第6章時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥

第6章時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥第一節(jié)

時(shí)間藥理學(xué)的研究對(duì)象和內(nèi)容時(shí)間藥理學(xué)的定義(chronopharmacology)是研究藥物與生物周期之間相互關(guān)系的一門科學(xué)。生物周期性：從單細(xì)胞生物到人類的各種機(jī)能活動(dòng)、生長(zhǎng)、繁殖，乃至某些微細(xì)的形態(tài)結(jié)構(gòu)，隨著時(shí)間推移都可能呈現(xiàn)某種有規(guī)律的反復(fù)改變，這就是生物周期性。生物周期性以日為周期的叫近日節(jié)律性，以年為周期的叫近年節(jié)律性。近日節(jié)律性研究得最多，又稱晝夜節(jié)律。人體三大生物節(jié)律體力節(jié)律情緒節(jié)律智力節(jié)律28天23天33天德國(guó)生理學(xué)家在研究中發(fā)現(xiàn)：人談話時(shí)約3秒鐘就要停頓一次，此節(jié)律固定不變，受民族、性別、年齡及教育程度的制約，與呼吸無(wú)關(guān)?；疖嚪€(wěn)定行駛時(shí)，車輪與鐵軌接合處的撞擊節(jié)奏呈現(xiàn)約每持續(xù)3秒鐘即重復(fù)的音樂(lè)節(jié)拍。電影拍攝中，每拍攝一個(gè)鏡頭的持續(xù)時(shí)間，一般也接近3秒或其倍數(shù)。裁判向選手發(fā)出“各就各位—預(yù)備”號(hào)令的持續(xù)時(shí)間，也是3秒。電視廣告畫面持續(xù)時(shí)間3秒或其倍數(shù)的效果最佳。

有趣的3秒鐘生命節(jié)律有趣的7日周期現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，手術(shù)后傷口愈合就體現(xiàn)著七日周期。多數(shù)傷口愈合的最佳拆線時(shí)間是術(shù)后7天；在器官移植中，排異現(xiàn)象也發(fā)生在術(shù)后7、14、28天；人的年齡也和7有關(guān)，嬰兒期到7歲止，兒童時(shí)代14歲止，青年時(shí)代到28歲止，中年時(shí)代到49歲止，更年期到63歲止，均是7的倍數(shù)；大多數(shù)人的生理、心理變化，也是7年一個(gè)周期。在每一周期內(nèi)，人的健康、精力、才智都要經(jīng)歷從旺盛到衰減的過(guò)程，可分為“健康穩(wěn)定年齡”和“健康衰減年齡”兩個(gè)階段，其衰減年齡分別為1、7、14、28、……77、84、91等，即7的倍數(shù)。機(jī)體的晝夜節(jié)律對(duì)藥物作用或體內(nèi)過(guò)程的影響藥物對(duì)機(jī)體晝夜節(jié)律的影響時(shí)間藥理學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容反映機(jī)體節(jié)律性影響的公式：E=kF（a,C,S）E：藥物用于機(jī)體所產(chǎn)生的藥效與毒性的強(qiáng)度；a：藥物的內(nèi)在活性；k：比例常數(shù)；C：藥物在作用部位的濃度；S：機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性。如耐受性、抗藥性、成癮性等，因人因時(shí)而異?？诜o藥的過(guò)程藥劑學(xué)相藥動(dòng)學(xué)相

由有形制劑崩解，溶解成溶液；被吸收入血，分布到作用部位；藥效學(xué)相藥物治療學(xué)相與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用；與其他因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果。在設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，研究藥物的藥效和毒性等作用的節(jié)律性是在藥劑學(xué)相、藥動(dòng)學(xué)相、藥效學(xué)相、藥物治療學(xué)相的哪個(gè)階段產(chǎn)生的，以了解藥效及毒性晝夜節(jié)律性的機(jī)制，根據(jù)每個(gè)患者的各種生理學(xué)特性，對(duì)藥物的劑量（D）和給藥時(shí)間間隔（T）即給藥速度（D/T）進(jìn)行調(diào)節(jié)，才可能最大限度提高療效，使不良反應(yīng)降至最小。研究時(shí)間藥理學(xué)的意義時(shí)間藥動(dòng)學(xué)（chronopharmacokinetics）：研究藥物動(dòng)態(tài)周期變化的學(xué)科領(lǐng)域。時(shí)間藥效學(xué)（chronopharmacodynamics）：研究機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的周期變化的學(xué)科領(lǐng)域。時(shí)間治療學(xué)（chronotherapeutics）：在實(shí)際藥物治療中應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)的知識(shí)來(lái)提高療效，減少不良反應(yīng)的治療方法稱為時(shí)間治療，這個(gè)研究領(lǐng)域稱為時(shí)間治療學(xué)。時(shí)辰生物學(xué)（chonobiology）:研究晝夜節(jié)律與生物體內(nèi)功能變化關(guān)系的學(xué)科。

