中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2023年)

中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南〔2023〕第一局部 診療指南肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。15%～25%結(jié)直腸癌病人在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)15%～25中絕大多數(shù)〔80%～90%〕的肝轉(zhuǎn)移灶初始無(wú)法獲得根治性切除。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌病人最主要的死亡緣由，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移病人的中位生存6.955%，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除［或可以到達(dá)無(wú)疾病證據(jù)〔noevidenceofdisease，NED〕狀態(tài)］病35530%～57%。有爭(zhēng)論結(jié)果說(shuō)明，局部初始肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法鏟除的病人經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除或到達(dá)NED共性化地制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)的綜合治療，可以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移5臨床重點(diǎn)學(xué)科工程資助〔2023-2023年科學(xué)組和結(jié)直腸外科學(xué)組、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)自2023聯(lián)合編寫《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》〔草案〕，以指導(dǎo)我國(guó)20232023訂。2023年聯(lián)合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際溝通促進(jìn)會(huì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療專業(yè)委員會(huì)修訂了該指南。2023年，編寫組進(jìn)一步與中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌專家委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸醫(yī)師分會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移委員會(huì)聯(lián)合共同修訂了該指南。2023年再與中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)結(jié)直腸腫瘤學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)等一起總結(jié)國(guó)內(nèi)外先進(jìn)閱歷和最進(jìn)展修訂《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南〔2023版〕》〔以下簡(jiǎn)稱《指南》〕?！沧ⅲ罕尽吨改稀穼?duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)防、外科手術(shù)和其他綜合治療提出的建議，請(qǐng)各地醫(yī)院依據(jù)實(shí)際狀況予以應(yīng)用。本《指南》中消滅的推舉級(jí)別、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類的界定，詳見附錄1。本《指南》內(nèi)容暫不涉及未在中國(guó)大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)應(yīng)用的技術(shù)和藥物〕結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義 依據(jù)國(guó)際共識(shí)，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移〔synchronouslivermetastases〕是指結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)覺(jué)察的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移〔metachronouslivermetastases〕。本《指南》為便于診療策略的制定，將依據(jù)“結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對(duì)已確診結(jié)直腸癌的病人，除血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物檢查、病理學(xué)分期評(píng)估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)展肝臟超聲和腹部增加CT等影像學(xué)檢查篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)于超聲或CT影像學(xué)高度疑心但不能確診的病人可加行血清AFP、肝臟超聲造MRI〔1aA〕，臨床有需要時(shí)可行肝臟細(xì)胞特異性造影劑增加MRIPET-CT檢查不作為常規(guī)推舉，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用〔2aB〕。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活組織病理學(xué)檢查僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用?？梢傻母闻K結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時(shí)考慮同步切除或術(shù)中活檢〔3a類證據(jù)，B〕。結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè) 結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對(duì)病人體格檢查和肝臟超聲檢查，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月1次直至滿5年，5年后每年1次?！?〕每3~6個(gè)月檢測(cè)1次血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物持續(xù)2年以后每6個(gè)月1次直至滿5〔1a類證據(jù)，A級(jí)推舉5年后每年1次?！?〕Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)直腸癌病人，建議每年進(jìn)展1次胸、腹、盆腔增加CT掃描，共3~5年〔1b類證據(jù)，A級(jí)推舉〕，以后每1~2年1次對(duì)于超聲或CT影像高度疑心肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的病人應(yīng)加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過(guò)程中保持影像檢查方法的全都性。PET-CT掃描不作常規(guī)推舉〔4〕術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)展電子結(jié)腸鏡的檢查，假設(shè)覺(jué)察特別，須在1年內(nèi)復(fù)查；如無(wú)特別則推舉術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年1次。假設(shè)病人發(fā)病年齡＜50歲或確診Lynch綜合征則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對(duì)于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗阻等緣由3~6個(gè)月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查〔1aA〕。