核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷和治療中的運(yùn)用,核醫(yī)學(xué)論文

核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷和治療中的運(yùn)用,核醫(yī)學(xué)論文摘要：生長(zhǎng)抑素受體在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表示出，是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性受體。因而，通過(guò)放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的精準(zhǔn)成像和靶向治療。隨著生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物和放射性核素的不斷開(kāi)發(fā)，基于生長(zhǎng)抑素受體的核醫(yī)學(xué)成像和肽受體放射性核素治療已成為胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷和治療的新熱門(mén)。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：生長(zhǎng)抑素受體;胃腸道;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;肽受體放射性核素治療;靶向治療;Abstract：Thesomatostatinreceptor(SSTR)isatargetablereceptorfrequentlyexpressedinthegastroenteropancreaticneuroendocrinetumors(GEP-NETs).Therefore,SSTRbecomesapromisingtargetfortumor-targetedtherapiesandradiographybyradionuclidepeptidereceptor.Withthefastdevelopmentofsomatostatinanalogueandradionuclide,SSTRbasedsomatostatinreceptorimagingandpeptidereceptorradionuclidetherapyhasbecomeanewhottopicindiagnosingandtreatingGEP-NETs.Keyword：somatostatinreceptor;gastroenteropancreatic;neuroendocrinetumors;peptidereceptorradionuclidetherapy;targetedTherapy;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrinetumors,NETs)是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，具有神經(jīng)細(xì)胞樣的構(gòu)造和內(nèi)分泌細(xì)胞樣生物活性的雙重特點(diǎn)，生長(zhǎng)緩慢，存在惡變潛能[1]。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是最常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，近30年，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率逐年攀升[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)多為非典型性，研究[3]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的診斷延遲期在52個(gè)月左右。生長(zhǎng)抑素受體(somatostatinreceptor,SSTR)在80%分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中都有表示出?；谏L(zhǎng)抑素受體的特異性，通過(guò)診斷放射性核素或治療放射性核素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，能夠精準(zhǔn)辨別或治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。隨著生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物和放射性核素的不斷開(kāi)發(fā)，核素成像和治療成為當(dāng)前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域的新熱門(mén)。1、核醫(yī)學(xué)成像MRI、CT和內(nèi)鏡等傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷基礎(chǔ)，主要基于腫瘤的解剖構(gòu)造或形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療?；谀[瘤級(jí)別和組織學(xué)來(lái)源，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤易隱匿性轉(zhuǎn)移，CT、MRI在辨別微小轉(zhuǎn)移病灶及腫瘤原發(fā)病灶上效能較低，內(nèi)鏡只局限于局部檢查，對(duì)區(qū)域情況無(wú)法判定。核素成像是功能學(xué)和形態(tài)學(xué)技術(shù)的結(jié)合，能更好地辨別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和指導(dǎo)治療，常見(jiàn)的核素成像包括生長(zhǎng)抑素受體成像和腫瘤代謝成像。生長(zhǎng)抑素受體在約90%的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表示出，華而不實(shí)生長(zhǎng)抑素受體2(SSTR2)是SSTR最普遍的亞型。