化學(xué)生物學(xué)第七章化學(xué)物質(zhì)與核酸相互作用

化學(xué)生物學(xué)第七章化學(xué)物質(zhì)與核酸相互作用第一頁，共一百頁，2022年，8月28日第七章化學(xué)物質(zhì)與核酸的相互作用Chapter7.Interactionsbetweenchemicalsandnucleicacid

第九次課第二頁，共一百頁，2022年，8月28日核酸重要的生命物質(zhì)基礎(chǔ)，對生物的生長發(fā)育和繁殖等有重要作用。化學(xué)物質(zhì)與核酸相互作用破壞其模板作用使核酸鏈斷裂，影響基因調(diào)控。影響表達(dá)功能。研究核酸的結(jié)構(gòu)和功能抗腫瘤、病毒藥物機(jī)制癌變機(jī)理和預(yù)警標(biāo)示物作用效果生物探針相互作用的親和力及鍵合選擇性作用模式及其生物活性之間的關(guān)系研究內(nèi)容第一節(jié)概述第三頁，共一百頁，2022年，8月28日化學(xué)物質(zhì)的類型各類核酸探針?biāo)幬镎T變劑和致癌物熒光探針、電化學(xué)探針等，如：吖啶、吩噻嗪、喹啉類分子、金屬卟啉類分子等。抗腫瘤、抗病毒的藥物，如:順鉑、阿霉素等。多環(huán)芳烴類分子，如:苯并芘等。第四頁，共一百頁，2022年，8月28日第二節(jié)化合物致突變作用基因一般認(rèn)為是穩(wěn)定的，但其穩(wěn)定性也不是絕對的，DNA結(jié)構(gòu)的改變將導(dǎo)致相應(yīng)蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)（氨基酸順序）的變化，從而引起生物特征或性狀發(fā)生變異。所以，一切生物的變異和進(jìn)化都可以認(rèn)為是由于DNA結(jié)構(gòu)的改變而引起蛋白質(zhì)組成和性質(zhì)變化的結(jié)果。生物體內(nèi)的基因（DNA）在許多物理、化學(xué)、生物等因素的影響下也會發(fā)生變化。DNA核苷酸順序或數(shù)目發(fā)生改變常常是DNA在復(fù)制過程中出現(xiàn)錯誤產(chǎn)生的。由于DNA是具有復(fù)制功能的分子，一旦DNA堿基順序出錯，它就會通過復(fù)制機(jī)制遺傳下去。由于DNA堿基順序的改變引起生物遺傳性狀顯著變化的現(xiàn)象，稱為基因“突變”。第五頁，共一百頁，2022年，8月28日一、基因突變的類型單堿基改變大段損傷插入重復(fù)缺失化學(xué)本質(zhì)移碼堿基置換移位突變的結(jié)果第六頁，共一百頁，2022年，8月28日1.堿基置換堿基置換是某一堿基配對性能改變或脫落而引起的突變。此時首先在DNA復(fù)制時會使互補(bǔ)鏈的相應(yīng)位點(diǎn)配上一個錯誤的堿基，即發(fā)生錯誤配對。這一錯誤配上的堿基在下一次DNA復(fù)制時卻能按正常規(guī)律配對，于是一對錯誤的堿基置換了原來的堿基對，最終產(chǎn)生堿基對置換或簡稱堿基置換。第七頁，共一百頁，2022年，8月28日原來的嘌呤被另一種嘌呤置換，或原來的嘧啶被另一種嘧啶置換，都稱為轉(zhuǎn)換；原來的嘌呤被任一種嘧啶置換，或與此相反，原來的嘧啶被任一種嘌呤置換，都稱為顛換。第八頁，共一百頁，2022年，8月28日無論是轉(zhuǎn)換還是顛換都只涉及一對堿基，是名符其實(shí)的點(diǎn)突變，其結(jié)果可造成一個三聯(lián)體密碼子的改變；此時可能出現(xiàn)同義密碼、錯義密碼或終止密碼。由于錯義密碼所編碼的氨基酸不同，于是基因表達(dá)產(chǎn)物的蛋白質(zhì)有可能受到某種影響，終止密碼可使所編碼的蛋白質(zhì)肽鏈縮短。第九頁，共一百頁，2022年，8月28日2.移碼移碼是DNA中增加或減少了一對或幾對不等于3的倍數(shù)的堿基對所造成的突變。由于堿基序列所形成的一系列三聯(lián)體密碼子相互間并無標(biāo)點(diǎn)符號，于是從受損位點(diǎn)開始密碼子的閱讀框架完全改變，故稱移碼。其結(jié)果是從原始損傷的密碼子開始一直到信息末端的氨基酸序列完全改變；也可能使讀碼框架改變其中某一點(diǎn)形成無義密碼，于是產(chǎn)生一個無功能的肽鏈片段，移碼較易成為致死性突變。

第十頁，共一百頁，2022年，8月28日如：少了或多了一對或幾對堿基。第十一頁，共一百頁，2022年，8月28日3.大段損傷

大段損傷是DNA鏈大段缺失或插入。這種損傷有時可跨越兩個或數(shù)個基因，涉及數(shù)以千計(jì)的核苷酸。缺失的片段遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于光學(xué)顯微鏡可觀察到的染色體缺失，故稱小缺失。它往往是DNA斷裂的結(jié)果，有時在減數(shù)分裂過程中發(fā)生錯誤聯(lián)合和不等交換也可造成小缺失。小缺失通常可引起突變。小缺失游離出來的DNA片段可整合到另一染色體某一位置而形成插入。每次整合都可發(fā)生突變。小缺失的片段也可倒轉(zhuǎn)后仍插入原來位置而造成基因重排。第十二頁，共一百頁，2022年，8月28日二、化學(xué)誘變劑及其作用原理能夠提高生物體突變頻率的物質(zhì)即為誘變劑。大多數(shù)誘變劑在誘發(fā)生物體發(fā)生突變的同時造成生物體的大量死亡。誘變劑的作用原理很多，目前使用的誘變劑基本上可分為物理誘變因子、化學(xué)誘變劑和生物誘變因子三大類。下表列出了一些常用的化學(xué)誘變劑類型、性質(zhì)、作用機(jī)制和主要生物學(xué)效應(yīng)。

