核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷和治療中的運(yùn)用,核醫(yī)學(xué)論文

核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷和治療中的運(yùn)用,核醫(yī)學(xué)論文摘要：生長抑素受體在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表示出，是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性受體。因而，通過放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物能夠?qū)崿F(xiàn)對胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的精準(zhǔn)成像和靶向治療。隨著生長抑素類似物和放射性核素的不斷開發(fā)，基于生長抑素受體的核醫(yī)學(xué)成像和肽受體放射性核素治療已成為胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷和治療的新熱門。本文關(guān)鍵詞語：生長抑素受體;胃腸道;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;肽受體放射性核素治療;靶向治療;Abstract：Thesomatostatinreceptor(SSTR)isatargetablereceptorfrequentlyexpressedinthegastroenteropancreaticneuroendocrinetumors(GEP-NETs).Therefore,SSTRbecomesapromisingtargetfortumor-targetedtherapiesandradiographybyradionuclidepeptidereceptor.Withthefastdevelopmentofsomatostatinanalogueandradionuclide,SSTRbasedsomatostatinreceptorimagingandpeptidereceptorradionuclidetherapyhasbecomeanewhottopicindiagnosingandtreatingGEP-NETs.Keyword：somatostatinreceptor;gastroenteropancreatic;neuroendocrinetumors;peptidereceptorradionuclidetherapy;targetedTherapy;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrinetumors,NETs)是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，具有神經(jīng)細(xì)胞樣的構(gòu)造和內(nèi)分泌細(xì)胞樣生物活性的雙重特點(diǎn)，生長緩慢，存在惡變潛能[1]。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，近30年，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率逐年攀升[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)多為非典型性，研究[3]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的診斷延遲期在52個月左右。生長抑素受體(somatostatinreceptor,SSTR)在80%分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中都有表示出。基于生長抑素受體的特異性，通過診斷放射性核素或治療放射性核素標(biāo)記生長抑素類似物，能夠精準(zhǔn)辨別或治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。隨著生長抑素類似物和放射性核素的不斷開發(fā)，核素成像和治療成為當(dāng)前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域的新熱門。1、核醫(yī)學(xué)成像MRI、CT和內(nèi)鏡等傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷基礎(chǔ)，主要基于腫瘤的解剖構(gòu)造或形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療?；谀[瘤級別和組織學(xué)來源，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤易隱匿性轉(zhuǎn)移，CT、MRI在辨別微小轉(zhuǎn)移病灶及腫瘤原發(fā)病灶上效能較低，內(nèi)鏡只局限于局部檢查，對區(qū)域情況無法判定。核素成像是功能學(xué)和形態(tài)學(xué)技術(shù)的結(jié)合，能更好地辨別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和指導(dǎo)治療，常見的核素成像包括生長抑素受體成像和腫瘤代謝成像。