基于生長(zhǎng)抑素受體成像的原理是通過(guò)螯合劑的介導(dǎo)，放射性核素(如68Ga或177lu)和人工合成的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物相結(jié)合，構(gòu)成穩(wěn)定的復(fù)合物，該復(fù)合物與SSTR結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞在單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描中顯像。18F-FDG是一種放射性核素標(biāo)記的葡萄糖類(lèi)似物，能夠反映體內(nèi)葡萄糖代謝情況，因腫瘤通常高代謝葡萄糖，故大多數(shù)腫瘤對(duì)18F-FDG存在高攝取，能夠在顯像時(shí)表現(xiàn)為放射性濃聚、成像，這是基于腫瘤代謝成像的原理。高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤高代謝葡萄糖，能夠在18F-FDGPET中顯影、成像。2、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學(xué)診斷2.1、核醫(yī)學(xué)的診斷價(jià)值核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中具有良好的特異性和靈敏度[4]。一項(xiàng)納入22項(xiàng)研究的meta分析[5]結(jié)果提示，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的初始診斷，PET/CT的敏感性為91%(95%CI:85%～94%)，特異性為94%(95%CI:86%～98%)，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)斷層掃描(敏感度63.8%)，并且能夠發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)移病灶(97.4%vs81.8%)。SSTRPET的另一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)在于能夠辨別未知的原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，對(duì)于存在明確轉(zhuǎn)移的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，SSTRPET能夠發(fā)現(xiàn)38%～59%確診的原發(fā)未知腫瘤，誤診率僅為7%[6]。68Ga-DOTA-SSTR(如68Ga-DOTA-TOC,68Ga-DOTA-TATE)和177Lu-DOTA-TATE是應(yīng)用于診斷、分期及評(píng)估肽受體放射性核素治療效果及復(fù)發(fā)診斷、治療的常用顯影劑。華而不實(shí)，68Ga-DOTA-SSTRPET在明確胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床分期、術(shù)前準(zhǔn)確分級(jí)、腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)、療效預(yù)測(cè)等方面具有宏大優(yōu)勢(shì)，是當(dāng)前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、定位和分期的金標(biāo)準(zhǔn)[7]?；谏鲜鎏攸c(diǎn)，我們國(guó)家2021年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家共鳴[8]、2021年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)(EuropeanNeuroendocrineTumorSociety,ENETS)共鳴[9]等推薦適用于生長(zhǎng)抑素受體成像的情況如下:⑴胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)前準(zhǔn)確分級(jí);⑵辨別存在轉(zhuǎn)移病灶的原發(fā)病灶;⑶血清生物標(biāo)志物升高而原發(fā)腫瘤不能在常規(guī)影像上辨別;⑷無(wú)法進(jìn)行活檢的病變中證實(shí)存在SSTRs;⑸辨別可能受益于肽受體放療的患者。分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中通常不表示出或低表示出SSTR受體，因而在這類(lèi)腫瘤中，68Ga-DOTA-SSTRPET顯像效果不佳。這些腫瘤細(xì)胞通常具有更高層次的葡萄糖代謝率，故18FDG-PET在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中更合適，并且其對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的敏感性可達(dá)100%[10]。Nilica等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在組織學(xué)確診的患者中，18F-FDGPET顯像結(jié)果呈陽(yáng)性的患者通常具有顯著的早期(6個(gè)月)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因而18F-FDGPET可作為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤侵襲性的判定方式，不僅可用于分期，更可用于腫瘤預(yù)后評(píng)估。68Ga-DOTA-SSTRPET在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中具有高敏感性，而18F-FDGPET可提供一些預(yù)后相關(guān)信息，兩者的聯(lián)合運(yùn)用是當(dāng)前敏感性最高的監(jiān)測(cè)方式，能夠確認(rèn)腫瘤的分化程度與侵襲性，提高診斷效率和降低時(shí)間成本，同時(shí)也把輻射暴露保持在合理可實(shí)現(xiàn)的低水平[12]。PET-MRI在GEP-NETs的核醫(yī)學(xué)診治中的運(yùn)用少于PET-CT。