn)證再驗(yàn)證系統(tǒng)發(fā)生變更，經(jīng)過(guò)審核后方可實(shí)施設(shè)備更換、大修周期性驗(yàn)證第159頁(yè)/共246頁(yè)161驗(yàn)證方案

制藥設(shè)備驗(yàn)證方案樣本

第160頁(yè)/共246頁(yè)162自由提問(wèn)與解答時(shí)間

時(shí)間20分鐘第161頁(yè)/共246頁(yè)163公共設(shè)施與設(shè)備驗(yàn)證專(zhuān)題第四部分過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證過(guò)濾器分類(lèi)：深層纖維過(guò)濾器，如濾紙、砂棒濾器微孔過(guò)濾器，如微孔薄膜過(guò)濾器過(guò)濾器材質(zhì)：混合纖維素酯聚偏二氟乙烯（PVDF）聚丙烯（PP）聚砜聚四氟乙烯等第162頁(yè)/共246頁(yè)164過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證疏水性和親水性疏水性過(guò)濾材料表面張力較大的液體（水）難以透過(guò)，做起泡點(diǎn)試驗(yàn)用異丙醇等溶液浸潤(rùn)。如聚四氟乙烯親水性過(guò)濾材料表面張力較大的液體易于通過(guò)，做起泡點(diǎn)試驗(yàn)時(shí)不必先濕潤(rùn)。如聚砜等起泡點(diǎn)壓力在一塊充分浸潤(rùn)的濾膜上，氣體能夠從其中最大的毛孔束穿透（置換液體）形成氣流。此時(shí)的壓力就是起泡點(diǎn)壓力第163頁(yè)/共246頁(yè)165過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證過(guò)濾器的形式圓形平板式過(guò)濾器筒式過(guò)濾器第164頁(yè)/共246頁(yè)166過(guò)濾器驗(yàn)證過(guò)濾器驗(yàn)證過(guò)濾器的完整性試驗(yàn)?zāi)康?/p>

濾膜安裝是否正確膜是否破損密封是否良好空洞率是否正確第165頁(yè)/共246頁(yè)167過(guò)濾器驗(yàn)證完整性試驗(yàn)方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)壓力保持試驗(yàn)擴(kuò)散試驗(yàn)第166頁(yè)/共246頁(yè)168過(guò)濾器驗(yàn)證起泡點(diǎn)試驗(yàn)操作步驟：用純化水或異丙醇浸潤(rùn)濾膜連接過(guò)濾器進(jìn)口、出口，同時(shí)將過(guò)濾器出口接管浸入水中在進(jìn)口接管端接入壓縮空氣或氮?dú)饧訅?，觀察壓力表讀數(shù)當(dāng)出口端有穩(wěn)定的氣流產(chǎn)生，記錄第一個(gè)氣泡時(shí)壓力表壓力---起泡點(diǎn)壓力第167頁(yè)/共246頁(yè)169過(guò)濾器驗(yàn)證起泡點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果分析不同孔徑、不同材質(zhì)的濾膜其最小起泡點(diǎn)壓力P不同最小起泡點(diǎn)壓力P由制造商提供測(cè)試壓力小于最小起泡點(diǎn)壓力，證明濾膜由破損或安裝不嚴(yán)第168頁(yè)/共246頁(yè)170過(guò)濾器驗(yàn)證壓力保持試驗(yàn)在起泡點(diǎn)試驗(yàn)，壓力達(dá)到最小起泡點(diǎn)壓力的百分之八十的時(shí)候，將系統(tǒng)關(guān)閉，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)記錄壓力下降值測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)：15min，下降值小于百分之一可以采取在使用前做起泡點(diǎn)試驗(yàn)，過(guò)濾結(jié)束后做壓力保持試驗(yàn)第169頁(yè)/共246頁(yè)171過(guò)濾器驗(yàn)證氣體擴(kuò)散試驗(yàn)在起泡點(diǎn)試驗(yàn)，壓力達(dá)到最小起泡點(diǎn)壓力的百分之八十左右，連續(xù)向浸濕的濾膜供氣，看流量計(jì)的讀數(shù)，如無(wú)流量計(jì)，則可觀察放氣口的氣泡，在15~20MIN里，無(wú)連續(xù)氣泡從出口處逸出則為合格。