生長抑素受體在約90%的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表示出，華而不實(shí)生長抑素受體2(SSTR2)是SSTR最普遍的亞型?；谏L抑素受體成像的原理是通過螯合劑的介導(dǎo)，放射性核素(如68Ga或177lu)和人工合成的生長抑素類似物相結(jié)合，構(gòu)成穩(wěn)定的復(fù)合物，該復(fù)合物與SSTR結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞在單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描中顯像。18F-FDG是一種放射性核素標(biāo)記的葡萄糖類似物，能夠反映體內(nèi)葡萄糖代謝情況，因腫瘤通常高代謝葡萄糖，故大多數(shù)腫瘤對18F-FDG存在高攝取，能夠在顯像時表現(xiàn)為放射性濃聚、成像，這是基于腫瘤代謝成像的原理。高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤高代謝葡萄糖，能夠在18F-FDGPET中顯影、成像。2、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學(xué)診斷2.1、核醫(yī)學(xué)的診斷價(jià)值核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中具有良好的特異性和靈敏度[4]。一項(xiàng)納入22項(xiàng)研究的meta分析[5]結(jié)果提示，對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的初始診斷，PET/CT的敏感性為91%(95%CI:85%～94%)，特異性為94%(95%CI:86%～98%)，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)斷層掃描(敏感度63.8%)，并且能夠發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)移病灶(97.4%vs81.8%)。SSTRPET的另一個突出優(yōu)點(diǎn)在于能夠辨別未知的原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，對于存在明確轉(zhuǎn)移的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，SSTRPET能夠發(fā)現(xiàn)38%～59%確診的原發(fā)未知腫瘤，誤診率僅為7%[6]。68Ga-DOTA-SSTR(如68Ga-DOTA-TOC,68Ga-DOTA-TATE)和177Lu-DOTA-TATE是應(yīng)用于診斷、分期及評估肽受體放射性核素治療效果及復(fù)發(fā)診斷、治療的常用顯影劑。華而不實(shí)，68Ga-DOTA-SSTRPET在明確胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床分期、術(shù)前準(zhǔn)確分級、腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測、療效預(yù)測等方面具有宏大優(yōu)勢，是當(dāng)前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、定位和分期的金標(biāo)準(zhǔn)[7]?；谏鲜鎏攸c(diǎn)，我們國家2021年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共鳴[8]、2021年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(EuropeanNeuroendocrineTumorSociety,ENETS)共鳴[9]等推薦適用于生長抑素受體成像的情況如下:⑴胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)前準(zhǔn)確分級;⑵辨別存在轉(zhuǎn)移病灶的原發(fā)病灶;⑶血清生物標(biāo)志物升高而原發(fā)腫瘤不能在常規(guī)影像上辨別;⑷無法進(jìn)行活檢的病變中證實(shí)存在SSTRs;⑸辨別可能受益于肽受體放療的患者。分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中通常不表示出或低表示出SSTR受體，因而在這類腫瘤中，68Ga-DOTA-SSTRPET顯像效果不佳。這些腫瘤細(xì)胞通常具有更高層次的葡萄糖代謝率，故18FDG-PET在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中更合適，并且其對轉(zhuǎn)移病灶的敏感性可達(dá)100%[10]。Nilica等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在組織學(xué)確診的患者中，18F-FDGPET顯像結(jié)果呈陽性的患者通常具有顯著的早期(6個月)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因而18F-FDGPET可作為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤侵襲性的判定方式，不僅可用于分期，更可用于腫瘤預(yù)后評估。