總體而言，PET-MR的成像質(zhì)量和PET-CT相當(dāng)，但具有更好的軟組織顯像效果，故PET-CT中無(wú)法診斷的軟組織病變能夠在PET-MRI中被發(fā)現(xiàn)，PET-MRI十分適用于慢性腎功能不全或傳統(tǒng)靜脈注射比照劑過(guò)敏的患者。除此之外，彌散加權(quán)成像還有助于區(qū)分肝臟惡性和良性病變。PET-MRI在檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于PET-CT，對(duì)臨床分期價(jià)值較高[13]。但PET-MRI辨別肺部、腹膜、骨轉(zhuǎn)移病灶的敏感性和特異性尚不明確，PET-CT在這些診斷中具有優(yōu)勢(shì)。總體而言，核素成像相較于傳統(tǒng)影像學(xué)，具有更高層次的診斷價(jià)值，能檢出更多的微小或轉(zhuǎn)移病灶，不僅利于腫瘤的精準(zhǔn)分級(jí)，同時(shí)能夠提供預(yù)后及療效相關(guān)信息。2.2、核醫(yī)學(xué)的診斷進(jìn)展基于68Ga和177Lu核素成像價(jià)值已經(jīng)得到臨床認(rèn)可，相較于傳統(tǒng)影像學(xué)，在診斷受體陽(yáng)性的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤上具有更高層次的靈敏度和特異性，且能夠明確原發(fā)病灶、評(píng)估治療效果。近些年，一些具有更長(zhǎng)半衰期以及更好成像效果的放射性核素被逐步納入臨床研究，具有極大的發(fā)展空間。64Cu相較于傳統(tǒng)的放射性核素，具有更長(zhǎng)的半衰期和更出色的圖像分辨率，診斷受體陽(yáng)性的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感性更高層次。且64Cu的半衰期長(zhǎng)、安全性良好，能夠集中生產(chǎn)，具有更好的物流效益[14]，同時(shí)64Cu能夠預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期，在指導(dǎo)臨床治療方面價(jià)值更高層次。除64Cu外，對(duì)SSTR2受體親和力最高的55Co-DOTATOC能夠辨別更多隱匿病灶，18F-OC對(duì)肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)靈敏度更高層次，這些核素發(fā)展進(jìn)一步提高了胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷靈敏度，提高核素顯像的臨床價(jià)值[14]。除了核素的進(jìn)展外，受體拮抗劑也是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤核醫(yī)學(xué)診斷的發(fā)展熱門(mén)。LM3、JR10和JR11是二代的SSTR受體拮抗劑，運(yùn)用前景廣闊，具有更好的敏感性和圖像比照度，更高層次的腫瘤攝取和停留時(shí)間、更好的肝轉(zhuǎn)移檢測(cè)能力[15]。3、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學(xué)治療手術(shù)是治愈胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的唯一方式，對(duì)于無(wú)法手術(shù)的晚期患者，全身聯(lián)合化療是一線治療方案。靶向治療是診治胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新方向，靶向療法可分為非放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(somatostatinanalog,SSA)和肽受體放射性核素治療(peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT)。迄今為止，SSA在臨床中使用已超過(guò)20年，SSA能夠有效緩解激素分泌過(guò)度的臨床異常感覺(jué)和狀態(tài)和抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)，但在實(shí)現(xiàn)腫瘤生物學(xué)及影像學(xué)緩解方面效果特別有限。PPRT是標(biāo)記放射性核素的SSA，是一種分子靶向療法。PRRT通過(guò)放射性核素引起腫瘤細(xì)胞DNA鏈斷裂，具有明確的抗腫瘤效果，可延長(zhǎng)SSA治療效果不佳患者的整體生存時(shí)間(overallsurvival,OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfreesurvival,PFS)，臨床效果優(yōu)于SSA[16]。3.1、核醫(yī)學(xué)的臨床運(yùn)用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療主要適用于存在類(lèi)癌綜合征且腫瘤不可切除的患者的初始治療，而PRRT療法適用于SSTR陽(yáng)性、G1/2級(jí)晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，治療機(jī)會(huì)能夠是在SSA或依維莫司治療進(jìn)展后，即PRRT療法適用于晚期、多線治療失敗后的SSTR陽(yáng)性患者[17]。證據(jù)等級(jí)最高的一項(xiàng)多中心全球性Ⅲ期NETTER-1試驗(yàn)研究[18]結(jié)果表示清楚，在分化良好、存在轉(zhuǎn)移的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，PRRT導(dǎo)致進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組(長(zhǎng)效奧曲肽類(lèi)似物)風(fēng)險(xiǎn)低79%，并且在觀察終點(diǎn)(35個(gè)月)時(shí)，PRRT組未到達(dá)中位PFS，對(duì)照組中位PFS為8.4個(gè)月，提示177Lu-DOTA-TATE在轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床獲益優(yōu)于長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物?