第170頁(yè)/共246頁(yè)172自由提問(wèn)與解答時(shí)間時(shí)間20分鐘第171頁(yè)/共246頁(yè)173驗(yàn)證思考題水系統(tǒng)驗(yàn)證的目的是什么？原水中通常有哪些雜質(zhì)？純化水的制取設(shè)備通常有哪些？注射水的制取設(shè)備通常有哪些？過(guò)濾器的分類(lèi)？材質(zhì)？第172頁(yè)/共246頁(yè)174第六章設(shè)備的清潔驗(yàn)證第173頁(yè)/共246頁(yè)175第六章設(shè)備的清潔驗(yàn)證第一部分：FDA指南第二部分設(shè)備清潔第三部分清潔驗(yàn)證第174頁(yè)/共246頁(yè)176內(nèi)容摘要第一部分FDA指南FDA的法規(guī)簡(jiǎn)介第二部分設(shè)備清潔設(shè)備清潔的目的污染物的來(lái)源清潔作用的機(jī)理清潔劑的選擇設(shè)備的清潔方法第175頁(yè)/共246頁(yè)177內(nèi)容摘要第三部分清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的目的清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī)清潔驗(yàn)證的檢測(cè)對(duì)象清潔驗(yàn)證產(chǎn)品與設(shè)備分組殘余物限度的確定分析方法的選擇取樣方法的選擇第176頁(yè)/共246頁(yè)178第一部分：FDA指南

《清洗過(guò)程驗(yàn)證檢查指南》

GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES第177頁(yè)/共246頁(yè)179FDA指南介紹I．介紹INTRODUCTIONII．背景BACKGROUNDIII.常規(guī)要求GENERALREQUIREMENTSIV.清洗驗(yàn)證的評(píng)估EVALUATIONOFCLEANINGVALIDATION1.設(shè)備設(shè)計(jì)EquipmentDesign2.清洗過(guò)程記錄（程序和記錄）CleaningProcess（WrittenProcedureandDocumentation）3.分析方法AnalyticalMethods4.取樣Sampling第178頁(yè)/共246頁(yè)180FDA指南介紹V.確立限度ESTABLISHMENTOFLIMITSVI.其它問(wèn)題OTHERISSUESa.無(wú)效對(duì)照藥品PlaceboProductb.清潔劑Detergentc.清洗前的檢測(cè)TestUntilCleanVII．參考文獻(xiàn)REFERENCES第179頁(yè)/共246頁(yè)181第二部分設(shè)備清潔第180頁(yè)/共246頁(yè)182設(shè)備清潔的目的設(shè)備清潔的目的是防止發(fā)生可能改變藥品質(zhì)量、使其安全性、均一性、濃度、純度達(dá)不到規(guī)定的要求的事故或污染。第181頁(yè)/共246頁(yè)183污染物的來(lái)源原料（活性成分）易造成后果嚴(yán)重應(yīng)優(yōu)先考慮活性成分的降解產(chǎn)物加工過(guò)程或與清潔劑接觸過(guò)程產(chǎn)生有藥理作用或毒副反應(yīng)輔料（色素與矯味劑）清潔劑微生物污染熱原污染第182頁(yè)/共246頁(yè)184污染物的來(lái)源微粒污染消毒劑潤(rùn)滑劑環(huán)境中存在的塵埃與設(shè)備有關(guān)的污染殘留的沖洗水第183頁(yè)/共246頁(yè)185清潔作用的機(jī)理去除設(shè)備表面殘余物的方法有多種，其作用機(jī)理可概括為：機(jī)械作用溶解去污化學(xué)反應(yīng)清潔程序的每一步驟都有可能包括這四種機(jī)理中的一種或多種。第184頁(yè)/共246頁(yè)186清洗介質(zhì)的選擇常用的清潔介質(zhì)有水和有機(jī)溶媒。設(shè)備表面的殘留物可溶于水時(shí)應(yīng)選擇水作沖洗介質(zhì)，最終的沖洗應(yīng)用純化水或注射用水。用水做介質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)是無(wú)毒、無(wú)殘留物，但對(duì)不銹鋼表面可能有不良的影響（如生銹）。