一、機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物吸收的影響有些口服藥，早晨服用的最高血藥濃度（Cmax）要比晚上服用的高，且服藥后達(dá)到Cmax的時(shí)間tmax比晚上服藥相對(duì)要短。說(shuō)明這些藥物在消化道吸收速度早晨要比晚上快。例：健康男子口服氨茶堿早上Cmax明顯升高，tmax顯著縮短，但是半衰期（t1/2）和濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）沒(méi)有差別。說(shuō)明口服茶堿因給藥時(shí)間不同而引起動(dòng)態(tài)差別原因?yàn)橄牢账俣鹊牟町悺７謩e于9時(shí)和21時(shí)給藥，其引起的鎮(zhèn)靜作用和唾液分泌量減少等末梢抗膽堿作用表現(xiàn)為9時(shí)較強(qiáng)，同樣消除相半衰期（t1/2）及AUC完全沒(méi)有差異。由于三環(huán)類抗抑郁藥的消除半衰期較長(zhǎng)，故推薦一日一次睡前服藥方法，可相對(duì)減輕其鎮(zhèn)靜及抗膽堿副作用，較常用的一日三次給藥方法合理。三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林二、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物分布、蛋白結(jié)合的影響因血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，故對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物，其藥物動(dòng)態(tài)、藥效產(chǎn)生晝夜節(jié)律性的可能性亦高。口服地西泮，9時(shí)給藥比21時(shí)給藥Cmax明顯升高，tmax明顯縮短，但t1/2及AUC完全無(wú)差別。絕食或胃內(nèi)幾乎沒(méi)有食物的狀態(tài)下，注射5mg地西泮，9時(shí)給藥組血中藥物總濃度較21時(shí)給藥組明顯增高，且可一直持續(xù)至給藥后4h，同樣血漿蛋白結(jié)合率9時(shí)給藥組亦明顯高于21時(shí)。表明地西泮Cmax的變化與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律性相關(guān)。抗癲癇藥地西泮三、機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物代謝的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告：藥物代謝酶具有晝夜節(jié)律性。例：在肝臟代謝酶活性最低時(shí)段，環(huán)己巴比妥（依維本）引起的睡眠持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，在酶活性最高時(shí)段，持續(xù)時(shí)間最短。例：抗腫瘤藥5-Fu（白消安），因其主要代謝部位在肝臟，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。四、機(jī)體晝夜節(jié)律性對(duì)藥物排泄的影響因尿液PH值有晝夜節(jié)律性，故一些依賴尿的PH值從尿中排泄的藥物，如水楊酸、阿司匹林等，其排泄存在明顯的晝夜節(jié)律性。慶大霉素：99%以上從尿中排泄，肌內(nèi)注射AUC、t1/2、清除率（Cl）與給藥時(shí)間明顯相關(guān)。0點(diǎn)、8點(diǎn)、16點(diǎn)不同給藥時(shí)間比較，Cl顯著降低，t1/2顯著延長(zhǎng)，AUC明顯增大，主要表現(xiàn)在0點(diǎn)清除率低下，可延長(zhǎng)0點(diǎn)給藥時(shí)間以避免血藥濃度過(guò)高。機(jī)體節(jié)律性對(duì)慶大霉素的藥物動(dòng)態(tài)影響，與活動(dòng)和休息時(shí)機(jī)體機(jī)能的晝夜節(jié)律性相關(guān)聯(lián)，并伴隨年齡增長(zhǎng)而波動(dòng)逐漸變小最后趨于消失。五、機(jī)體節(jié)律性對(duì)反復(fù)給藥時(shí)藥物動(dòng)態(tài)的影響機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥物動(dòng)態(tài)的影響不僅表現(xiàn)在一次給藥上，也表現(xiàn)在反復(fù)給藥、血藥濃度已達(dá)坪濃度時(shí)。在測(cè)定藥物血藥濃度時(shí)，考慮其反復(fù)給藥存在的藥物動(dòng)態(tài)差異，可提高其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)通常利用早晨和中午測(cè)試獲取藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，對(duì)血藥濃度有晝夜變化的藥物，在設(shè)計(jì)其給藥方案時(shí)，重視給藥時(shí)間差異，所得參數(shù)將對(duì)提高血藥濃度預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度、藥物治療的有效率和安全性起到重要作用。第二節(jié)機(jī)體節(jié)律性對(duì)藥效學(xué)的影響降血脂藥羥甲基戊二酰輔酶A（HNG-CoA）還原酶抑制劑：