；谠擁?xiàng)研究，美國(guó)FDA批準(zhǔn)177Lu-DOTA-TATE用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，推薦劑量為每8周1次的7.4GBq，共4個(gè)周期。當(dāng)前，PRRT已經(jīng)發(fā)展至第三代。一代的111ln血液系統(tǒng)毒性強(qiáng)、抗腫瘤效果較弱，如今已很少應(yīng)用。二代的90Y-DOTA-TOC和三代的177Lu-DOTA-TATE是當(dāng)前最常用的PPRT治療物。大量回首性研究證實(shí)，177Lu-DOTA-TATE的臨床療效優(yōu)于90Y-DOTA-TOC,90Y-DOTA-TOC治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中位PFS時(shí)間為14.3～16.7個(gè)月，中位OS為26.9～36.7個(gè)月，而177Lu-DOTA-TATE的中位PFS(26～34個(gè)月)和OS(44～55個(gè)月)相對(duì)更長(zhǎng)，且G3/4級(jí)不良反響發(fā)生率更低，是當(dāng)前首選的PRRT治療方式[17]。PRRT具有腎毒性和血液系統(tǒng)毒性。血液系統(tǒng)毒性主要和骨髓對(duì)放射性物質(zhì)的吸收相關(guān)，華而不實(shí)亞急性血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率約3%，通常在治療后5～6周到達(dá)最低值，多數(shù)患者在治療完成后可迅速恢復(fù)。慢性的血液學(xué)毒性是制約PPRT使用的主要因素，諸如骨髓增生異常綜合征、急白血病等嚴(yán)重血液系統(tǒng)毒性事件的發(fā)生率約為2.5%。烷基化化療、高齡、骨轉(zhuǎn)移是血液系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。腎臟毒性是PPRT療法另一個(gè)嚴(yán)重副作用，177Lu標(biāo)記的肽類(lèi)主要從腎小球?yàn)V過(guò)，在近端小管濃縮和重吸收，造成小管內(nèi)皮細(xì)胞明顯的輻射損傷。正電荷氨基酸作為重吸收的競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，治療前輸注可減少放射性物質(zhì)的重吸收，但仍有2%的患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)遠(yuǎn)期腎毒性?；€腎功能受損以及腎積水患者發(fā)生嚴(yán)重終末期腎損害的概率更高層次。因而，當(dāng)前ENETS指南以為對(duì)于內(nèi)生肌酐去除率40mL/min、腎功能異常以及骨髓造血功能異常患者禁用PRRT[17]。3.2、PRRT的治療進(jìn)展固然國(guó)內(nèi)外共鳴[8,9,17]普遍推薦PRRT適用于多線治療失敗后的治療，但最新研究[19]表示清楚，PRRT作為一線療法治療進(jìn)展期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤同樣存在顯著臨床獲益，中位PFS可到達(dá)48個(gè)月。而指南推薦的SSA治療進(jìn)展期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的中位PFS僅為14.3個(gè)月，且PRRT療法3/4級(jí)不良反響發(fā)生率(20%)低于SSA療法，提示PRRT可作為進(jìn)展期胃腸道NET的一線治療[20]。高級(jí)別胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤外表SSTR受體表示出水平通常較低，因而既往以為PRRT在G3級(jí)NET的治療獲益有限。但最新研究表示清楚，PRRT能夠是某些G3級(jí)NET患者的一線治療選擇，在該研究中，PRRT在KI-67指數(shù)55%的G3級(jí)腫瘤的獲益明顯高于KI-67指數(shù)55%，具有顯著延長(zhǎng)中位PFS(11個(gè)月vs4個(gè)月)和OS(22個(gè)月vs14個(gè)月)的作用[19]，而基于鉑類(lèi)的化療治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床緩解率僅為15%[21]，中位PFS僅為4個(gè)月，中位OS為14個(gè)月，臨床獲益低于PRRT，提示PRRT可作為部分G3級(jí)、十分是KI-67指數(shù)55%胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療選擇。PRRT藥物突破當(dāng)前主要集中在2個(gè)方面:新的放射性同位素和新的靶向劑。傳統(tǒng)的放射性同位素177Lu和90Y主要通過(guò)射線產(chǎn)生抗腫瘤效果。射線主要優(yōu)點(diǎn)是作用直徑長(zhǎng)，但粒子能量較低。225Ac、213Bi和212Pb能夠放射出射線，射線具有更高層次的粒子能量，因其本身作用距離較短，故常在細(xì)胞核內(nèi)聚集且具有更高層次的粒子能量[22]。體外實(shí)驗(yàn)[23]表示清楚，與射線相比，a射線引起腫瘤沉積的放射性劑量明顯較高，如212Pb比177Lu高60～140倍，225Ac的劑量高190～620倍。最新的前瞻性研究[23]揭示，相較于基于177Lu的PRRT,225Ac-DOTA-TAT在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有更高層次的客觀緩解率，并且在初始治療8個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)沒(méi)有發(fā)生任何死亡或進(jìn)展等事件，G3/4級(jí)毒性極小，提示基于射線的PRRT療法的臨床效果確切，存在潛在治療優(yōu)勢(shì)，且安全性良好。另一個(gè)PPRT藥物突破點(diǎn)在于新的靶向劑。SSTR2受體主要分布于G1/2級(jí)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤細(xì)胞外表，但在KI-67指數(shù)55%的高級(jí)別腫瘤中，SSTR2受體表示出較少，而CXCR4受體表示出豐富[24]。Pentixafor是一種CXCR4拮抗劑，可與DOTA螯合劑復(fù)合。