當(dāng)設(shè)備表面的殘余物可溶于有機(jī)溶媒時(shí)可選丙酮、二氯甲烷、庚烷等有機(jī)溶媒進(jìn)行清洗。對(duì)于極性較在的殘余物可選用能與水混溶的有機(jī)溶媒（如低級(jí)脂肪醇、乙醚）或與水的混合物。環(huán)保、操作的安全性及費(fèi)用是選用有機(jī)溶媒的限制。第185頁(yè)/共246頁(yè)187清潔劑的選擇常用的清潔劑可分為：?jiǎn)谓M分清潔復(fù)方清潔劑第186頁(yè)/共246頁(yè)188清潔劑的選擇單組分清潔劑：是指僅用一種溶媒或一種助潔劑的水溶液；能使用單組分的盡量選用，這樣可以簡(jiǎn)化程序；酸、堿：調(diào)節(jié)清洗液的PH值，如NaOH、KOH、磷酸、檸檬酸、乙醇酸；螯合劑：與金屬離子形成絡(luò)合物，增加金屬離子的溶解度；助懸劑：如低分子聚丙烯酸酯；表面化活性劑應(yīng)避免使用高泡表面活性劑；氧化劑：如次氯酸鈉等；酶。第187頁(yè)/共246頁(yè)189清潔劑的選擇多組分清潔劑：指用一種以上的助潔組成；絕在多數(shù)產(chǎn)品是由多種成分組成，它們具有不同的化性質(zhì)，只有多種清潔機(jī)理的聯(lián)合作用，才能徹底清除；多組分清潔劑有很大的靈活性，可對(duì)磊部分殘余物有清潔作用；省時(shí)，縮短清洗時(shí)間；減少用水量，當(dāng)使用循環(huán)清洗系統(tǒng)時(shí)更是如此。第188頁(yè)/共246頁(yè)190清潔劑的選擇堿性清潔劑最常用，對(duì)酸式鹽、片劑賦形劑、蛋白質(zhì)及發(fā)酵產(chǎn)品清潔效果好，還可乳化脂肪酸性清潔劑對(duì)堿式鹽、微粒、生物堿及某些糖的清潔工效果較好。中性清潔劑多用于人工清潔以保證工人的安全，或在其它清潔劑對(duì)設(shè)備有腐蝕作用、對(duì)pH有限度時(shí)選用。有機(jī)溶媒對(duì)碳?xì)浠衔?，如蠟、凡士林、油脂等的清潔較好。含酶可根據(jù)底物不同選擇不同的含酶清潔劑。含次氯酸鹽的清潔劑可用于清除蛋白質(zhì)沉積物。第189頁(yè)/共246頁(yè)191清潔劑的選擇以上內(nèi)容僅供在選擇清潔劑類(lèi)型時(shí)參考，企業(yè)可在模擬實(shí)際生產(chǎn)條件下進(jìn)行篩選，經(jīng)生產(chǎn)試用才能確定。清潔劑選定后，還應(yīng)選擇清潔劑的濃度、溫度、作用時(shí)間、物理或機(jī)械及沖洗程序等，這些都會(huì)影響清洗效果，不能孤立起來(lái)單獨(dú)考慮。清潔劑的選擇應(yīng)由各企業(yè)根據(jù)自己的清潔目標(biāo)，限度，人物力等條件決定，選處方已確定的清潔劑，并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)規(guī)程，還應(yīng)提供安全性數(shù)據(jù)。以確定殘余量時(shí)參考。第190頁(yè)/共246頁(yè)192設(shè)備的清潔方法手工清潔自動(dòng)清潔第191頁(yè)/共246頁(yè)193設(shè)備的清潔方法手工清潔：手工清潔是指由操作工在生產(chǎn)結(jié)束后，按一定程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清洗。目前國(guó)內(nèi)部分生產(chǎn)設(shè)備都采用這種方法進(jìn)行清潔。受多種因素（如操作者的差異，操作條件的差異等）的影響，不能保證所有設(shè)備的表面都能達(dá)到要求的清潔水平，驗(yàn)證有一定的難度。根據(jù)具體設(shè)備及表面殘余物的要求建立科學(xué)的SOP并經(jīng)嚴(yán)格的驗(yàn)證。由經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的操作人員進(jìn)行清潔。將設(shè)備清潔作為生產(chǎn)工藝的一部分，而不僅僅作為生產(chǎn)結(jié)果后的現(xiàn)場(chǎng)清潔衛(wèi)生的整理。第192頁(yè)/共246頁(yè)194設(shè)備的清潔方法自動(dòng)清潔：也稱(chēng)為原地清潔（CIPCleaningInPlace）它是將生產(chǎn)設(shè)備與各種清潔液、沖洗介質(zhì)的輸送管道連接，生產(chǎn)結(jié)束后可在原地按固定程序自動(dòng)進(jìn)行清洗，主要用于清洗封閉的設(shè)備或生產(chǎn)系統(tǒng)。