第十三頁，共一百頁，2022年，8月28日部分常用化學(xué)誘變劑的類型及作用機(jī)制

名稱性質(zhì)作用機(jī)制主要生物學(xué)效應(yīng)亞硝酸（HNO2）脫氨基誘變劑堿基脫氨基作用DNA交聯(lián)；堿基缺失；堿基對的轉(zhuǎn)換5-氟尿嘧啶（5-FU）5-溴尿嘧啶（5-BU）堿基類似物代替正常堿基摻入到DNA分子中堿基對轉(zhuǎn)換吖啶黃、吖啶橙移碼誘變劑插入堿基對之間堿基排列產(chǎn)生碼組移動氮介(NM)、乙烯亞胺(EI)、硫酸二乙酯(DES)、甲基磺酸乙酯(EMS)、亞硝基胍(NTG)、亞硝基甲基脲(NMU)烷化劑（雙功能）烷化劑（單功能）堿基烷基化作用DNA交聯(lián)；堿基缺失；引起染色體畸變堿基對的轉(zhuǎn)換或顛換第十四頁，共一百頁，2022年，8月28日1.烷化劑類誘變劑

烷化劑類化合物是能與一個或幾個核酸堿基起化學(xué)反應(yīng)，從而引起DNA復(fù)制時堿基配對的轉(zhuǎn)換而發(fā)生遺傳變異的化學(xué)物質(zhì)。這是一類在微生物誘變育種中普通使用的化學(xué)誘變劑。烷化劑類誘變劑誘發(fā)突變的原理是由于這些誘變劑分子中有一個或多個活性烷基，它們能夠轉(zhuǎn)移到DNA分子中電子云密度極高的化點(diǎn)上去置換氫原子進(jìn)行烷化反應(yīng)。如在DNA分子中最可能的烷化位點(diǎn)似乎是鳥嘌呤的N-7、N-3位、腺嘌呤的N-3位、胞嘧啶的N-3位等。胸腺嘧啶不能發(fā)生烷化作用。

第十五頁，共一百頁，2022年，8月28日第十六頁，共一百頁，2022年，8月28日(1)堿基環(huán)氮原子的烷基化反應(yīng)

在一定條件下，堿基環(huán)上的氮原子可以發(fā)生烷基化反應(yīng)。在同樣條件下，U和T基本上不起反應(yīng)。應(yīng)用CH2N2作為烷基化劑，則所有堿基都能發(fā)生上述反應(yīng)。第十七頁，共一百頁，2022年，8月28日(2)烷基化后的生物學(xué)效應(yīng)DNA分子中的堿基烷基化后的生物學(xué)效應(yīng)主要是，鳥嘌呤的N-7位烷化后，由于分子重量加大，使其與核糖的結(jié)合鏈容易發(fā)生水解作用而脫落。鳥嘌呤脫落形成缺口，在生物體自行修補(bǔ)過程中容易產(chǎn)生錯誤而引起堿基對排列順序的改變，引起遺傳密碼子的改變而產(chǎn)生基因突變。DNA分子中的鳥嘌呤是酮式結(jié)構(gòu)與胞嘧啶正常配對。烷化后的鳥嘌呤常以烯醇式結(jié)構(gòu)存在。烯醇式鳥嘌呤由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的對應(yīng)關(guān)系不能與胞嘧啶配對而與胸腺嘧啶錯誤配對，便產(chǎn)生堿基對的轉(zhuǎn)換。第十八頁，共一百頁，2022年，8月28日第十九頁，共一百頁，2022年，8月28日烷化鳥嘌呤的錯誤配對是烷化劑誘變的主要原因。脫嘌呤作用結(jié)果往往是致死作用多于誘變作用。此外其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)還有烷化后的烷基與另一鏈上鳥嘌呤的N-7位烷化而產(chǎn)生DNA鏈間的交聯(lián)。烷化后的堿基由于烷化部分帶上活性烷基所產(chǎn)生的重量造成堿基開環(huán)。

2.堿基類似物誘變劑

某些化學(xué)誘變劑是與天然堿基化學(xué)結(jié)構(gòu)十分接近的類似物，它能摻入到DNA分子中而引起遺傳變異，即堿基類似物誘變劑。這類誘變劑包括5-溴尿嘧啶(5-BU)、5-氟尿嘧啶、5-氨基尿嘧啶、6-氯胸腺嘧啶、2-氨基嘌呤、6-氯嘌呤和8-氮鳥嘌呤等類似物。

第二十頁，共一百頁，2022年，8月28日堿基類似物誘發(fā)基因突變是導(dǎo)致堿基對的轉(zhuǎn)換，也可回復(fù)突變。如5-溴尿嘧啶是胸腺嘧啶的結(jié)構(gòu)類似物，它在生物體內(nèi)以烯醇式和酮式互變結(jié)構(gòu)存在。當(dāng)5-溴尿嘧啶以烯醇式狀態(tài)存在時，它能與鳥嘌呤相配對，當(dāng)以酮式狀態(tài)存在時它能與腺嘌呤相配對。因此，在機(jī)體缺乏胸腺嘧啶時，5-溴尿嘧啶較容易摻入到DNA分子中去。在摻入過程中，會出現(xiàn)兩種情況：

第二十一頁，共一百頁，2022年，8月28日(1)摻入錯誤

如果5-溴尿嘧啶以烯醇式狀態(tài)“錯誤地”摻入到DNA分子中正常的非互補(bǔ)堿基的相對位置上時，則其相對位置上是鳥嘌呤而不是腺嘌呤。在摻入后的第一次復(fù)制時，5-溴尿嘧啶又以酮式狀態(tài)與腺嘌呤相配對，則在第二次復(fù)制以后就引起堿基對從G：CA：T的轉(zhuǎn)換。

第二十二頁，共一百頁，2022年，8月28日(2)復(fù)制錯誤

當(dāng)5-溴尿嘧啶以酮式狀態(tài)正確地?fù)饺氲秸；パa(bǔ)堿基的相對位置上時，則5-溴尿嘧啶的相對化置上是腺嘌呤，在摻入后的第一次復(fù)制時，由于它變?yōu)橄┐际綘顟B(tài)而錯誤地與鳥嘌呤配對，則在第二次復(fù)制以后5-溴尿嘧啶又引起堿基對從A：TG：C轉(zhuǎn)換。