68Ga-Pentixifor和177Lu-Pentixifor不僅具有較好的靈敏度和顯像能力，且基于Pentixifor的PRRT對(duì)高級(jí)別胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)PRRT。除了TOC和TATE等針對(duì)G-蛋白偶聯(lián)受體的多肽沖動(dòng)劑外，如JR-11其他配體當(dāng)前處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段，其對(duì)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤良好的結(jié)合力已經(jīng)得到證實(shí)[25]。PRRT的聯(lián)合療法也在臨床中進(jìn)行:序貫90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE療法可提高胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的緩解率，比單獨(dú)運(yùn)用90Y-DOTA-TOC的生存時(shí)間延長(zhǎng)1.9年，且兩種方案的毒性發(fā)生率無(wú)差異[26]。117LU-DOTA-TATE聯(lián)合166Ho進(jìn)行放射栓塞的治療方式方法在伴有宏大肝轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在更高層次的臨床應(yīng)答率，并能顯著改善肝功能[27]。雌激素、化療藥物(吉西他濱、5-氟尿嘧啶等)、表觀遺傳藥物、外照射、輻射增敏劑等在動(dòng)物、細(xì)胞學(xué)以及前期臨床實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)能夠上調(diào)SSTR2的表示出，增加177Lu-octreotate的攝取，提高PRRT治療效果[26]。對(duì)于存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)前采用新輔助PRRT能夠縮小腫瘤的體積、延長(zhǎng)治愈性切除術(shù)后患者的無(wú)進(jìn)展生存期[28]。通過(guò)PRRT螯合化療藥物來(lái)提高PRRT的治療效果的方式方法最近幾年也在快速發(fā)展。相較于傳統(tǒng)的單藥PRRT療法，這些聯(lián)合治療提高了PRRT的臨床療效，且安全性良好。PRRT的藥物突破和聯(lián)合療法的選擇，提高了PRRT的臨床效果和治療范圍，不僅為PRRT的發(fā)展提供方向，同時(shí)也提高了PRRT在臨床中的治療地位。4、小結(jié)通過(guò)放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體(SSR)類(lèi)似物對(duì)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行核醫(yī)學(xué)成像，具有優(yōu)越的成像靈敏度和特異性，并且具有預(yù)后判定價(jià)值，是當(dāng)前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、定位和分期的金標(biāo)準(zhǔn)。PRRT療法在作為治療晚期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床價(jià)值已經(jīng)得到共鳴，同時(shí)其作為一線療法同樣具有宏大發(fā)展?jié)撃堋Ｂ?lián)合療法和新型藥物突破拓寬了PRRT的適應(yīng)證，使更多患者獲得臨床獲益。核素及其配體的研究進(jìn)展提高了核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治價(jià)值，但仍有一些問(wèn)題未解決，如隨訪評(píng)估的最佳時(shí)間點(diǎn)、PRRT治療的最優(yōu)化給藥方案、預(yù)防治療后期嚴(yán)重并發(fā)癥等，需要后期的研究來(lái)完善。以下為參考文獻(xiàn)[1]MODLINIM,OBERGK,CHUNGDC,etal.Gastroenteropancreaticneuroendocrinetumours[J].LancetOncol,2008,9(1):61-72.[2]DASARIA,SHENC,HALPERIND,etal.Trendsintheincidence,prevalence,andsurvivaloutcomesinpatientswithneuroendocrinetumorsintheUnitedStates[J].JAMAOncol,2021,3(10):1335-1342.[3]RAPHAELMJ,CHANDL,LAWC,etal.Principlesofdiagnosisandmanagementofneuroendocrinetumours[J].CMAJ,2021,189(10):e398-e404.[4]POLLARDJ,MCNEELYP,MENDAY.Nuclearimagingofneuroendocrinetumors[J].SurgOncolClinNAm,2020,29(2):209-221.[5]SINGHS,POONR,WONGR,etal.68GaPETimaginginpatientswithneuroendocrinetumors:asystematicreviewandmeta-analysis[J].ClinNuclMed,2021,43(11):802-810.[6]HAUGA,AUERNHAMMERCJ,WANGLERB,etal.Intrainpidualcomparisonof68Ga-DOTA-TATEand18F-DOPAPETinpatientswithwell-differentiatedmetastaticneuroendocrinetumours[J].EurJNuclMedMolImaging,2018,36(5):765-770.[7]陳躍，霍力，蘭曉莉，等.(68)Ga-DOTA-生長(zhǎng)抑素受體PET/CT神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像操作指南[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2022,35(9):1281-1284.