MSCs在炎性微環(huán)境下的免疫調(diào)節(jié)作用綜述,病理學(xué)論文

MSCs在炎性微環(huán)境下的免疫調(diào)節(jié)作用綜述,病理學(xué)論文摘要：間充質(zhì)干細胞〔mesenchymalstemcells,MSCs〕是一種具有自我更新和多譜系分化能力的多能干細胞。其除了擁有多向分化潛能外，還具有較強大的免疫調(diào)節(jié)能力。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs能夠通過遷移至炎癥部位或遠距離分泌細胞因子等多種機制來調(diào)節(jié)免疫細胞，進而調(diào)節(jié)炎癥反響。在炎癥環(huán)境下，MSCs能夠通過直接接觸、旁分泌以及轉(zhuǎn)移線粒體等方式與免疫細胞互相作用而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，具有良好的臨床應(yīng)用前景。現(xiàn)就MSCs對免疫細胞調(diào)控的可能機制作一綜述。本文關(guān)鍵詞語：間充質(zhì)干細胞;炎癥;免疫調(diào)節(jié);間充質(zhì)干細胞〔mesenchymalstemcells,MSCs〕是一種多能干細胞，具有自我更新和多向分化潛能。1970年，AJFriedenstein等初次發(fā)現(xiàn)了作為成骨前體細胞的骨髓MSCs，而直至2006年國際細胞治療學(xué)會MSCs委員會才提出了界定MSCs的最低標(biāo)準(zhǔn)[1]。MSCs除能分化為成骨細胞、脂肪細胞以及軟骨細胞外，也能分化為內(nèi)胚層或外胚層來源細胞[2,3]。MSCs除了具有多譜系的分化能力，還能通過調(diào)節(jié)局部組織的微環(huán)境來調(diào)節(jié)免疫反響，具有強大的組織保衛(wèi)和修復(fù)與再生作用〔MEBernardo等，2020年〕；MSCs能從脂肪組織、骨膜、肌肉、滑膜、皮膚、小兒外周血、肝、骨髓及不同的胎兒組織中提取[4,5]。而不同的來源，其分離、培養(yǎng)形式及其功能可能有所不同[6]。炎癥是一種對細胞損傷，以紅腫熱痛為基本特征且能消除有害物質(zhì)和受損組織的局部反響[7]，可保衛(wèi)機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。炎癥分為4個連續(xù)經(jīng)過：(1)病原體或損傷辨別；(2)募集免疫細胞到損傷部位；(3)病原體或損傷組織的去除；(4)炎癥的恢復(fù)[8]。在炎異常感覺和狀態(tài)態(tài)下，損傷組織直接釋放炎癥介質(zhì)或外源性的炎癥刺激因子，如脂多糖〔lipopolysaccharide,LPS〕以及其他病原相關(guān)形式分子〔pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs〕刺激釋放炎癥遞質(zhì)，激活免疫細胞，進而抑制或促進炎癥反響。有學(xué)者以為[9,10,11],MSCs能夠遷移至損傷炎癥部位，并通過直接接觸、旁分泌外泌體、細胞因子以及轉(zhuǎn)移線粒體等方式來調(diào)節(jié)多種亞型免疫細胞的功能，進而減少氧化應(yīng)激分子，以及炎癥因子的釋放[12]，由此來干涉炎癥反響。但是，其作用機制尚不清楚。現(xiàn)就MSCs在炎性微環(huán)境下的免疫調(diào)節(jié)作用作一綜述。1、MSCs與T細胞的互相作用1.1、T細胞的分群T細胞廣泛分布于人體的各個組織器官，在人類的免疫系統(tǒng)中扮演了特別重要的角色。T細胞按功能可分為輔助T細胞〔Th〕、細胞毒性T細胞〔cytotoxicTcell,CLT〕和調(diào)節(jié)性T細胞〔Treg〕。華而不實Th分為Th1和Th2等，前者能夠產(chǎn)生白細胞介素2(interleukin2,IL-2〕、干擾素(interferon,IFN-)、腫瘤壞死因子〔tumornecrosisfactor,TNF-〕等Th1細胞因子，能激活巨噬細胞，加強細胞免疫應(yīng)答；而后者能產(chǎn)生IL-4、IL-6、IL-10等誘導(dǎo)B細胞活化，加強體液免疫應(yīng)答。Treg細胞是一種免疫抑制T細胞，主要通過細胞直接接觸以及分泌轉(zhuǎn)化腫瘤生長因子〔transforminggrowthfactor,TGF-〕、IL-10等細胞因子而發(fā)揮免疫抑制作用。1.2、MSCs對T細胞的調(diào)節(jié)作用MSCs具有的強大免疫調(diào)節(jié)能力的作用形式之一就是調(diào)節(jié)T細胞的狀態(tài)，華而不實包括促進T細胞凋亡，抑制T細胞活化以及促進Treg細胞生成，最終導(dǎo)致類似于T細胞耗竭狀態(tài)。