第二十三頁，共一百頁，2022年，8月28日3.移碼誘變劑

有些大分子能以靜電吸附形式嵌入DNA單鏈的堿基之間或DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰多核苷酸鏈之間，稱嵌入劑。它們多數(shù)是多環(huán)的平面結(jié)構(gòu)，特別是三環(huán)結(jié)構(gòu)，其長度為0.68nm，恰好是DNA單鏈相鄰堿基距離的兩倍。如果嵌入到新合成的互補(bǔ)鏈上，就會使之缺少一個堿基，如果嵌入到模板鏈的兩堿基之間就會使互補(bǔ)鏈插入一個多余的堿基。無論多或少1個堿基都會造成移碼。如表阿霉素在較低濃度(50g/ml)作用30min，即可顯示明顯的嵌合效應(yīng)且不可逆轉(zhuǎn)。第二十四頁，共一百頁，2022年，8月28日吖啶類化合物這類誘變劑包括吖啶黃、吖啶橙等吖啶類化合物。吖啶類化合物插入DNA雙螺旋的鄰近堿基對之間使DNA鏈拉長，兩個堿基對之間的距離由3.4?增大到6.8?，同時由于吖啶類化合物的插入，造成DNA鏈上堿基的添加或缺失，這樣在DNA復(fù)制時，突變點(diǎn)以下的堿基配對發(fā)生錯誤，引起所有遺傳密碼的轉(zhuǎn)錄、翻譯錯誤而造成突變。這種由于遺傳密碼移動而產(chǎn)生的突變體稱為碼組錯位突變體。第二十五頁，共一百頁，2022年，8月28日前黃素5-氨基吖啶吖啶橙第二十六頁，共一百頁，2022年，8月28日吖啶類化合物向DNA鏈中間插入的示意圖

第二十七頁，共一百頁，2022年，8月28日4.脫氨基誘變劑

有些化學(xué)物可對堿基產(chǎn)生氧化作用，改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有時引起鏈斷裂。如，亞硝酸能使腺嘌呤和胞嘧啶發(fā)生氧化脫氨，分別變?yōu)榇吸S嘌呤和尿嘧啶；羥胺能使嘧啶C-6位的氨基變?yōu)榱u氨基。這些改變都會造成轉(zhuǎn)換型堿基置換。第二十八頁，共一百頁，2022年，8月28日亞硝酸亞硝酸是常用的脫氨基誘變劑，其作用機(jī)理主要是脫去堿基分子中的氨基使腺嘌呤(A)脫去氨基變成次黃嘌呤(H)、胞嘧啶(C)變成尿嘧啶(U)，鳥嘌呤(G)變成黃嘌呤(X)。胞嘧啶核苷在亞硝酸作用下，可以形成重氮鹽，再轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ず塑?。因此生物體內(nèi)亞硝酸的存在有可能改變DNA的堿基組成。第二十九頁，共一百頁，2022年，8月28日三、化學(xué)致癌物質(zhì)及其作用機(jī)制癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，據(jù)醫(yī)學(xué)專家估計(jì)，各國的發(fā)病率均在1%以上，占死亡人數(shù)的12～15%。人類癌癥約有80～90%是受環(huán)境因素影響而產(chǎn)生的，其中化學(xué)致癌物是環(huán)境中的主要致癌因素，因此，深刻認(rèn)識癌癥產(chǎn)生的環(huán)境因素并進(jìn)行有效的防治就成了生命科學(xué)領(lǐng)域中的重大研究課題?；瘜W(xué)致癌物(chemicalearcinosen)使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞稱為致癌(carcinogenesis)。第三十頁，共一百頁，2022年，8月28日1.化學(xué)致癌物能引起癌癥的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物?；瘜W(xué)致癌物可分為直接致癌物、間接致癌物和促癌物三大類。直接致癌物是指進(jìn)入機(jī)體后不需經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化，直接作用于細(xì)胞中的大分子化合物(RNA、DNA、蛋白質(zhì)等)而引起癌癥的物質(zhì)，如某些烷化劑、亞硝酰胺類物質(zhì)。間接致癌物是指在體內(nèi)需經(jīng)代謝活化才與大分子化合物結(jié)合的致癌物，如多環(huán)芳烴類、亞硝胺類、芳香胺等。促癌物是指本身并不致癌，但當(dāng)它與致癌物同時作用時，能明顯地強(qiáng)化致癌的一類物質(zhì)，如巴豆油、丙酮、酚、氧化鐵粉塵和咖啡因等。第三十一頁，共一百頁，2022年，8月28日大多數(shù)化學(xué)致癌物屬于間接致癌物。體內(nèi)活化作用主要靠臟臟中的微粒體混合功能氧化酶進(jìn)行，使原來未經(jīng)活化不具有致癌性的化學(xué)物質(zhì)--前致癌物變成近致癌物，最終變成有活性的終致癌物，而與生物大分子化合物結(jié)合，在遠(yuǎn)離作用部位引起癌腫。有機(jī)致癌物大致可分為多環(huán)芳烴類、芳香胺類、偶氮類、亞硝胺類及亞硝酰胺類、烷化劑類、內(nèi)酯類、性激素、霉菌毒素等等。其中多環(huán)芳烴、亞硝胺及霉菌毒素是環(huán)境中三類最普遍、最重要的致癌物。第三十二頁，共一百頁，2022年，8月28日(1)烷化劑類2.化學(xué)致癌物的類別這類具有烷化作用的有機(jī)物分子，其中某些功能基團(tuán)有致癌作用，素有“化學(xué)射線”之稱。如芥子毒氣，工業(yè)原料中的異丙油、硫酸二甲酯、氯甲甲醚、二氯甲醚、氯乙烯、氯丁二烯，藥物氮芥、環(huán)磷酰胺等?？烧T發(fā)人皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)腫瘤。第三十三頁，共一百頁，2022年，8月28日(2)多環(huán)芳烴類（PAH）苯能抑制造血系統(tǒng)，慢性苯中毒會使血細(xì)胞總數(shù)降低或繼發(fā)再生障礙性貧血，長期接觸高濃度的苯會引起白血病。多環(huán)芳香烴簡稱PAH主要存在于煤,石油焦油和瀝青中，也可由含碳?xì)湓氐幕衔锊煌耆紵a(chǎn)生，各種機(jī)動車輛內(nèi)燃機(jī)所排出的廢氣中，香煙的煙霧及露天焚燒(包括燒荒)等。已發(fā)現(xiàn)的致癌性多環(huán)芳烴及其衍生物有400余種，其中3,4-苯并芘致癌性強(qiáng)，是致癌性多環(huán)芳烴的代表。二環(huán)芳烴不致癌。三環(huán)芳烴的兩個異構(gòu)體蒽和菲本身都無致癌活性，但其某些甲基衍生物可致癌。第三十四頁，共一百頁，2022年，8月28日多環(huán)芳香烴

