么噠-微生物細(xì)菌感染與免疫

第六章細(xì)菌的感染與免疫山西醫(yī)科大學(xué)微免教研室田繼華基本概念細(xì)菌的感染（bacterialinfection）指細(xì)菌侵入宿主體內(nèi)生長繁殖并與機(jī)體相互作用所引起的一系列病理變化過程?？垢腥久庖撸何⑸锶肭炙拗鳈C(jī)體后，宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗感染免疫應(yīng)答，以抑制或避免微生物致病作用的過程。即免疫防御。第一節(jié)正常菌群與

機(jī)會致病菌一、正常菌群

存在于正常人體表和與外界相通腔道的不同種類和一定數(shù)量的微生物群，稱為正常菌群，一般對人體有益無害。正常菌群與人體、正常菌群各成員間保持動態(tài)平衡。(一)正常菌群的生理功能1、生物拮抗：

屏障和占位性保護(hù)：通過其配體與相應(yīng)細(xì)胞表面受體結(jié)合而粘附，并形成細(xì)菌生物膜，使致病菌不能定植而侵襲機(jī)體；產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物：產(chǎn)酸降低環(huán)境PH值和氧化還原電勢，使不耐酸的細(xì)菌和需氧菌受抑制，產(chǎn)生H2O2等殺傷其它細(xì)菌；某些細(xì)菌產(chǎn)生細(xì)菌素、抗生素抑制殺滅敏感菌。競爭營養(yǎng)物：通過營養(yǎng)爭奪，大量繁殖而處于優(yōu)勢地位；2、營養(yǎng)作用：參與機(jī)體物質(zhì)代謝、營養(yǎng)物轉(zhuǎn)化及合成。如維生素B、K、鈣、鐵等。3、免疫作用：作為抗原刺激免疫器官發(fā)育，刺激免疫效應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)生，如SIgA、效應(yīng)T細(xì)胞，既能限制正常菌群本身的危害又能抑制殺滅有共同抗原的致病菌，阻止致病菌粘附穿透。

4、排毒作用：雙歧桿菌產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物可維持腸道酸性環(huán)境。5、抗衰老作用：與其產(chǎn)生超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）催化自由基歧化以清除O2-有關(guān)。相關(guān)菌為雙歧桿菌、乳桿菌和腸球菌。6、抗腫瘤作用：通過產(chǎn)生某些酶使致癌物或前致癌物轉(zhuǎn)化成無害物，如亞硝酸胺→仲胺＋亞硝酸鹽；激活巨噬細(xì)胞等抑制腫瘤。鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型鏈球菌肺炎球菌、奈氏菌、類桿菌等

外耳道葡萄球菌、類白喉桿菌綠膿桿菌、非致病性分枝桿菌口腔表皮葡萄球菌甲，丙型鏈球菌類白喉桿菌、肺炎球菌奈氏菌、乳桿菌、梭桿菌螺旋體、放線菌、白念珠菌

腸道大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、葡萄球菌、厭氧性細(xì)菌真菌、乳桿菌，雙歧桿菌等

皮膚葡萄球菌、綠膿桿菌、白念珠菌丙酸桿菌、類白喉桿菌、非致病性分枝桿菌

尿道白色葡萄球菌、類白喉桿菌、非致病性分枝桿菌正常人體細(xì)菌分布

眼結(jié)膜白色葡萄球菌、干燥桿菌

陰道大腸桿菌、乳桿菌白念珠菌、類白喉桿菌非致病性分枝等部位主要菌類皮膚葡萄球菌、類自喉桿菌、綠腋桿菌、非致病性分枝桿菌、丙酸桿菌、白念珠菌口腔表皮葡萄球菌、甲型和丙型鏈球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、類桿菌、梭桿菌鼻咽腔葡萄球菌、甲型和丙型鏈球菌、肺炎球菌、奈瑟菌、乳桿菌眼結(jié)膜葡萄球菌、類自喉桿菌、綠膿桿菌、非致病性分枝桿菌外耳道白色葡萄球菌、干燥桿菌胃一般無菌腸道大腸桿菌產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、綠服桿菌、葡萄球菌、糞鏈球菌、類桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、雙歧桿菌、真細(xì)菌、乳桿菌、白念珠菌尿道白色葡萄球菌、類白喉桿菌、非致病性分枝桿菌陰道乳桿菌、大腸桿菌、類白喉桿菌、白念珠菌人體常見的正常菌群