與手工清潔相比，CIP系統(tǒng)可達(dá)到均勻一致的清潔效果，并可再現(xiàn)。CIP系統(tǒng)在食品加工及奶制品業(yè)已使用多年，許多制藥企業(yè)也已開(kāi)始使用，最初用于配液罐和輸送管道的清潔。第193頁(yè)/共246頁(yè)195第三部分清潔驗(yàn)證第194頁(yè)/共246頁(yè)196清潔驗(yàn)證目的清潔驗(yàn)證目的：測(cè)試設(shè)備清潔能夠清除其部件上的活性成份殘余物活性成份殘余物的限量達(dá)到可以接受的合格標(biāo)準(zhǔn)證明該清潔程序具有穩(wěn)定性和重演性第195頁(yè)/共246頁(yè)197清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開(kāi)發(fā)階段）制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論監(jiān)控及再驗(yàn)證第196頁(yè)/共246頁(yè)198

清潔SOP制定培訓(xùn)開(kāi)發(fā)階段確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn)選定參照物清潔劑的殘留設(shè)備取樣點(diǎn)選擇表面積計(jì)算方案準(zhǔn)備階段驗(yàn)證方案制定培訓(xùn)化驗(yàn)方法方法開(kāi)發(fā)驗(yàn)證方案執(zhí)行清潔取樣化驗(yàn)合格？驗(yàn)證報(bào)告原因分析方案實(shí)施階段日常監(jiān)控再驗(yàn)證變更管理監(jiān)控及再驗(yàn)證階段否是第197頁(yè)/共246頁(yè)199清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī)最初驗(yàn)證：對(duì)于自動(dòng)清潔系統(tǒng)（如CIP），應(yīng)對(duì)新訂的清潔程序、新產(chǎn)品或設(shè)備更換或添置關(guān)鍵部件的前三次運(yùn)行進(jìn)行驗(yàn)證。日常監(jiān)測(cè)：每次手工清潔后，對(duì)設(shè)備表面取樣，采用快速的分析方法，對(duì)清潔效果進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，作為防止因操作者個(gè)人差異，操作條件差異影響清潔效果、造成交叉污染的一種措施。換品種生產(chǎn)：在同一操作間使用同一設(shè)備調(diào)換另一品種生產(chǎn)時(shí)應(yīng)取樣檢測(cè)第198頁(yè)/共246頁(yè)200清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī)改變清潔程序：清潔劑、清潔設(shè)備、步驟。操作者資格認(rèn)證：對(duì)新到崗的操作者進(jìn)行上崗資格認(rèn)證，對(duì)在崗操作者定期進(jìn)行考核以確認(rèn)能否準(zhǔn)確地執(zhí)行清潔程序。產(chǎn)品、工藝、生產(chǎn)設(shè)備改變：設(shè)備維修保養(yǎng)后：停產(chǎn)后重新開(kāi)工前：生產(chǎn)區(qū)被污染：定期驗(yàn)證：第199頁(yè)/共246頁(yè)201清潔驗(yàn)證檢測(cè)的對(duì)象在清潔驗(yàn)證中，應(yīng)根據(jù)可能存在的污染物確定檢測(cè)對(duì)象，通常應(yīng)包括：前批藥物殘余物清潔劑殘余物微生物熱原第200頁(yè)/共246頁(yè)202清潔產(chǎn)品與設(shè)備分組概述清潔驗(yàn)證最可靠的驗(yàn)證方案是對(duì)每一品種、每一設(shè)備的清潔程序分別進(jìn)行驗(yàn)證這對(duì)于產(chǎn)品與設(shè)備較多的企業(yè)來(lái)說(shuō)，難度太大。在這情況下，可以根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、類(lèi)別或設(shè)備類(lèi)型進(jìn)行分組驗(yàn)證。