第三十五頁，共一百頁，2022年，8月28日3,4-苯并芘3,4-苯并芘分布極其廣泛，從大氣到土壤，從城市到農(nóng)村，從海洋到森林，幾乎到處都有它的存在。據(jù)估計(jì)，由各種來源，每年排放到大氣中的3,4-苯并芘高達(dá)5000余噸。世界衛(wèi)生組織證明，蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物等加熱時，如果“燒焦”，就會產(chǎn)生3,4-苯并芘。因此，3,4-苯并芘已被列為研究癌的標(biāo)準(zhǔn)致癌劑和環(huán)境污染的監(jiān)測項(xiàng)目之一。第三十六頁，共一百頁，2022年，8月28日第三十七頁，共一百頁，2022年，8月28日多環(huán)芳烴-DNA加合物第三十八頁，共一百頁，2022年，8月28日(3)芳香胺類

芳香胺為染料和藥物合成等的重要原料，經(jīng)體內(nèi)代謝酶系活化后才有致癌性。可分為芳香胺和芳香酰胺，前者如-萘胺、4-氨基聯(lián)苯、聯(lián)苯胺，后者如2-乙酰氨基芴。芳香胺主要引起職業(yè)性膀胱癌，多數(shù)已被禁止使用。值得注意的是，目前市場上銷售的許多染發(fā)劑即為此類物質(zhì)，有致突變性，可使美發(fā)師和消費(fèi)者增加患癌(如白血病)的風(fēng)險(xiǎn)。第三十九頁，共一百頁，2022年，8月28日2-萘胺是對人體致癌作用最強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)之一。1-萘胺、2-氨基-1-萘酚、2-氨基-6-萘酚等也有致癌活性。聯(lián)苯胺類中有20多種是致癌的。芳香胺致癌的途徑主要是呼吸道或皮膚吸收，多年接觸大量2-萘胺、聯(lián)苯胺，癌的發(fā)病率幾乎可達(dá)100%。聯(lián)苯胺除引起膀胱癌外，還會引起直腸癌、肺癌、口腔癌等。第四十頁，共一百頁，2022年，8月28日(4)偶氮染料

芳香族偶氮化合物含有偶氮基團(tuán)(-N＝N-)，多數(shù)與芳香基團(tuán)相連，少數(shù)則連接于雜環(huán)基團(tuán)或烴鏈上，屬間接致癌物。偶氮苯本身不致癌，但它的衍生物致癌，如奶油黃、偶氮萘、酸性猩紅等，雖然工業(yè)用途廣泛，但可引起職業(yè)性肝臟腫瘤。對-二甲氨基偶氮苯又稱奶油黃或基黃，曾用作食用色素，但后來發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)代謝后最終會產(chǎn)生致癌性物質(zhì)，已停止使用。第四十一頁，共一百頁，2022年，8月28日幾種偶氮染料的分子結(jié)構(gòu)

蘇丹紅（一號）第四十二頁，共一百頁，2022年，8月28日(5)亞硝基化合物(NOC)

NOC為一類具有R-N(NO)-R’結(jié)構(gòu)的化合物，能溶于水和脂肪中，可在人體內(nèi)外環(huán)境中合成，具有使DNA烷化的作用。其前體物廣泛分布于環(huán)境中，是大眾性暴露的一類致癌物，幾乎對所有的實(shí)驗(yàn)動物都有致癌性。可分為亞硝胺、亞硝酰胺、亞硝基氨基酸等。第四十三頁，共一百頁，2022年，8月28日幾種N-亞硝基化合物的分子結(jié)構(gòu)

亞硝胺為間接致癌物，如二甲基亞硝胺、甲基芐基亞硝胺等。亞硝酰胺在化學(xué)性質(zhì)上比亞硝胺更為活潑，是一種直接致癌物，可直接作用于機(jī)體暴露部位，使之發(fā)生癌變。由于長期以來缺乏有效的化學(xué)分析手段，對天然亞硝酰胺所知甚少。目前對這類物質(zhì)的認(rèn)識，主要來自對人工合成品和前體物的研究。攝入這類物質(zhì)，可誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動物腺性胃癌。

第四十四頁，共一百頁，2022年，8月28日某些食物如魚、腌肉中均含有一些硝酸鹽、亞硝酸鹽和胺類化合物，特別在魚制品加工時，不論是曬干、煙熏或裝罐均可導(dǎo)致仲胺大量增加。某些寄生菌中含有硝基還原酶，若在室溫下貯存食品，可以迅速促使硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，如菠菜、白菜、酸菜在缺氧條件下腌制貯存時，在寄生菌作用下可使大量硝酸鹽還原成亞硝酸鹽。在腌制肉類和魚類食品時，為了保持食品色澤新鮮，都要加入亞硝酸鹽和硝酸鹽作為防腐劑、發(fā)色劑和護(hù)色劑。這些食品添加劑也是亞硝基化合物前體的來源。因此，胃癌與吃腌菜和腌制食品有關(guān)。但低溫可抑制細(xì)胞活性，抑制硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，故冰箱低溫保存食物有利于健康。第四十五頁，共一百頁，2022年，8月28日(6)生物毒素(Biotoxins)生物毒素為源自各種生物體、分子結(jié)構(gòu)各異的天然化學(xué)致癌物，經(jīng)代謝活化可發(fā)揮致癌作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的這類致癌物，主要來自植物和微生物。主要會引起消化系統(tǒng)腫瘤。廣泛存在于植物中的吡咯啉堿(如農(nóng)吉利甲素、千里光堿)，蕨菜等植物中的黃酮類衍生物(如黃酮醇、漆黃素)，鐵樹果實(shí)中的蘇鐵索，生姜和肉桂中的黃樟素，白蘑菇中的傘菌氨酸和甲基肼等。生物毒素可分為真菌性和放線菌性兩類，前者如黃曲霉毒素、雜色曲霉毒素、鐮刀菌毒素等，后者如阿霉素、放線菌素D、博來霉素、絲裂霉素C等。第四十六頁，共一百頁，2022年，8月28日幾種生物毒素的分子結(jié)構(gòu)