（二）微生態(tài)失調(diào)微生態(tài)失調(diào)：當(dāng)宿主、正常微生物群、或外界環(huán)境等因素變化打破了微生態(tài)平衡，就會導(dǎo)致微生態(tài)失調(diào)。菌群失調(diào)：由于某種原因使正常菌群的種類、數(shù)量和比例發(fā)生較大幅度的改變，導(dǎo)致微生態(tài)失去平衡稱為菌群失調(diào)。菌群失調(diào)癥：由于嚴(yán)重菌群失調(diào)而使宿主發(fā)生一系列臨床癥狀稱為菌群失調(diào)癥。二、機(jī)會致病菌1、定義：某些細(xì)菌在正常情況下不致病，但當(dāng)某些條件改變的特殊情況下可以致病，這類細(xì)菌稱為條件致病菌或機(jī)會致病菌。2、原因:

①正常菌群寄居部位改變

②機(jī)體免疫功能低下

③菌群失調(diào)：治療原感染性疾病的過程中又感染了一種或多種病原體，往往是耐藥菌致病。即二重感染、重疊感染。長期大量使用抗生素后。第二節(jié)細(xì)菌的致病作用細(xì)菌對宿主感染致病的能力稱為細(xì)菌的致病性。致病性是細(xì)菌特征之一。細(xì)菌的致病性細(xì)菌的毒力細(xì)菌侵入的數(shù)量、侵入門戶機(jī)體的免疫力環(huán)境因素有關(guān)毒力（virulence）：致病菌的致病性強(qiáng)弱程度。半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)或半數(shù)感染量(medianinfectivedose,ID50):

在規(guī)定時間內(nèi)，使一定體重或年齡的某種動物半數(shù)死亡或感染所需要的最小細(xì)菌數(shù)或毒素量。一、細(xì)菌的毒力

（一）侵襲力（二）毒素：外毒素、內(nèi)毒素（三）體內(nèi)誘生抗原（四）超抗原（五）免疫病理損傷（一）侵襲力（invasiveness）是指病原體突破機(jī)體防御功能，在機(jī)體內(nèi)定植、繁殖和擴(kuò)散的能力。侵襲力包括：侵襲性物質(zhì)菌體表面結(jié)構(gòu)生物被膜黏附素莢膜、微莢膜侵襲性酶類侵襲素1、菌體表面結(jié)構(gòu)病原菌借助菌體表面結(jié)構(gòu)粘附于機(jī)體組織細(xì)胞表面，使細(xì)菌獲得立足點(diǎn)，才能進(jìn)一步繁殖、產(chǎn)生毒性物質(zhì)或繼續(xù)侵入組織細(xì)胞，形成感染。菌體表面結(jié)構(gòu)包括：菌毛、LTA、莢膜、微莢膜、糖萼等。病原菌的感染具有組織趨向性，病原菌與組織細(xì)胞的粘附是以配體與受體的方式特異結(jié)合的。1.菌體表面結(jié)構(gòu):（1）粘附素：

存在于細(xì)菌表面與黏附有關(guān)的分子，如菌毛粘附素，非菌毛粘附素(脂磷壁酸)等。通過黏附素受體與宿主細(xì)胞特異結(jié)合，利于細(xì)菌的定植、繁殖。粘附素與粘附素受體特異性結(jié)合宿主細(xì)胞膜受體：糖脂/糖蛋白細(xì)菌粘附素菌毛黏附機(jī)制細(xì)菌細(xì)菌宿主細(xì)胞膜宿主細(xì)胞膜表面受體（蛋白、糖類）非菌毛黏附素黏附（2）莢膜、微莢膜:

具有抗吞噬和阻撓殺菌物質(zhì)的作用。肺炎球菌—莢膜；

A群鏈球菌M蛋白、傷寒桿菌Vi抗原、大腸桿菌K抗原—微莢膜2.侵襲性物質(zhì)侵襲性酶：利于細(xì)菌在組織中擴(kuò)散；協(xié)助細(xì)菌抗吞噬。如血漿凝固酶；透明質(zhì)酸酶；鏈激酶；鏈道酶；膠原酶等。侵襲素：inv基因控制產(chǎn)生，使細(xì)菌能夠侵入非吞噬細(xì)胞的敏感細(xì)胞內(nèi)(上皮細(xì)胞）繁殖并擴(kuò)散。局部擴(kuò)散、全身擴(kuò)散3.細(xì)菌生物被膜