68Ga-DOTA-SSTRPET在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中具有高敏感性，而18F-FDGPET可提供一些預(yù)后相關(guān)信息，兩者的聯(lián)合運(yùn)用是當(dāng)前敏感性最高的監(jiān)測方式，能夠確認(rèn)腫瘤的分化程度與侵襲性，提高診斷效率和降低時間成本，同時也把輻射暴露保持在合理可實(shí)現(xiàn)的低水平[12]。PET-MRI在GEP-NETs的核醫(yī)學(xué)診治中的運(yùn)用少于PET-CT。總體而言，PET-MR的成像質(zhì)量和PET-CT相當(dāng)，但具有更好的軟組織顯像效果，故PET-CT中無法診斷的軟組織病變能夠在PET-MRI中被發(fā)現(xiàn)，PET-MRI十分適用于慢性腎功能不全或傳統(tǒng)靜脈注射比照劑過敏的患者。除此之外，彌散加權(quán)成像還有助于區(qū)分肝臟惡性和良性病變。PET-MRI在檢測肝臟轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于PET-CT，對臨床分期價(jià)值較高[13]。但PET-MRI辨別肺部、腹膜、骨轉(zhuǎn)移病灶的敏感性和特異性尚不明確，PET-CT在這些診斷中具有優(yōu)勢?？傮w而言，核素成像相較于傳統(tǒng)影像學(xué)，具有更高層次的診斷價(jià)值，能檢出更多的微小或轉(zhuǎn)移病灶，不僅利于腫瘤的精準(zhǔn)分級，同時能夠提供預(yù)后及療效相關(guān)信息。2.2、核醫(yī)學(xué)的診斷進(jìn)展基于68Ga和177Lu核素成像價(jià)值已經(jīng)得到臨床認(rèn)可，相較于傳統(tǒng)影像學(xué)，在診斷受體陽性的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤上具有更高層次的靈敏度和特異性，且能夠明確原發(fā)病灶、評估治療效果。近些年，一些具有更長半衰期以及更好成像效果的放射性核素被逐步納入臨床研究，具有極大的發(fā)展空間。64Cu相較于傳統(tǒng)的放射性核素，具有更長的半衰期和更出色的圖像分辨率，診斷受體陽性的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感性更高層次。且64Cu的半衰期長、安全性良好，能夠集中生產(chǎn)，具有更好的物流效益[14]，同時64Cu能夠預(yù)測無進(jìn)展生存期，在指導(dǎo)臨床治療方面價(jià)值更高層次。除64Cu外，對SSTR2受體親和力最高的55Co-DOTATOC能夠辨別更多隱匿病灶，18F-OC對肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測靈敏度更高層次，這些核素發(fā)展進(jìn)一步提高了胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷靈敏度，提高核素顯像的臨床價(jià)值[14]。除了核素的進(jìn)展外，受體拮抗劑也是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤核醫(yī)學(xué)診斷的發(fā)展熱門。LM3、JR10和JR11是二代的SSTR受體拮抗劑，運(yùn)用前景廣闊，具有更好的敏感性和圖像比照度，更高層次的腫瘤攝取和停留時間、更好的肝轉(zhuǎn)移檢測能力[15]。3、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學(xué)治療手術(shù)是治愈胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的唯一方式，對于無法手術(shù)的晚期患者，全身聯(lián)合化療是一線治療方案。靶向治療是診治胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新方向，靶向療法可分為非放射性標(biāo)記的生長抑素類似物(somatostatinanalog,SSA)和肽受體放射性核素治療(peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT)。迄今為止，SSA在臨床中使用已超過20年，SSA能夠有效緩解激素分泌過度的臨床異常感覺和狀態(tài)和抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長，但在實(shí)現(xiàn)腫瘤生物學(xué)及影像學(xué)緩解方面效果特別有限。PPRT是標(biāo)記放射性核素的SSA，是一種分子靶向療法。PRRT通過放射性核素引起腫瘤細(xì)胞DNA鏈斷裂，具有明確的抗腫瘤效果，可延長SSA治療效果不佳患者的整體生存時間(overallsurvival,OS)和無進(jìn)展生存期(progressionfreesurvival,PFS)，臨床效果優(yōu)于SSA[16]。3.1、核醫(yī)學(xué)的臨床運(yùn)用生長抑素類似物治療主要適用于存在類癌綜合征且腫瘤不可切除的患者的初始治療，而PRRT療法適用于SSTR陽性、G1/2級晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，治療機(jī)會能夠是在SSA或依維莫司治療進(jìn)展后，即PRRT療法適用于晚期、多線治療失敗后的SSTR陽性患者[17]。