第四十七頁，共一百頁，2022年，8月28日黃曲霉毒素黃曲霉毒素是由黃曲霉菌生物體產(chǎn)生的毒素總稱，是多種結(jié)構(gòu)相似的雜環(huán)混合物。已發(fā)現(xiàn)的黃曲霉毒素及其衍生物有20余種，分別用B、G、M、P、U符號表示。其中B1的致癌性最強(qiáng)，比奶油黃強(qiáng)900倍，比二甲基亞硝胺大75倍，致癌所需的最短時間為24周，是已知致癌物中最強(qiáng)的一種肝癌致癌劑。B1也是最強(qiáng)的毒物之一，比砒霜大10倍以上，比敵百蟲大25倍。黃曲霉毒素耐熱，在0.1MPa壓力下，加熱到100℃2小時，約減少80%，其裂解溫度為280℃，所以在一般烹調(diào)溫度下難以消除。第四十八頁，共一百頁，2022年，8月28日(7)無機(jī)元素及其化合物

六價格(Cr6+)、鎳(Ni)、三價砷(As3+)、鈹(Be)、氡及其子體均為人類致癌物。鎘(Cd)以及無機(jī)鉛對人類可能有致癌性。含六價鉻的重鉻酸鉀在許多實(shí)驗(yàn)室作為“洗液”的成分之一常規(guī)使用，嚴(yán)重污染水源，發(fā)達(dá)國家已經(jīng)禁用。致癌性元素主要引發(fā)皮膚腫瘤和呼吸系統(tǒng)腫瘤。第四十九頁，共一百頁，2022年，8月28日鎳及其化合物鎳及其化合物(Nickelcompounds)具有致癌作用，主要是指羰基鎳Ni(CO)4。主要是在冶煉鎳礦石及其它含鎳金屬礦石時，燃燒生成的鎳粉塵遇到熱的一氧化碳時生成的。含鎳汽油添加劑亦可與汽車內(nèi)燃機(jī)廢氣中的一氧化碳生成羰基鎳。一般認(rèn)為鎳進(jìn)入機(jī)體后，與核糖核酸(RNA)聚合酶結(jié)合，進(jìn)而影響DNA復(fù)制機(jī)制，導(dǎo)致誘發(fā)細(xì)胞突變。第五十頁，共一百頁，2022年，8月28日第三節(jié)小分子藥物與核酸的相互作用

小分子與DNA的相互作用是以DNA為靶分子的各種物質(zhì)生物效應(yīng)的分子基礎(chǔ)，其鍵合狀態(tài)可能是導(dǎo)致癌變、突變及細(xì)胞死亡的重要環(huán)節(jié)；另一方面能夠與DNA結(jié)合的小分子很多又是臨床上廣泛應(yīng)用的抗癌藥物，因此，小分子化合物對DNA的分子識別研究發(fā)展特別迅速。雖然與DNA相互作用的小分子藥物數(shù)量非常多，但其作用方式歸納起來大致可分為共價結(jié)合、非共價結(jié)合和剪切作用三種。第十次課第五十一頁，共一百頁，2022年，8月28日一、共價結(jié)合早期使用的絕大多數(shù)抗癌藥僅具有簡單的使DNA烷基化功能，如氮芥。它們對細(xì)胞的作用基本上沒有選擇性，所以臨床使用有嚴(yán)重的毒副作用。后來發(fā)現(xiàn)的是一些天然抗癌抗生素，作用特點(diǎn)是首先與DNA形成非共價復(fù)合物，然后再與之共價結(jié)合。這些雜環(huán)化合物最初的作用是干擾DNA、RNA合成，而達(dá)到殺菌的目的，很多這類化合物表現(xiàn)出明顯的抗癌活性，且具有選擇性毒性。第五十二頁，共一百頁，2022年，8月28日1.絲裂霉素C

絲裂霉素C經(jīng)酶的還原活化會引起結(jié)構(gòu)中某些碳位甲醇成分的脫去，繼而進(jìn)行DNA的烷基化。第五十三頁，共一百頁，2022年，8月28日氨茴霉素、茅屋霉素首先迅速地非共價結(jié)合在DNA的小溝區(qū)，再通過失水或醇與鳥嘌呤堿基上N-2形成共價鍵。2.氨茴霉素、茅屋霉素第五十四頁，共一百頁，2022年，8月28日3.CC-1065CC-1065是一種較新的螺旋丙烷類抗生素，有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，首先序列特異性地作用在DNA小溝區(qū)。由于它攻擊腺嘌呤N-3位，脫嘌呤作用發(fā)生會產(chǎn)生一個活性部位，序列分析表明CC-1065對DNA的AT富集區(qū)有選擇性。第五十五頁，共一百頁，2022年，8月28日二、非共價結(jié)合大多數(shù)抗癌藥物與DNA的作用都是非共價結(jié)合，包括：靜電結(jié)合、溝區(qū)結(jié)合和嵌插結(jié)合三種方式。第五十六頁，共一百頁，2022年，8月28日1.外部靜電作用核酸是一個高度帶電的聚合電解質(zhì)，其陰離子磷酸根部分對DNA的構(gòu)象及其反應(yīng)有強(qiáng)烈影響。許多環(huán)境因素，如離子強(qiáng)度、pH等能影響磷酸根的解離狀態(tài)，使DNA的構(gòu)象以不同的形式出現(xiàn)，如DNA構(gòu)象存在形式（其中四種Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ型為右手螺旋，Ｚ型為左手螺旋）就是在不同的條件下獲得的。帶有陽離子電荷的小分子化合物與DNA發(fā)生靜電相互作用，可以改變DNA分子的構(gòu)象，但一般很難作為藥物使用，因?yàn)檫@種沿著螺旋外部的靜電相互作用多是非特異性的，如乙二胺、聚乙烯亞胺、十六烷基三甲基溴化銨等與DNA作用，造成DNA聚集形成沉淀，可用于對DNA的分離、純化。