由細(xì)菌及其所分泌的胞外多聚物附著在有生命或無生命材料表面后形成的膜狀結(jié)構(gòu)，是細(xì)菌的群體結(jié)構(gòu)。有利與細(xì)菌附著、阻擋抗生素滲入和免疫物質(zhì)的殺傷作用、容易信號傳遞、耐藥基因和毒力基因捕獲及轉(zhuǎn)移。微生物配體及宿主細(xì)胞表面受體舉例

微生物靶組織或細(xì)胞配體受體

流感病毒呼吸道上皮細(xì)胞血凝素神經(jīng)氨酸HIV-ICD4T細(xì)胞Gp120CD4分子EB病毒B細(xì)胞包膜蛋白CD21分子大腸艾希菌泌尿道上皮細(xì)胞CFA-IGM-神經(jīng)節(jié)苷脂腦膜炎奈瑟菌呼吸道上皮細(xì)胞IV型菌毛混濁硫酸乙酰肝素金黃色葡萄球菌皮膚、呼吸道LTA纖維連接蛋白梅毒螺旋體生殖道等P1,P2,P3纖維連接蛋白結(jié)核分枝桿菌巨噬細(xì)胞吸附的C3biCR3（補(bǔ)體C3受體）痢疾志賀菌培養(yǎng)的組織細(xì)胞Ipa整合素肺炎支原體呼吸道上皮細(xì)胞PI蛋白唾液酸侵襲力菌體表面結(jié)構(gòu)菌毛黏附素非菌毛黏附素LTAM蛋白侵襲素侵襲性酶透明質(zhì)酸酶SD-SK抗吞噬物質(zhì)毒素內(nèi)毒素外毒素(virulence)毒力別忘了！侵襲性物質(zhì)莢膜、微莢膜、糖萼生物被膜外毒素（exotoxin)別忘了?。ǘ┒舅匕雌鋪碓?、性質(zhì)和作用分為：內(nèi)毒素（endotoxin)外毒素（exotoxin)概念：由革蘭陽性菌和少數(shù)革蘭陰性菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生并釋放到菌體外的毒性蛋白質(zhì)。來源：細(xì)菌在細(xì)胞內(nèi)合成后分泌至細(xì)胞外ETEC不耐熱腸毒素霍亂腸毒素破傷風(fēng)痙攣毒素肉毒毒素A：毒性亞單位B：結(jié)合亞單位可提純制疫苗分子結(jié)構(gòu)：A-B模式結(jié)構(gòu)化學(xué)性質(zhì)：蛋白質(zhì)；不耐熱毒性作用：毒性強(qiáng)，目前已知的毒性最強(qiáng)的物質(zhì)性質(zhì)特點(diǎn)選擇性：對機(jī)體的組織器官有選擇作用抗原性：抗原性強(qiáng)；刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素，抗毒素可以中和外毒素的毒性作用；外毒素經(jīng)甲醛處理可制成類毒素。外毒素的種類及作用特點(diǎn)類型細(xì)菌外毒素疾病作用機(jī)制癥狀和體征神經(jīng)毒素破傷風(fēng)梭菌痙攣毒素破傷風(fēng)阻斷上下神經(jīng)元間正常骨骼肌強(qiáng)抑制性神經(jīng)沖動傳遞直性痙攣

肉毒梭菌肉毒毒素肉毒中毒抑制膽堿能運(yùn)動神經(jīng)肌肉松弛釋放乙酰膽堿性麻裨細(xì)胞毒素白喉桿菌白喉毒素白喉抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成腎上腺出血心肌損傷