證據(jù)等級最高的一項(xiàng)多中心全球性Ⅲ期NETTER-1試驗(yàn)研究[18]結(jié)果表示清楚，在分化良好、存在轉(zhuǎn)移的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，PRRT導(dǎo)致進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比對照組(長效奧曲肽類似物)風(fēng)險(xiǎn)低79%，并且在觀察終點(diǎn)(35個月)時，PRRT組未到達(dá)中位PFS，對照組中位PFS為8.4個月，提示177Lu-DOTA-TATE在轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床獲益優(yōu)于長效生長抑素類似物?；谠擁?xiàng)研究，美國FDA批準(zhǔn)177Lu-DOTA-TATE用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，推薦劑量為每8周1次的7.4GBq，共4個周期。當(dāng)前，PRRT已經(jīng)發(fā)展至第三代。一代的111ln血液系統(tǒng)毒性強(qiáng)、抗腫瘤效果較弱，如今已很少應(yīng)用。二代的90Y-DOTA-TOC和三代的177Lu-DOTA-TATE是當(dāng)前最常用的PPRT治療物。大量回首性研究證實(shí)，177Lu-DOTA-TATE的臨床療效優(yōu)于90Y-DOTA-TOC,90Y-DOTA-TOC治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中位PFS時間為14.3～16.7個月，中位OS為26.9～36.7個月，而177Lu-DOTA-TATE的中位PFS(26～34個月)和OS(44～55個月)相對更長，且G3/4級不良反響發(fā)生率更低，是當(dāng)前首選的PRRT治療方式[17]。PRRT具有腎毒性和血液系統(tǒng)毒性。血液系統(tǒng)毒性主要和骨髓對放射性物質(zhì)的吸收相關(guān)，華而不實(shí)亞急性血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率約3%，通常在治療后5～6周到達(dá)最低值，多數(shù)患者在治療完成后可迅速恢復(fù)。慢性的血液學(xué)毒性是制約PPRT使用的主要因素，諸如骨髓增生異常綜合征、急白血病等嚴(yán)重血液系統(tǒng)毒性事件的發(fā)生率約為2.5%。烷基化化療、高齡、骨轉(zhuǎn)移是血液系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。腎臟毒性是PPRT療法另一個嚴(yán)重副作用，177Lu標(biāo)記的肽類主要從腎小球?yàn)V過，在近端小管濃縮和重吸收，造成小管內(nèi)皮細(xì)胞明顯的輻射損傷。正電荷氨基酸作為重吸收的競爭抑制劑，治療前輸注可減少放射性物質(zhì)的重吸收，但仍有2%的患者發(fā)生3級或4級遠(yuǎn)期腎毒性。基線腎功能受損以及腎積水患者發(fā)生嚴(yán)重終末期腎損害的概率更高層次。因而，當(dāng)前ENETS指南以為對于內(nèi)生肌酐去除率40mL/min、腎功能異常以及骨髓造血功能異常患者禁用PRRT[17]。3.2、PRRT的治療進(jìn)展固然國內(nèi)外共鳴[8,9,17]普遍推薦PRRT適用于多線治療失敗后的治療，但最新研究[19]表示清楚，PRRT作為一線療法治療進(jìn)展期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤同樣存在顯著臨床獲益，中位PFS可到達(dá)48個月。而指南推薦的SSA治療進(jìn)展期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的中位PFS僅為14.3個月，且PRRT療法3/4級不良反響發(fā)生率(20%)低于SSA療法，提示PRRT可作為進(jìn)展期胃腸道NET的一線治療[20]。高級別胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤外表SSTR受體表示出水平通常較低，因而既往以為PRRT在G3級NET的治療獲益有限。但最新研究表示清楚，PRRT能夠是某些G3級NET患者的一線治療選擇，在該研究中，PRRT在KI-67指數(shù)55%的G3級腫瘤的獲益明顯高于KI-67指數(shù)55%，具有顯著延長中位PFS(11個月vs4個月)和OS(22個月vs14個月)的作用[19]，而基于鉑類的化療治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床緩解率僅為15%[21]，中位PFS僅為4個月，中位OS為14個月，臨床獲益低于PRRT，提示PRRT可作為部分G3級、十分是KI-67指數(shù)55%胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療選擇。PRRT藥物突破當(dāng)前主要集中在2個方面:新的放射性同位素和新的靶向劑。傳統(tǒng)的放射性同位素177Lu和90Y主要通過射線產(chǎn)生抗腫瘤效果。射線主要優(yōu)點(diǎn)是作用直徑長，但粒子能量較低。225Ac、213Bi和212Pb能夠放射出射線，射線具有更高層次的粒子能量，因其本身作用距離較短，故常在細(xì)胞核內(nèi)聚集且具有更高層次的粒子能量[22]。體外實(shí)驗(yàn)[23]表示清楚，與射線相比，a射線引起腫瘤沉積的放射性劑量明顯較高，如212Pb比177Lu高60～140倍，225Ac的劑量高190～620倍。