第五十七頁，共一百頁，2022年，8月28日2.溝區(qū)結(jié)合

很多蛋白質(zhì)與DNA的特異性結(jié)合是在DNA大溝區(qū)，而藥物小分子一般是在小溝區(qū)作用。溝區(qū)結(jié)合的藥物分子能選擇性地作用于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中AT較為豐富的片段，通過氫鍵、范德華力等作用非嵌入性地與DNA結(jié)合，從而阻止DNA的模板復(fù)制，起到抗病毒、抗腫瘤的作用。小溝區(qū)是AT富集區(qū)，不像GC富集區(qū)比較寬，藥物小分子通過與胸腺嘧啶堿基C-2上的碳基氧(C=O)或腺嘌呤堿基N-3上的氮形成氫鍵與AT堿基結(jié)合。雖然同樣的堿基在GC堿基對上也存在，但是鳥嘌呤上的氨基在氫鍵形成時有立體障礙，對于藥物進(jìn)入GC富集區(qū)有一定的抑制。而DNAAT小溝區(qū)的負(fù)靜電勢要大于GC富集區(qū)，是形成DNA溝區(qū)特異性作用的靜電因素。第五十八頁，共一百頁，2022年，8月28日典型的小溝區(qū)結(jié)合藥物分子多含有簡單芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如呋喃、吡咯或苯環(huán)，芳環(huán)由能夠自由旋轉(zhuǎn)的鍵連接，整個分子具有半月形狀。這種小分子形狀與DNA的小溝曲率相吻合，依靠氫鍵、范德華力、靜電相互作用在小溝中與DNA形成一種三明治形結(jié)構(gòu)。①偏端霉素和紡錘霉素偏端霉素和紡錘霉素其核心結(jié)構(gòu)是寡聚的吡咯酰胺，分子中不含手性中心，容易合成。實(shí)驗(yàn)表明偏端霉素Ａ對DNA的AT富集區(qū)有高選擇性，尤其與5-AAATT-3序列的結(jié)合性非常好。第五十九頁，共一百頁，2022年，8月28日第六十頁，共一百頁，2022年，8月28日②SN6999藥物SN6999也具有較高的AT堿基對選擇性，它們結(jié)合在DNA的小溝區(qū)，藥物的彎月形曲線正好適合雙螺旋的小溝區(qū)，像其它溝區(qū)結(jié)合分子一樣與AT堿基對形成氫鍵。第六十一頁，共一百頁，2022年，8月28日③CC1065的類似物

CC1065能與腺嘌呤的Ｎ(3)形成共價加合物，具有良好的體內(nèi)抗腫瘤活性，但對人體有慢性毒性。根據(jù)CC1065的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，德國的Tietze以及美國Scripps研究所設(shè)計(jì)了一系列CC1065類似物，如U71,184、Adozelesin、Carzelesin和Bizelesin等。

第六十二頁，共一百頁，2022年，8月28日④苯并咪唑類分子苯并咪唑類分子中最著名的是被廣泛用來作DNA熒光標(biāo)記的Hoechst33258，它具有一定的抗腫瘤活性，對4～5個堿基的A/T序列有很強(qiáng)的親和性,結(jié)合在AATC序列CG部分的末端。Hoechst33258分子彎曲形狀結(jié)構(gòu)與DNA小溝區(qū)的曲線很符合，該分子的甲基哌嗪部分結(jié)合于雙鏈的中央，而酚羥基則定位在序列的3’-端。第六十三頁，共一百頁，2022年，8月28日以Hoechst33258為母體，發(fā)現(xiàn)了一批苯并咪唑類分子(如31、32、33)。通過改變?nèi)〈虿捎枚?、三聚的形式，可以有效提高分子與DNA的結(jié)合性，其中氫鍵起著主要的作用。如，頭對頭的二聚苯并咪唑類分子33既可以與單鏈的tRNA結(jié)合，又可以與雙鏈DNA的Ａ/Ｔ富集區(qū)結(jié)合；咪唑環(huán)的引入，則可以提高與非Ａ/Ｔ富集區(qū)的結(jié)合性。第六十四頁，共一百頁，2022年，8月28日⑤二苯脒類分子

Berenil[1,3-二(4-脒基苯基)-三氮烯]具有抗原生物活性和抗菌活性。Ｘ晶體衍射實(shí)驗(yàn)表明：它是通過其脒基與胸腺嘧啶的O(2)或腺嘌呤的N(3)之間的氫鍵結(jié)合在DNA的小溝Ａ/Ｔ富集區(qū)。1,5-二(4-脒苯酚基)戊烷可以與雙鏈DNA結(jié)合(主要識別A/T堿基對，識別序列的長度約4個堿基對)，并具有治療肺炎的臨床效力。不過它引起低血糖或白血球缺少癥，限制了在臨床的推廣。第六十五頁，共一百頁，2022年，8月28日DAPIDAPI(4,6-二氨基-2-苯基吲哚)，它被廣泛應(yīng)用于染色體DNA的熒光標(biāo)記。它是一個典型的DNA小溝Ａ/Ｔ富集區(qū)結(jié)合分子，但它也能嵌入結(jié)合在Ｇ/Ｃ富集區(qū)(Ｇ/Ｃ區(qū)結(jié)合力不如Ａ/Ｔ區(qū))。DAPI通過脒基上的氮原子與環(huán)外鳥嘌呤的氨基形成氫鍵，來有效識別Ａ/Ｔ富集區(qū)中5-GGCGAATTCGCG-3序列和5-GGCCAATTGGG-3序列。第六十六頁，共一百頁，2022年，8月28日⑥寡糖的衍生物

Calicheamicin1I(CLM)是含寡糖的天然抗生素，它既能結(jié)合在DNA小溝區(qū)，同時也對DNA進(jìn)行切割。CLM主要由兩部分構(gòu)成：一是烯二炔部分，它在一定條件下能切割DNA；另一部分是寡糖，對DNA的識別主要由寡糖部分完成，其中芳環(huán)上的碘對于序列選擇性具有重要的作用。研究表明：CLM能較好識別DNA中的四堿基序列：5-TCCT-3，5-TCTC-3和5-TTTT-3