葡萄球菌TSST-ITSS增強(qiáng)內(nèi)毒素休克敏感性發(fā)熱、休克

表皮剝脫素燙傷樣皮膚綜合癥A群鏈球菌致熱外毒素猩紅熱破壞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腸毒素霍亂弧菌腸毒素霍亂小腸黏膜細(xì)胞分泌亢進(jìn)腹瀉、嘔吐種類破傷風(fēng)梭菌——破傷風(fēng)破傷風(fēng)痙攣毒素與破傷風(fēng)溶血毒素概念：是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖成分，細(xì)菌死亡裂解后釋放出來，對機(jī)體有毒性作用。來源：細(xì)菌死亡后裂解后釋放出來。內(nèi)毒素（exotoxin)化學(xué)性質(zhì)：脂多糖；理化性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱抗原性：抗原性弱；刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體的作用弱，且抗體的中和作用弱，不能脫毒制成類毒素。毒性和選擇性：毒性相對弱，對機(jī)體的組織器官沒有選擇作用分子結(jié)構(gòu)：由O特異性多糖、核心多糖、類脂A組成生物學(xué)作用發(fā)熱反應(yīng)白細(xì)胞反應(yīng)內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克彌散性血管內(nèi)凝血

LPS一般不直接損傷各種組織細(xì)胞，而是通過各種參與天然免疫的各種細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和粘膜細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生各種因子，以及激活特異性免疫細(xì)胞，引起組織細(xì)胞及全身性多種病理生理反應(yīng)。內(nèi)毒素與外毒素的比較種類內(nèi)毒素外毒素來源革蘭陰性菌革蘭陽性菌部及分革蘭陰性菌存在部位細(xì)胞壁成分、細(xì)菌裂解后釋出活菌分泌或細(xì)菌溶解后散出化學(xué)成分脂多糖蛋白質(zhì)穩(wěn)定性好、1602-4小時破壞差、60-8030分鐘破壞毒性作用較弱、各種內(nèi)毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等強(qiáng)、對機(jī)體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)抗原性弱，能刺激機(jī)體形成抗體，但無中和作用，甲醛處理后不能形成類毒素強(qiáng)，能刺激機(jī)體形成抗毒素，經(jīng)甲醛脫毒后能形成類毒素別忘了！(三)、體內(nèi)誘生抗原(四)、超抗原(五)、免疫病理損傷第三節(jié)宿主的抗感染免疫一.固有免疫（天然免疫）組成：屏障結(jié)構(gòu)、吞噬細(xì)胞、正常體液和組織的免疫成分等二.特異性免疫（獲得性免疫）類型：體液免疫細(xì)胞免疫特點(diǎn)：特異性記憶性

（三）自然殺傷細(xì)胞（四）

體液因素：補(bǔ)體、溶菌酶、乙型溶素等一、

固有免疫（一）

屏障結(jié)構(gòu)（二）

吞噬細(xì)胞（一）屏障結(jié)構(gòu)：1.皮膚與粘膜屏障：①阻擋和排除病原微生物的作用②可分泌多種殺菌物質(zhì)③正常菌群的拮抗作用2.血腦屏障：阻擋病原體及其毒性產(chǎn)物從血流進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。3.胎盤屏障：防止母體內(nèi)的病原微生物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，保護(hù)胎兒免受感染。在妊娠3個月內(nèi)，胎盤屏障尚未發(fā)育完善，病原微生物有可能通過胎盤感染胎兒（二）吞噬細(xì)胞1.分類：小吞噬細(xì)胞，主要指血液中的中性粒細(xì)胞。大吞噬細(xì)胞，即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystem,MPS），包括血液中的單核細(xì)胞和各種組織器官中的巨噬細(xì)胞2、吞噬和殺菌過程:趨化識別與黏附吞入殺滅與消化

3、吞噬作用的后果：完全吞噬不完全吞噬組織損傷抗原提呈(三)自然殺傷細(xì)胞（naturalkiller,NK）：

NK細(xì)胞無需抗原預(yù)先刺激，不受MHC限制，就可直接殺傷病毒感染的靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，在早期抗感染免疫和免疫監(jiān)視中起重要作用。（四）體液因素

1．補(bǔ)體（complement）：參看免疫學(xué)相關(guān)章節(jié)

2．溶菌酶（lysozyme）：為一種堿性蛋白，主要來源于吞噬細(xì)胞，廣泛分布于血清、唾液、淚液、乳汁和粘膜分泌液中。作用于革蘭陽性菌的胞壁肽聚糖，使之裂解而溶菌。革蘭陰性菌對溶酶菌不敏感，但在特異性抗體參與下，溶酶菌也可破壞革蘭陰性菌。二、特異性免疫效應(yīng)機(jī)制(一)體液免疫機(jī)制:

體液免疫的效應(yīng)物是抗體,其效應(yīng)作用表現(xiàn)在:1.抑制病原體的粘附（SIgA）;2.調(diào)理吞噬作用;3.激活補(bǔ)體;4.中和作用;5.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用;(antibodydependentcellmediatedcytoxicityADCC)(二)細(xì)胞免疫機(jī)制:1.CTL通過以下三種機(jī)制發(fā)揮作用:1)釋放穿孔素與顆粒酶,導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解死亡;2)誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡;3)分泌某些細(xì)胞因子發(fā)揮作用;2.Th1通過釋放各種細(xì)胞因子(IL,TNF,IFN等)發(fā)揮作用,主要參與抗胞內(nèi)菌感染的免疫.(三)黏膜免疫系統(tǒng)(mucosalimmunesystemMIS)

黏膜免疫系統(tǒng)主要通過分泌SIgA，阻止病原微生物的黏附，發(fā)揮局部免疫作用.

同時也可誘導(dǎo)全身免疫應(yīng)答及通過吞噬細(xì)胞與T細(xì)胞發(fā)揮免疫功能.（3）、胞內(nèi)菌感染以細(xì)胞免疫為主（1）、抗胞外菌感染以體液免疫為主

（2）、外毒素感染以抗毒素免疫為主抗菌免疫的特點(diǎn)細(xì)菌感染免疫的分類感染類型常見微生物主要免疫類型胞外菌感染葡萄球菌鏈球菌等體液免疫為主，抗體協(xié)同吞噬細(xì)胞殺滅清除細(xì)菌胞內(nèi)菌感染結(jié)核桿菌麻風(fēng)桿菌等細(xì)胞免疫為主主要是產(chǎn)生多種細(xì)胞因子來發(fā)揮作用外毒素感染白喉桿菌破傷風(fēng)桿菌等體液免疫為主特異性抗毒素與毒素產(chǎn)生中和作用(IgG、SIgA)別忘了！第四節(jié)感染發(fā)生與發(fā)展外源性感染：病原體來自體外。病人、帶菌者、病畜和帶菌動物內(nèi)源性感染：病原體來自于自身（體表、體內(nèi)）正常菌群一、感染的來源與感染途徑(一)感染的來源外源性感染與內(nèi)源性感染(二)感染途徑①經(jīng)黏膜感染如呼吸道黏膜、消化道黏膜和泌尿生殖道黏膜②創(chuàng)傷感染主要有化膿菌感染和厭氧菌的感染③接觸感染淋病奈瑟菌、麻風(fēng)分枝桿菌④節(jié)肢動物叮咬感染鼠疫耶氏菌⑤多途徑感染呼吸道、消化道、皮膚創(chuàng)傷二、感染的發(fā)生(一)機(jī)體的免疫狀態(tài)(二)細(xì)菌因素細(xì)菌的毒力侵入細(xì)菌的數(shù)量細(xì)菌的侵入門戶與部位(三)社會環(huán)境因素

顯性感染:

帶菌狀態(tài)健康帶菌局部感染全身感染毒血癥(toxemia)敗血癥(septicemia)菌血癥(bacteremia)膿毒血癥(pyemia)內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)恢復(fù)期帶菌隱性感染(inapparentinfection)(Apparentinfection)別忘了！三、感染的類型

概念：當(dāng)宿主體的抗感染免疫力較強(qiáng)，或侵入的病菌數(shù)量不多、毒力較弱，感染后對機(jī)體損害較輕，不出現(xiàn)或出現(xiàn)不明顯的臨床癥狀，或稱亞臨床感染。

特點(diǎn)：機(jī)體獲得足夠的特異免疫力傳染源隱性感染（inapparentinfection

）潛伏感染latentinfection

當(dāng)宿主體與致病菌在相互作用過程中暫時處于平衡狀態(tài)時，病菌潛伏在病灶內(nèi)或某些特殊組織中，一般不出現(xiàn)在血液、分泌物或排泄物中。一旦機(jī)體免疫力下降，則潛伏的致病菌大量繁殖，使病復(fù)發(fā)。例如：