他汀類抑制肝臟合成膽固醇的限速酶活性，增強(qiáng)肝臟低密度脂蛋白受體（LDL-受體）活性，最終降低血清膽固醇。而膽固醇合成受機(jī)體節(jié)律性影響，夜間合成增加，故應(yīng)在晚飯后服藥，以增強(qiáng)降低血清膽固醇作用。茶堿：支氣管患者多屬黎明前加重的夜間發(fā)作型，因?yàn)槔杳髑埃ǔ?點(diǎn)鐘左右）血中腎上腺素濃度、cAMP濃度低下，而組胺濃度增高，故此時(shí)呼吸功能下降。故使用茶堿緩釋劑，一天一次，晚飯后給藥，以使血藥濃度從夜間到黎明保持在一定水平。降壓藥和利尿藥應(yīng)在白天給藥，避免睡前給藥，因患者活動(dòng)和血壓具有節(jié)律性。第三節(jié)時(shí)間藥理學(xué)的實(shí)際應(yīng)用一、心血管藥物（一）硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律影響：日平均劑量80mg的硝苯地平對(duì)心電圖心肌缺血有明顯的改善作用，幾乎可完全取消通常于上午6-12時(shí)發(fā)生的心肌缺血高峰。對(duì)下午21-24時(shí)的心肌缺血也有一定作用，但強(qiáng)度明顯不如前者。心血管藥物（二）阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律影響：小劑量阿司匹林在預(yù)防心梗、心源性猝死方面有著積極的作用。隔日口服阿司匹林325mg，可以明顯抑制上午6-9時(shí)心肌梗死的發(fā)作高峰，使之降低達(dá)59.3%，對(duì)其他時(shí)段發(fā)作的心肌梗死可降低34.1%.在24h的任意時(shí)刻，阿司匹林均可降低血小板聚集。心血管藥物（三）抗高血壓藥對(duì)血壓晝夜節(jié)律影響：正常人和高血壓患者的血壓在24h內(nèi)有兩個(gè)高峰：上午9時(shí)-11時(shí)及下午18時(shí)-19時(shí)之間。α受體阻滯劑與β受體阻滯劑對(duì)血壓晝夜節(jié)律無(wú)明顯影響。兼有α、β受體阻滯作用的拉貝洛爾，早晨6時(shí)給藥，可使血壓、心率的晝夜節(jié)律曲線變得平坦。鈣通道阻滯劑硝苯地平對(duì)血壓的晝夜波動(dòng)影響較強(qiáng)，但不影響心率的晝夜節(jié)律，而維拉帕米卻相反。二、抗哮喘藥物哮喘：黎明前加重，夜間發(fā)作型。β受體激動(dòng)劑如間羥寧、沙丁胺醇可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時(shí)達(dá)到較高血藥濃度。茶堿類藥物可采取日低夜高的給藥劑量，因此類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。三、糖皮質(zhì)激素、胰島素皮質(zhì)激素在血漿中的自然峰值為早晨7-8時(shí)。一次給藥：峰值時(shí)給藥，對(duì)腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度比一日3-4次給藥為輕；夜間給藥，嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放；一次大劑量給藥，抑制可持續(xù)2d，至第三個(gè)周期方可恢復(fù)正常。每日3-4次長(zhǎng)期給藥，對(duì)垂體腎上腺軸產(chǎn)生持久抑制。促皮質(zhì)激素的釋放有自身的晝夜節(jié)律性，并不完全取決于體內(nèi)皮質(zhì)激素血漿水平的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，還受其他因素的影響：甲狀腺的功能狀態(tài)對(duì)外源性促皮質(zhì)激素的反映不明顯；中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性的控制與影響較大；皮質(zhì)激素在峰值期對(duì)血中氫化可的松的敏感度遠(yuǎn)較其他時(shí)期為低，一旦受到抑制，需待第二個(gè)周期方可恢復(fù)正常節(jié)律性。胰島素的晝夜節(jié)律：糖尿病人的空腹血糖、尿糖在早晨有一峰值（非糖尿病人無(wú)此節(jié)律）；糖尿病人的致糖尿病因子在早晨有一峰值；胰島素的降糖作用峰值為上午10時(shí)，但其增強(qiáng)程度較致糖尿病因子增強(qiáng)程度為弱；糖尿病人尿鉀排泄較多，其晝夜節(jié)律峰值較正常人約延遲2h，并發(fā)視網(wǎng)膜病變患者還要再延遲2h，在用胰島素控制住血糖后4-5d此晝夜節(jié)律方可恢復(fù)正常。胰島素泵可根據(jù)病人血糖變化情況，按預(yù)定程序在不同時(shí)間內(nèi)增加或減少胰島素自藥泵內(nèi)的釋放量，從而維持血糖水平的相對(duì)穩(wěn)定。四、抗腫瘤藥物不同類型的腫瘤對(duì)化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性，即在一天中的某一時(shí)刻，相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)要比其他時(shí)刻更多。正常人體組織對(duì)化學(xué)藥物毒性的耐受程度也存在著時(shí)間差異。實(shí)驗(yàn)證明，起伏式給藥法（將劑量分成不等份）較階梯式（一天中只有高、低兩種劑量）或均分式（將一天總量平均分配于各次注射）給藥法為優(yōu)越，可取得較高療效，且使毒性降低。第四節(jié)藥物毒性的晝夜節(jié)律

晝夜節(jié)律不僅在藥物的效應(yīng)上，而且在藥物的毒性上表現(xiàn)也很明顯。如茶堿對(duì)小鼠的毒性在夜間最小，在白晝（12-16時(shí)）最大。機(jī)體對(duì)不同藥物并無(wú)共同的高敏或低敏時(shí)間。如大鼠對(duì)苯巴比妥毒性最大的時(shí)間卻與對(duì)煙堿毒性最小的時(shí)間相近。晝夜節(jié)律的毒性改變受近年節(jié)律的影響。如對(duì)氧磷在毒性在六月份最大，在九月份最小。幾