這種調(diào)控作用可能是多線程的，華而不實MSCs的外表分子，如外泌體、細胞因子的互相串聯(lián)或并聯(lián)構(gòu)成了一個復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，進而調(diào)控T細胞狀態(tài)。MSCs外表表示出的多種免疫抑制分子，如PD-1、Gal-9，與T細胞外表相應(yīng)的受體結(jié)合，抑制T細胞的激活，進而促進Th1和Th2細胞凋亡。同時，這些免疫抑制分子通過某種形式被分泌到局部微環(huán)境中來調(diào)控T細胞狀態(tài)。除了免疫靶點分子介導(dǎo)的調(diào)控T細胞凋亡外，MSCs可通過Fas/FasL凋亡以及將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸的途徑來誘導(dǎo)活化的效應(yīng)T細胞凋亡[13]。然而，外表分子的互相作用并不完全獨立介導(dǎo)其調(diào)控T細胞表型及活性的作用。其在多個共培養(yǎng)體系中發(fā)現(xiàn)的抗炎細胞因子以及抗炎蛋白的增加，可能是由于MSCs外表分子與T細胞外表分子互相結(jié)合后，一方面誘導(dǎo)T細胞狀態(tài)改變；另一方面促進了MSCs分泌細胞因子、外泌體以及各種蛋白質(zhì)而進一步介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)反響。細胞因子、外泌體中的各種蛋白質(zhì)在介導(dǎo)MSCs對T細胞的調(diào)控作用中發(fā)揮了重要作用。當(dāng)MSCs處于炎癥微環(huán)境時，炎性細胞因子募集MSCs到靶點位置，受局部炎性微環(huán)境的作用，MSCs大量分泌抗炎性的可溶性分子來調(diào)控局部炎性微環(huán)境。MSCs來源的IL-6、PGE2、TSG6、HGF、IL-10，以及TGF-均對T細胞有調(diào)節(jié)作用。TGF-能阻斷活化T細胞的增殖和IL-2的產(chǎn)生，其作用是通過Th2分泌大量的IL-4與IL-4R來激活STAT-6通路實現(xiàn)的[6]。IFN-能通過促進Th0向Th1分化，并抑制其向Th2和Treg分化，進而促進炎癥反響。Ren等[14]以為，在TNF-a、IL-1a、IL-1b存在的狀況下，IFN-可誘導(dǎo)MSCs的免疫抑制反響，進而刺激MSCs分泌高水平的趨化因子和有誘導(dǎo)性的一氧化氮合酶〔inducednitricoxidesynthase,INOS〕，促使T細胞遷移至MSCs相鄰的位置，進而調(diào)節(jié)T細胞的功能[15]。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，IFN-促進胎盤MSCs的程序性死亡蛋白1配體〔programmeddeathligand-1,PD-L1〕的表示出，加強外周血或臍帶血中IL-10分泌型T細胞的分化，進而抑制炎癥反響。這些不同的實驗結(jié)果表示清楚，MSCs調(diào)節(jié)T細胞的能力可能與炎癥信號的類型和強度有關(guān)，而不同信號以及信號強度的不同能誘導(dǎo)不同表型的MSCs。Munir等[17]以為在慢性炎癥中，組織駐留MSCs能獲得一個與通常以為免疫抑制表型相反的促進炎癥型的MSCs表型，這種表型的MSCs通過改變IL-6或TGF-1的生物活性進而促進炎癥因子。Th17能產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-17等促進炎癥反響，而這些促炎癥因子能上調(diào)MSCs外表分子CD45的表示出，促進MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力，進而促進炎癥的組織修復(fù)[18]。除了以上途徑外,MSCs還能通過控制樹突細胞〔dendriticcell,DC〕以及自然殺傷細胞〔naturalkiller,NK〕，間接控制T細胞的功能[19]。綜上所述，MSCs能通太多種途徑構(gòu)成一個復(fù)雜的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來促進T細胞凋亡以及抑制其活化，進而控制局部微環(huán)境。2、MSCs對巨噬細胞的作用2.1、巨噬細胞的分型巨噬細胞是先天固有的免疫中最為關(guān)鍵的細胞之一。巨噬細胞分為經(jīng)典激活的M1型和選擇性激活的M2型。M1型巨噬細胞具有促炎癥作用，且分泌各種促炎癥細胞因子和趨化因子，并具有顯著的抗菌能力；而M2型巨噬細胞分泌的IL-10和TGF-具有免疫調(diào)節(jié)、促進組織修復(fù)和消炎作用。因而，巨噬細胞能因局部微環(huán)境的變化而改變其表型。2.2、MSCs對巨噬細胞的調(diào)控作用MSCs能抑制M1型巨噬細胞的極化，并促進M2型巨噬細胞的極化。與MSCs調(diào)節(jié)T細胞活性的機制類似，但當(dāng)前看來，MSCs對巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)作用相對于T細胞調(diào)節(jié)機制更為簡單。