。

第六十七頁，共一百頁，2022年，8月28日第六十八頁，共一百頁，2022年，8月28日⑦寡聚酰胺

受偏端霉素結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，Dervan合成了以寡聚酰胺為模板的DNA識別分子。為了讓寡聚酰胺分子能與GC堿基對有效結(jié)合，合成了ImPyPyDp分子(Im=N-甲基咪唑；Py=N-甲基吡咯；Dp=N，N-二甲基丙胺)。它以2∶1的比例、反向平行地與DNA小溝區(qū)的(A/T)G(A/T)C(A/T)序列結(jié)合。第六十九頁，共一百頁，2022年，8月28日以此現(xiàn)象為基礎(chǔ)，Dervan通過研究提出了寡聚酰胺識別DNA的配對規(guī)則:反向平行成對的Py/Im特異識別C-G堿基對，而Im/Py識別G-C堿基對；反向平行成對的Hp/Py(Hp=N-甲基-3-羥基吡咯)特異識別T-A堿基對，Py/Hp識別A-T堿基對。Ｘ晶體衍射實(shí)驗(yàn)表明：在Im/Py與G-C堿基對之間共有三個氫鍵，其中咪唑環(huán)的N(3)與鳥嘌呤環(huán)外的氨基之間有一個氫鍵；而在Hp/Py與T-A堿基對之間共有三個氫鍵，其中Hp與胸腺嘧啶的O(2)之間有兩個氫鍵。在2∶1的寡聚酰胺-DNA復(fù)合物模型的基礎(chǔ)上，Dervan等又設(shè)計(jì)了發(fā)夾狀(hairpin)的寡聚酰胺(通過-氨基丁酸或β-丙氨酸將兩條反向平行寡聚酰胺鏈的C端與N端連結(jié)起來)。這種“頭對尾”的頭針狀寡聚酰胺的序列選擇性和親合性優(yōu)于兩條獨(dú)立的反向平行酰胺鏈，相對于獨(dú)立的兩條寡聚酰胺鏈，頭針狀寡聚酰胺與DNA的親合性提高了約400倍。第七十頁，共一百頁，2022年，8月28日第七十一頁，共一百頁，2022年，8月28日3．嵌插結(jié)合

在經(jīng)典的嵌插模型中，由于嵌插部位的形成引起堿基對分開，螺旋伸長0.34nm，這正是典型的芳香系統(tǒng)的厚度。由于嵌插，螺旋解鏈，造成螺旋扭轉(zhuǎn)角減小，不同結(jié)構(gòu)的嵌插劑對不同的DNA序列造成的解鏈程度也不同。乙錠及丙基哌啶與DNA嵌插時解鏈角為26，丫啶及丫啶橙解鏈角則為17，而柔紅霉素及阿霉素則是每個結(jié)合分子令DNA解鏈11。一些藥物分子正是通過嵌入DNA，令DNA構(gòu)象發(fā)生改變，使其不能或不易復(fù)制，而顯現(xiàn)出抗腫瘤、抗病毒活性的。(1)經(jīng)典的嵌插結(jié)合第七十二頁，共一百頁，2022年，8月28日臨床上廣泛應(yīng)用的抗癌藥阿霉素及柔紅霉素，二者均為典型的DNA嵌插劑，它們能夠嵌插在DNA小溝區(qū)，與GC部位結(jié)合，隨之氨基糖伸向內(nèi)部且基本上填充了小溝區(qū)。柔紅霉素特別容易與B-DNA結(jié)合，表現(xiàn)出對DNA不同構(gòu)象的識別特異性。第七十三頁，共一百頁，2022年，8月28日由于小分子藥物嵌插造成了DNA雙螺旋的解鏈和伸長，DNA溶液的粘度在加入藥物后逐漸增大，這是嵌插結(jié)合方式的一個重要特征。用紫外或可見光測定發(fā)現(xiàn)，嵌插結(jié)合常常引起減色效應(yīng)，使最大吸收波長向長波長方向移動，出現(xiàn)等吸光點(diǎn)。在熒光測定中可觀察到由于嵌插作用所產(chǎn)生的熒光淬滅現(xiàn)象。根據(jù)所得到的光譜滴定數(shù)據(jù)，可以測定配合物表觀穩(wěn)定常數(shù)、結(jié)合位點(diǎn)數(shù)等。嵌插劑分子芳香環(huán)上電性環(huán)境的改變也會造成嵌插部位芳環(huán)原子的1HNMR譜的化學(xué)位移向高場方向移動，同時由于弛豫時間的改變，譜峰明顯加寬。

嵌插結(jié)合方式的特征第七十四頁，共一百頁，2022年，8月28日(2)雙嵌插結(jié)合

雙嵌插劑是兩個嵌插環(huán)被不同長度的鏈共價連接起來。這些化合物相對于一元嵌插劑來說，作為藥物的生物活性往往由于與DNA的強(qiáng)結(jié)合而加強(qiáng)，分解速率也低。合成雙嵌插劑的代表是一些丫啶類雙嵌插劑。第七十五頁，共一百頁，2022年，8月28日連接鏈長度對嵌插的影響第七十六頁，共一百頁，2022年，8月28日天然的雙嵌插劑以三骨菌素A(triostinA)和棘霉素(echinomycin)為代表。優(yōu)先DNA的CpG位點(diǎn)，覆蓋6個堿基對，以NNCGNN這種類型的序列比較有利，雙嵌插劑上所有的喹喔啉環(huán)都是雙嵌插到GC序列中，形成“三明治”結(jié)構(gòu)。第七十七頁，共一百頁，2022年，8月28日(3)帶有多個大取代基的嵌插劑

如果嵌插劑帶的取代基太大，或有極性，或帶電荷，則對嵌插結(jié)合及分解動力學(xué)都會有影響?？拱┧幏啪€菌素D(actinomycin，ActD)與諾加霉素(nogalamycin)就屬于這一類。第七十八頁，共一百頁，2022年，8月28日放線菌素DActD主環(huán)部分苯駢惡嗪酮環(huán)在DNAGC序列堿基對之間嵌入。藥物的GC序列結(jié)合特異性與其和鳥嘌呤的氨基形成氫鍵有關(guān)。雙鏈DNA(CGTCAACG)2能以一種強(qiáng)的協(xié)同方式與兩個ActD分子結(jié)合，結(jié)合后的異常光譜和熱力學(xué)測量提示藥物與這種雙鏈的作用不屬于在DNA小溝區(qū)的經(jīng)典嵌入方式。序列CGTC是一種ActD的強(qiáng)結(jié)合位點(diǎn)。由于ActD是一種DNA嵌插藥物，它與DNA結(jié)合后可能引起DNA扭曲。造成DNaseI切割速率增強(qiáng)。第七十九頁，共一百頁，2022年，8月28日諾加霉素