[8]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家委員會(huì).中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家共鳴(2021年版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2021,21(10):927-946.[9]PAVELM,OTOOLED,COSTAF,etal.ENETSconsensusguidelinesupdateforthemanagementofdistantmetastaticdiseaseofintestinal,pancreatic,bronchialneuroendocrineneoplasms(NEN)andNENofunknownprimarysite[J].Neuroendocrinology,2021,103(2):172-185.[10]RAPHAELMJ,CHANDL,LAWC,etal.Principlesofdiagnosisandmanagementofneuroendocrinetumours[J].CMAJ,2021,189(10):E398-E404.[11]NILICAB,WAITZD,STEVANOVICV,etal.Directcomparisonof(68)Ga-DOTA-TOCand(18)F-FDGPET/CTinthefollowupofpatientswithneuroendocrinetumourtreatedwiththefirstfullpeptidereceptorradionuclidetherapycycle[J].EurJNuclMedMolImaging,2021,43(9):1585-1592.[12]CHENSH,CHANGYC,HWANGTL,etal.68Ga-DOTATOCand18F-FDGPET/CTforidentifyingtheprimarylesionsofsuspectedandmetastaticneuroendocrinetumors:aprospectivestudyinTaiwan[J].JFormoMedAssoc,2021,117(6):480-487.[13]NGUYENNC,MOONCH,MUTHUKRISHNANA,etal.68Ga-DOTATATEPET/MRIforneuroendocrinetumors:apictorialreview[J].ClinNuclMed,2020,45(9):e406-e410.[14]CARLSENEA,JOHNBECKCB,BINDERUPT,etal.(64)Cu-DOTATATEPET/CTandpredictionofoverallandprogressionfreesurvivalinpatientswithneuroendocrineneoplasms[J].JNuclMed,2020,61(10):1491-1497.[15]ZHUWJ,CHENGYJ,WANGXZ,etal.Head-to-Headcomparisonof(68)Ga-DOTA-JR11and(68)Ga-DOTATATEPET/CTinpatientswithmetastatic,well-differentiatedneuroendocrinetumors:aprospectivestudy[J].JNuclMed,2020,61(6):897-903.[16]HOFLANDJ,KALTSASG,DEHERDERWW.Advancesinthediagnosisandmanagementofwell-differentiatedneuroendocrineneoplasms[J].EndocrRev,2020,41(2):371-403.[17]HOPETA,BODEIL,CHANJA,etal.NANETS/SNMMIconsensusstatementonpatientselectionandappropriateuseof(177)Lu-DOTATATEpeptidereceptorradionuclidetherapy[J].JNuclMed,2020,61(2):222-227.[18]STROSBERGJ,EL-HADDADG,WOLINE,etal.Phase3trialof(177)Lu-Dotatateformidgutneuroendocrinetumors[J].NEnglJMed,2021,376(2):125-135.[19]SATAPATHYS,MITTALBR,SOODA,etal.Peptidereceptorradionuclidetherapyasfirst-linesystemictreatmentinadvancedinoperable/metastaticneuroendocrinetumors[J].ClinNuclMed,2020,45(9):e393-e399.[20]PAGANELLIG,SANSOVINIM,NICOLINIS,etal.(177)LuPRRTinadvancedgastrointestinalneuroendocrinetumors:10-yearfollow-upoftheIRSTphaseIIprospectivestudy[J].EurJNuclMedMolImaging,2020,29.[21]SORBYEH,WELINS,LANGERSW,etal.Predictiveandprognosticfactorsfortreatmentandsurvivalin305patientswithadvancedgastrointestinalneuroendocrinecarcinoma(WHOG3):theNORDICNECstudy[J].AnnOncol,2020,24(1):152-160.[22]ODORISIOTM,HARRISAG,ODORISIOMS.Evolutionofneuroendocrinetumortherapy[J].SurgOncolClinNAm,2020,29(2):145-163.[23]BALLALS,YADAVMP,BALC,etal.Broadeninghorizonswith(225)Ac-DOTATATEtargetedalphatherapyforgastroenteropancreaticneuroendocrinetumourpatientsstableorrefractoryto(177)Lu-DOTATATEPRRT:firstcli