由于MSCs的外表分子、旁分泌可溶性分子等作用于巨噬細胞，只能促進巨噬細胞的M2型極化，誘導(dǎo)免疫耐受。而M1型巨噬細胞能夠誘導(dǎo)這個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的發(fā)生；M2型巨噬細胞會誘導(dǎo)MSCs分化。當(dāng)病原相關(guān)形式分子PAMPs與MSCs的Toller樣受體〔tollerlikereceptor,TLR〕結(jié)合激活內(nèi)部的核轉(zhuǎn)錄因子-B(nuclearfactor-B,NF-B〕通路，導(dǎo)致COX-2合成,進而促進前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2〕合成。PGE2與巨噬細胞膜外表的前列腺素E2受體2(EP2〕、EP4受體結(jié)合，促進抗炎因子IL-10的產(chǎn)生[3]。PGE2也能促進巨噬細胞抗炎-修復(fù)表型轉(zhuǎn)變。M1型巨噬細胞是由Th1分泌的細胞因子，如IFN-所激活；而M2型巨噬細胞主要是通過細胞因子PGE2、TGF-等，從M1型巨噬細胞轉(zhuǎn)化而成。將LPS和IFN-處理的M0和MSCs聯(lián)合培養(yǎng)，能抑制MSCs表示出CD86、TNF-，M2a和M2b型巨噬細胞數(shù)量均增加；而在IL-4的作用下，CD86、NO、IL-10等表示出水平明顯增加，但只要M2b型巨噬細胞數(shù)量增加[20]。這表示清楚M2b型巨噬細胞可能是炎癥抑制的最主要的巨噬細胞亞型。有研究以為，MSCs介導(dǎo)的巨噬細胞的極化不依靠于細胞間的直接接觸，而極度依靠于IL-6;IL-6能夠通過抑制IL-1抑制NO的過度釋放，并且促進M2型巨噬細胞成為優(yōu)勢亞型[20,21]。但是，也有學(xué)者在慢性炎癥病例中發(fā)現(xiàn)了促進炎癥表型的MSCs，通過改變IL-6或TGF-從免疫保衛(wèi)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M炎異常感覺和狀態(tài)態(tài)而發(fā)揮這種特殊類型MSCs的促炎癥作用；IL-6能夠減少中性粒細胞的黏附，起到免疫保衛(wèi)作用[17]。這可能是IL-6/IL-6R下游有兩種不同通路造成的。故MSCs對巨噬細胞作用需要更進一步研究。3、MSCs對B細胞的作用B細胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)另外一種標(biāo)志性效應(yīng)細胞，由造血干細胞分化而來，主要介導(dǎo)體液反響。未成熟的B細胞從骨髓遷移至外周淋巴組織，經(jīng)歷了存活能力的選擇，少數(shù)未成熟的B細胞進入淋巴濾泡獲得必要的生存支持信號而繼續(xù)分化為成熟B細胞。類似于調(diào)節(jié)性T細胞，Breg細胞是獨立于漿細胞的能分泌IL-10的B細胞亞群[22]。Breg細胞與MSCs共培養(yǎng)不能抑制IL-10的產(chǎn)生，但是經(jīng)過IFN-處理的MSCs能通過細胞接觸而觸發(fā)促進環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2〕信號通路，增加PGE2的產(chǎn)生，進而抑制IL-10分泌[23]。有學(xué)者以為，MSCs能促進CD5+B細胞分泌IL-10，而Breg細胞能表示出IgM、IgD、CD5和CD1d[23,24]。近年來的研究表示清楚，IL-1受體拮抗劑〔interleukinreceptorantagonist-1,IL-1RA〕能夠介導(dǎo)MSCs的免疫抑制作用，同時發(fā)現(xiàn)缺乏表示出IL-1RA的MSCs不能有效支持靜止B淋巴細胞的存活，并且阻礙其向分泌IgGCD9+CD138+漿細胞分化。MSCs表示出的IL-1RA在免疫抑制中發(fā)揮重要作用，能夠促進巨噬細胞的M2型極化，以及抑制B細胞的分化和Breg細胞的誘導(dǎo)[25]。這提示在炎癥微環(huán)境中，IL-1可能會負(fù)性調(diào)節(jié)MSCs的免疫抑制作用。MSCs通過細胞間直接接觸，可促進CD19+B細胞的活化、增殖和存活。MSCs分泌的外泌體也能對外周B細胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用[26]。4、MSCs對NK的作用NK主要分布于外周血，能夠直接殺傷或通過抗體介導(dǎo)、細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用來殺傷靶細胞。MSCs通過SIRT-1途徑有效募集NK細胞到炎癥部位而發(fā)揮免疫作用[27]。