Nogalamlycin是一種可與DNA結(jié)合的蒽環(huán)抗生素，連在藥物糖苷配基上的是一個諾加糖和一個大的雙環(huán)氨基糖。第八十頁，共一百頁，2022年，8月28日藥物交連于雙鏈磷酸二酯鍵骨架之間。糖苷配基的三個芳環(huán)嵌入DNA中，諾加糖位于DNA的小溝區(qū)，而雙環(huán)氨基糖位于DNA的大溝區(qū)。諾加霉素通過與甲基邊緣的G特異性光敏作用選擇性地抑制某些含鳥嘌呤序列的DNA斷裂，同時還抑制硫酸二甲酯對DNA的烷基化作用。諾加霉素嵌入DNA可能有兩種方式，一種是以占據(jù)小溝區(qū)的諾加糖部分嵌入，而另一種是以處在大溝區(qū)的糖環(huán)部分嵌入。嵌插發(fā)生時，由于分子有較大的側(cè)鏈，需要堿基對有更寬的開口，雙螺旋更明顯的扭曲或是在形成嵌插絡(luò)合物前堿基氫鍵的斷裂，所以嵌插的動力學(xué)要慢得多。第八十一頁，共一百頁，2022年，8月28日三、剪切作用

DNA的斷裂在DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄及突變中是很重要的一個生物學(xué)過程。DNA斷裂劑的研究是小分子與DNA分子識別研究中不可缺少的一部分。許多DNA斷裂劑屬于金屬配合物類化合物，這里只講授天然的或合成的有機(jī)小分子對DNA的斷裂作用。

1.針棘霉素(EPM)和生硝霉素(CLM)針棘霉素和生硝霉素它們都是作用很強(qiáng)的一類新型抗癌劑。在巰基存在的情況下，連在藥物彈頭位置的三硫化合物部分會轉(zhuǎn)變成一種硫醇陰離子，該陰離子通過一種內(nèi)部Michael加成反應(yīng)，最終將1,5-二炔-3-烯部分轉(zhuǎn)變成能切割DNA的亞苯基雙自由基。由于兩種自由基同時經(jīng)由單一活化過程所形成，因此活化后的藥物分子能同時與相反的DNA鏈作用，產(chǎn)生雙鏈斷裂。第八十二頁，共一百頁，2022年，8月28日第八十三頁，共一百頁，2022年，8月28日2.新制癌菌素新制癌菌素(NCS)是一個含二炔-烯生色團(tuán)的抗腫瘤抗生素，是由鏈霉菌屬的培養(yǎng)液中分離得到的。含有一個具有生物活性的生色團(tuán)和一個作為載體的，保護(hù)生色團(tuán)在體內(nèi)不受破壞的脫輔基蛋白。藥物通過靜電引力與DNA磷酸骨架接近，隨后彈頭部分嵌入到DNA堿基對之間。當(dāng)加入一種巰基輔助因子如二硫蘇糖醇后，會使生色團(tuán)的環(huán)氧基開環(huán)。然后再通過重排產(chǎn)生一種具有自由基中心的中間物，引起DNA的單鏈斷裂。

第八十四頁，共一百頁，2022年，8月28日3.具有斷裂作用的寡聚酰胺在頭針狀寡聚酰胺的轉(zhuǎn)折處接上4-雙[(氯乙基)胺]苯丁酸(CHL)，這個新分子同樣能識別并切割HIV1啟動子。這種新型寡聚酰胺分子無疑為設(shè)計(jì)新一代的DNA烷基化切割試劑指明了一條途徑。從生物活性實(shí)驗(yàn)來看，寡聚酰胺不僅能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而且能夠有效地調(diào)控基因表達(dá)，還能抑制HIV1的轉(zhuǎn)錄及復(fù)制。第八十五頁，共一百頁，2022年，8月28日帶切割基團(tuán)的寡聚酰胺

第八十六頁，共一百頁，2022年，8月28日第四節(jié)小分子化合物與RNA的相互作用現(xiàn)代新藥研究與開發(fā)離不開篩選模型，而篩選模型的關(guān)鍵是尋找、確定和制備藥物篩選靶---分子藥靶。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發(fā)的首要任務(wù)。傳統(tǒng)的小分子藥靶多是蛋白質(zhì)，近年來的研究表明同DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)相比，RNA結(jié)構(gòu)具有令人驚奇的復(fù)雜性和多樣性，同蛋白質(zhì)一樣形成復(fù)雜的三級結(jié)構(gòu)，可成為新型小分子藥物的作用靶點(diǎn),為制藥業(yè)提供了新的機(jī)遇。第八十七頁，共一百頁，2022年，8月28日RNA分子作為小分子藥物的作用靶點(diǎn)

第八十八頁，共一百頁，2022年，8月28日一、RNA藥靶的優(yōu)越性基因組計(jì)劃的順利進(jìn)行為RNA作為藥靶提供了機(jī)遇。基因組測序揭示了編碼蛋白質(zhì)的mRNA信息，而所有的蛋白質(zhì)都是mRNA翻譯獲得的，通過干擾mRNA的翻譯，可以更有效地抑制蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。因此，結(jié)合RNA的小分子藥物還可以產(chǎn)生結(jié)合蛋白質(zhì)的小分子藥物所達(dá)不到的作用。除了抑制蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，還可以誘導(dǎo)提高蛋白質(zhì)的量。根據(jù)核糖核酸（RNA）的結(jié)構(gòu)，同DNA相比，RNA更適合作為藥物的靶點(diǎn)。第八十九頁，共一百頁，2022年，8月28日1.RNA種類多樣性因?yàn)镽NA具有三種不同類型（mRNA、rRNA和tRNA），每一種蛋白質(zhì)不但具有一種相對應(yīng)的mRNA，而且每一種mRNA還具有不同的啟動基因、轉(zhuǎn)錄基因、調(diào)控基因等，不同組織表達(dá)不同的mRNA，同一種mRNA在不同組織中的起始、剪接、腺苷?；膊煌?，結(jié)合RNA特定區(qū)域的小分子藥物可能只在特定的組織中起作用，而不影響其他組織RNA的功能。2.RNA結(jié)構(gòu)的多樣性RNA是單鏈分子。同DNA分子相比，RNA的分子結(jié)構(gòu)更復(fù)雜。第九十頁，共一百頁，2022年，8月28日RNA一般由獨(dú)立的折疊亞結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分離的亞結(jié)構(gòu)域仍保持其形狀和功能，可以利用其與藥物結(jié)合進(jìn)行篩選，較用蛋白質(zhì)靶篩選藥物廉價和快100～1000倍。因此，作為藥靶RNA具有明顯的