最新的前瞻性研究[23]揭示，相較于基于177Lu的PRRT,225Ac-DOTA-TAT在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有更高層次的客觀緩解率，并且在初始治療8個月的中位隨訪時間內(nèi)沒有發(fā)生任何死亡或進(jìn)展等事件，G3/4級毒性極小，提示基于射線的PRRT療法的臨床效果確切，存在潛在治療優(yōu)勢，且安全性良好。另一個PPRT藥物突破點(diǎn)在于新的靶向劑。SSTR2受體主要分布于G1/2級胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤細(xì)胞外表，但在KI-67指數(shù)55%的高級別腫瘤中，SSTR2受體表示出較少，而CXCR4受體表示出豐富[24]。Pentixafor是一種CXCR4拮抗劑，可與DOTA螯合劑復(fù)合。68Ga-Pentixifor和177Lu-Pentixifor不僅具有較好的靈敏度和顯像能力，且基于Pentixifor的PRRT對高級別胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)PRRT。除了TOC和TATE等針對G-蛋白偶聯(lián)受體的多肽沖動劑外，如JR-11其他配體當(dāng)前處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段，其對胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤良好的結(jié)合力已經(jīng)得到證實(shí)[25]。PRRT的聯(lián)合療法也在臨床中進(jìn)行:序貫90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE療法可提高胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的緩解率，比單獨(dú)運(yùn)用90Y-DOTA-TOC的生存時間延長1.9年，且兩種方案的毒性發(fā)生率無差異[26]。117LU-DOTA-TATE聯(lián)合166Ho進(jìn)行放射栓塞的治療方式方法在伴有宏大肝轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在更高層次的臨床應(yīng)答率，并能顯著改善肝功能[27]。雌激素、化療藥物(吉西他濱、5-氟尿嘧啶等)、表觀遺傳藥物、外照射、輻射增敏劑等在動物、細(xì)胞學(xué)以及前期臨床實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)能夠上調(diào)SSTR2的表示出，增加177Lu-octreotate的攝取，提高PRRT治療效果[26]。對于存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)前采用新輔助PRRT能夠縮小腫瘤的體積、延長治愈性切除術(shù)后患者的無進(jìn)展生存期[28]。通過PRRT螯合化療藥物來提高PRRT的治療效果的方式方法最近幾年也在快速發(fā)展。相較于傳統(tǒng)的單藥PRRT療法，這些聯(lián)合治療提高了PRRT的臨床療效，且安全性良好。PRRT的藥物突破和聯(lián)合療法的選擇，提高了PRRT的臨床效果和治療范圍，不僅為PRRT的發(fā)展提供方向，同時也提高了PRRT在臨床中的治療地位。4、小結(jié)通過放射性核素標(biāo)記的生長抑素受體(SSR)類似物對胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行核醫(yī)學(xué)成像，具有優(yōu)越的成像靈敏度和特異性，并且具有預(yù)后判定價(jià)值，是當(dāng)前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、定位和分期的金標(biāo)準(zhǔn)。PRRT療法在作為治療晚期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床價(jià)值已經(jīng)得到共鳴，同時其作為一線療法同樣具有宏大發(fā)展?jié)撃?。?lián)合療法和新型藥物突破拓寬了PRRT的適應(yīng)證，使更多患者獲得臨床獲益。核素及其配體的研究進(jìn)展提高了核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治價(jià)值，但仍有一些問題未解決，如隨訪評估的最佳時間點(diǎn)、PRRT治療的最優(yōu)化給藥方案、預(yù)防治療后期嚴(yán)重并發(fā)癥等，需要后期的研究來完善。以下為參考文獻(xiàn)[1]MODLINIM,OBERGK,CHUNGDC,etal.Gastroenteropancreaticneuroendocrinetumours[J].LancetOncol,2008,9(1):61-72.[2]DASARIA,SHENC,HALPERIND,etal.Trendsintheincidence,prevalence,andsurvivaloutcomesinpatientswithneuroendocrinetumorsintheUnitedStates[J].JAMAOncol,2021,3(10):1335-1342.[3]RAPHAEL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