MSCs能夠部分抑制NK的增殖，但也能加強激活NK介導(dǎo)的IFN-和TNF-的分泌。NK與MSCs聯(lián)合培養(yǎng)能夠介導(dǎo)MSCs本身死亡，而IFN-在一定程度上可保衛(wèi)MSCs免受NK攻擊。除此以外，MSCs分泌的HLA-G5、PGE2和TGF-等均可抑制NK的增殖和細胞因子的分泌[28]。這些矛盾的研究結(jié)果可能是由于細胞所處的微環(huán)境不同所致。MSCs與NK互相作用的形式可能是一種依靠于時間的反應(yīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。在炎癥早期，MSCs通過釋放1型干擾從來加強NK的功能；而在炎癥后期，由于MSCs分泌高水平的TGF-和IL-6能通過誘導(dǎo)NK向衰老表型轉(zhuǎn)變，進而抑制NK的功能而終止炎癥反響[29]。故IL-6能夠恢復(fù)NK的功能，而PGE2可刺激NK模擬腫瘤來源的MSCs介導(dǎo)的免疫抑制[30]。這些研究表示清楚，MSCs對NK的不同作用也有可能與其表型有關(guān)，但還需要更多實驗來證明。5、MSCs對DC的作用DC是體內(nèi)最強的專職抗原呈遞細胞，能夠高效提取、加工處理和呈遞抗原，活化初始型T細胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。MSCs及其培養(yǎng)的上清液均能抑制DC的活化，具有抑制內(nèi)吞作用和分泌IL-12的能力，抑制激活T細胞的能力。MSCs還能將成熟的DC傾斜為Jagged-1、Jagged-2或IL-10-SOCS3信號調(diào)控表型。Ghosh等[31]研究以為，與腫瘤相關(guān)的MSCs能通過IL-10-STAT3通路抑制DC，進而抑制幼稚CD4+,CD8+T細胞的增殖；MSCs分泌的IL-6能夠抑制DC的活化，盡管其強度存在爭議。在同培養(yǎng)體系中，MSCs與DC的比值不同以及培養(yǎng)的時間不同，也能增加對DC功能的抑制作用。這個結(jié)果可能是通過細胞因子糖蛋白結(jié)合蛋白〔galectin-1,Gal-1〕、IL-10促進DC細胞外信號調(diào)節(jié)激酶〔extracellularregulatedproteinkinases,ERK〕通路磷酸化而實現(xiàn)的[32]。還有研究以為，MSCs抑制DC細胞的成熟，是通過微小RNA-23b(mircoRNA-23b,MiR-23b〕過表示出而抑制了P50/P65的表示出，由此抑制了NF-kB通路的激活而實現(xiàn)的[32]。Chia等[33]以為，MSCs能夠直接與DC細胞接觸，并通過激活Notch通路而抑制T細胞的增殖。當(dāng)然MSCs也部分依靠于DC細胞的存活。6、瞻望MSCs因其為多組織來源以及具有良好的體外擴增能力，在近十年中廣受科研界的重視。除了再生能力以外，MSCs還具有強大的免疫調(diào)控能力，其通過外表分子、分泌可溶性細胞因子或通過控制其他細胞功能等多種方式來控制免疫細胞的活性，進而控制炎癥反響，緩解或治療炎性疾病。MSCs不僅能抑制免疫細胞的增殖與分化，也能促進炎癥反響，這取決于炎癥微環(huán)境中MSCs與其他細胞互相作用的影響，甚至改變MSCs的聚集狀態(tài)可能會改變其功能狀態(tài)。MSCs堆積成三維球狀能加強免疫調(diào)節(jié)作用，包括加強抗炎作用，促進血管生成，保衛(wèi)和促進損傷組織修復(fù)[34]。同時由于局部炎癥、局部血液微動力學(xué)改變、局部血流加快、小血管的流體摩擦力增大，也能促進MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力[35]。這些免疫調(diào)節(jié)能力的加強是通過什么機制實現(xiàn)的，當(dāng)前尚不特別清楚?？傊?，MSCs能通過調(diào)控局部微環(huán)境中的各種免疫細胞的表型及活性而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。華而不實MSCs外表分子及其來源的可溶性細胞分子是怎樣協(xié)同作用于各種免疫細胞而發(fā)揮MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力，當(dāng)前尚不特別清楚；不同狀態(tài)下，不同來源MSCs免疫調(diào)節(jié)能力的差異在分子層面上的機制也不特別清楚。為此，深切進入研究MSCs外表分子及其可溶性分子在MSCs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用經(jīng)過中，揭示其上下游機制，將促進其在炎性疾病治療中的臨床應(yīng)用。以下為參考文獻[1]SHOJAATIG,KHANDAKERI,FUNDERBURGHML,etal.Mesenchymalstemcellsreducecornealfibrosisandinflammationviaextracellularvesicle-mediateddeliveryofmiRNA[J].StemCellsTranslMed,2022Jul10.