第201頁(yè)/共246頁(yè)203產(chǎn)品分組將配方相似的產(chǎn)品歸為一組，在同組產(chǎn)品中，根據(jù)以下情況選擇重點(diǎn)品種作為驗(yàn)證的集中目標(biāo)：溶解度最低的產(chǎn)品；藥效最強(qiáng)的產(chǎn)品；溶解度低、藥效又強(qiáng)的產(chǎn)品；最難清洗的產(chǎn)品。對(duì)清潔劑殘余物，可根據(jù)以下情況選擇驗(yàn)證檢測(cè)目標(biāo)最易檢測(cè)的成分；含量最高的成分；毒性最強(qiáng)的成分。產(chǎn)品分組后，不必對(duì)每種殘余物進(jìn)行檢測(cè)，只需檢查是屬哪一組，再根據(jù)以上原則選擇目標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。第202頁(yè)/共246頁(yè)204設(shè)備分組按設(shè)備進(jìn)行分組時(shí)，可以把功能及加工的劑型相近的設(shè)備歸為一組。第203頁(yè)/共246頁(yè)205殘余物限度的確定概述在設(shè)備清潔中，要達(dá)到絕對(duì)潔凈既無(wú)可能，也無(wú)必要，因?yàn)椴淮嬖诮^對(duì)純凈的物質(zhì)，對(duì)設(shè)備驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，重要的是確定一個(gè)可接受的殘余物的限度。殘余物在下批產(chǎn)品中的分散有兩種極端情況最好的：均勻分地分散于每單位劑量中；最壞的：所有殘余物集中于一個(gè)單位劑量中；實(shí)際清潔驗(yàn)證中所面臨的是介于二者之間的情況。第204頁(yè)/共246頁(yè)206殘余物限度的確定概述殘余物限度的確定方法：根據(jù)分析方法客觀能達(dá)到的能力.如濃度百萬(wàn)之十；根據(jù)生物活性的限度,如正常治療劑量的1/1000；以目檢作為殘余物限量,如不得有可見(jiàn)的殘余物；第205頁(yè)/共246頁(yè)207殘余物限度的確定根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定：以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過(guò)其每日最低治療量（MTDD）的百分?jǐn)?shù)作為限量；通常的范圍是0.01~0.1%,同品種批間清潔時(shí),該限度可放寬至10%;根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定：計(jì)算公式:最小NOEL:無(wú)顯著性影響水平值共用設(shè)備表面最小NOEL×最小批量×取樣面積×取樣回收率最大日服用劑量×設(shè)備內(nèi)表面積第206頁(yè)/共246頁(yè)208殘余物限度的確定殘余物濃度限度---10×10-6；以調(diào)換品種中所含殘余物的量不得超過(guò)其10×10-6作為限量。對(duì)于仍處于研究開(kāi)發(fā)階段的活性成分，也可能僅知道其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。特殊表面限度的制定依據(jù)是以最低日治療劑量為基礎(chǔ)的生物學(xué)活性的限度。計(jì)算公式：

=下一產(chǎn)品最小批量×上批生產(chǎn)品種殘余物（10×10-4）安全因子×共用設(shè)備表面積第207頁(yè)/共246頁(yè)209殘余物限度的確定以“肉眼不可見(jiàn)”作為殘余物限量：肉眼檢測(cè)的“檢出限”為1.0~4.0μg/C㎡這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn).第208頁(yè)/共246頁(yè)210殘余物限度的確定在實(shí)際確定殘余物限度時(shí)，通常在上述限度中選最低值作為最終殘余物的限度。一個(gè)科學(xué)、合理的殘余物限度確定后，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證，對(duì)清潔程序進(jìn)行評(píng)價(jià)修正，可以有效地防止清潔不足造成的污染及清潔過(guò)度造成的浪費(fèi)。第209頁(yè)/共246頁(yè)211分析方法的選擇用于清潔驗(yàn)證的分析方法有定性與定量