[2]PARVEENS.Establishmentandcharacterizationofinducedpluripotentstemcellsfromplacentalmesenchymalstromalcells[J].StemCellRes,2021,27:15-20.[3]LAROYEC,GIBOTS,REPPELL,etal.Concisereview:mesenchymalstromal/stemcells:anewtreatmentforsepsisandsepticshock?[J].StemCells,2021,35(12):2331-2339.[4]MAGATTIM,VERTUAE,CARGNONIA,etal.Theimmunomodulatorypropertiesofamnioticcells:thetwosidesofthecoin[J].CellTransplant,2021,27(1):31-44.[5]WALTERJ,WARELB,MATTHAYMA.Mesenchymalstemcells:mechanismsofpotentialtherapeuticbenefitinARDSandsepsis[J].LancetRespirMed,2020,2(12):1016-1026.[6]FONTAINEMJ,SHIHH,SCHAFERR,etal.Unravelingthemesenchymalstromalcellsparacrineimmunomodulatoryeffects[J].TransfusMedRev,2021,30(1):37-3.[7]COULSON-THOMASVJ,COULSON-THOMASYM,GESTEIRATF,etal.Extrinsicandintrinsicmechanismsbywhichmesenchymalstemcellssuppresstheimmunesystem[].OculSurf,2021,14(2):121-134.[8]PROCKOPDJ.Inflammation,fibrosis,andmodulationoftheprocessbymesenchymalstem/stromalcells[J].MatrixBiol,2021,51:7-13.[9]HOUGHKP,TREVORJL,STRENKOWSKIJG,etal.Exosomaltransferofmitochondriafromairwaymyeloid-derivedregulatorycellstoTcells[J].RedoxBiol,2021,18:54-64.[10]HUANGJH,YINXM,XUY,etal.Systemicadministrationofexosomesreleasedfrommesenchymalstromalcellsattenuatesapoptosis,inflammation,andpromotesangiogenesisafterspinalcordinjuryinrats[J].JNeurotrauma,2021,34(24):3388-3396.[11]SONGY,DOUH,LIXJ,etal.ExosomalmiR-146acontributestotheenhancedtherapeuticefficacyofinterleukin-1-primedmesenchymalstemcellsagainstsepsis[J].StemCells,2021,35(5):1208-1221.[12]SONGIH,JUNGKJ,LEETJ,etal.Mesenchymalstemcellsattenuateadriamycin-inducednephropathybydiminishingoxidativestressandinflammationviadownregulationoftheNF-kB[J].Nephrology(Carlton),2021,23(5):483-492.[13]KENTAROA,CHIDERC,WANGDD,etal.Mesenchymal-stem-cell-inducedimmunoregulationinvolvesFAS-ligand-/FAS-mediatedTcellapoptosis[J].CellStemCell,2020,10(5):544-555.[14]RENG,ZHANGL,ZHAOX,etal.Mesenchymalstemcell-mediatedimmunosuppressionoccursviaconcertedactionofchemokinesandnitricoxide[J].CellStemCell,2008,2(2):141-1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