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶到達(dá)NED后的隨訪 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶到達(dá)NED后，對(duì)病人也應(yīng)進(jìn)展親熱的隨訪，了解有無(wú)肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。〔1〕依據(jù)術(shù)前腫瘤標(biāo)記物的上升狀況，建議術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物以后第3~5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1〔1a類證據(jù)，A級(jí)推舉〕，5年后每年1次〔2〕術(shù)后2年內(nèi)每3～6個(gè)月進(jìn)展1次胸、腹、盆腔增加CT掃描。臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增加掃描，必要時(shí)肝臟細(xì)胞特異性造影劑增加MRI檢查。以后每6~12個(gè)月進(jìn)展1次，共5年〔1a類證據(jù)，A級(jí)推舉〕，5年后每年1次。不推舉常規(guī)PET-CT掃描?！?〕其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進(jìn)展。結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測(cè)RAS檢測(cè) 推舉全部結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人均進(jìn)展KRAS第2、變不僅具有預(yù)后意義，更是推測(cè)抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)記物〔1a類證據(jù)，A級(jí)推舉〕。BRAFV600E作為預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)〔1b類證據(jù)，A級(jí)推舉〕以及療效推測(cè)因子，以指導(dǎo)治療方案選擇。錯(cuò)配修復(fù)基因〔MMR〕/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性〔MSI〕檢測(cè)推舉結(jié)直腸癌病人均進(jìn)展檢測(cè)〔2b類證據(jù)，B級(jí)推舉〕，以便更精準(zhǔn)地制定治PCR方法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度的差異MSIMMR達(dá)〔包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2〕，因簡(jiǎn)便快捷已成為目前最PCR90%～95%以上。UGT1A1檢測(cè)UGT1A1UGT1A1〔bB級(jí)推舉HER2檢測(cè) 在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人中，抗療漸漸受到重視，建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人進(jìn)展HER2檢測(cè)，為晚期病人后線治療的臨床決策供給依據(jù)。HER2檢測(cè)可承受免疫組化和熒光原位雜交〔FISH〕或者NGS的方法，但其在結(jié)直腸癌組織中陽(yáng)性的推斷標(biāo)準(zhǔn)目前沒(méi)有經(jīng)過(guò)權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證，可參考乳腺癌相關(guān)評(píng)估流程及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。其他二代測(cè)序〔NGS〕檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷〔TMB〕、程序性死亡-配體1〔PD-L1〕、神經(jīng)養(yǎng)分因子受體酪氨酸激酶〔NTRK〕融合基因等，均可作為潛在的推測(cè)免疫治療或靶向藥物療效的生物標(biāo)記物。腫瘤組織進(jìn)展檢測(cè)時(shí)可考慮液態(tài)活組織病理學(xué)檢查技術(shù)。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù) 根治性手術(shù)是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法，也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)?！?〕結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和四周可能被浸潤(rùn)的組織和器官以及相關(guān)系膜、主要供給血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除〔completemesocolicexcision，CME〕原則?！?〕直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、四周可能被浸潤(rùn)的組織和器官以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除〔totalmesorectalexcision，TME〕原則?！?〕術(shù)中覺(jué)察存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)展術(shù)中活組織病理學(xué)檢查或切除。結(jié)直腸癌確診時(shí)無(wú)肝轉(zhuǎn)移〔及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〕的關(guān)心治療術(shù)前通過(guò)關(guān)心治療殺滅未被影像學(xué)檢測(cè)到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地削減根治性手術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。中低位直腸癌的關(guān)心治療〔注：高位直腸癌即腫瘤下緣距肛緣12cm以上者，其關(guān)心治療參照結(jié)腸癌〕 〔1〕聯(lián)合放化療或放療 建議術(shù)前診斷為T3期及以上或任何T分期淋巴結(jié)陽(yáng)性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻病癥、無(wú)穿孔以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等狀況時(shí)應(yīng)用①聯(lián)合放化療總劑量45.0～50.4Gy的放療承受常規(guī)分割劑〔通常每周5d，共5周〕，并應(yīng)用以5-FU或卡培他濱為主的化療。放化療治療完畢后6～8周行直腸癌根治性手術(shù)〔1a類證據(jù)，A級(jí)推舉〕。放療作用于局部使腫瘤降期甚至緩解，化療可在術(shù)前殺滅“微轉(zhuǎn)移灶”預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還能提高放療的敏感度。②單純短程放療：也可考慮直腸癌腫瘤部位及淋巴引流區(qū)短程〔5d〕總劑量25.0Gy的放療，并于放療后1周內(nèi)行根治性手術(shù)。短程放療較聯(lián)合放化療更少消滅急性的毒性反響，但短程放療不能降期，更適合于可手術(shù)切除的Ⅱ或Ⅲ期的直腸癌。短程放療〔2b類證據(jù)，B級(jí)推舉?！瞭otalneoadjuvanttreatment，TNT〕將直腸癌術(shù)后關(guān)心化療提至術(shù)前，即術(shù)前進(jìn)展關(guān)心化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官〔2a?！?〕肝動(dòng)脈和腫瘤區(qū)域動(dòng)脈聯(lián)合灌注化療 且不伴有出血、梗阻病癥或無(wú)穿孔的病人，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。奧沙利鉑，經(jīng)肝動(dòng)脈、腫瘤區(qū)域動(dòng)脈分別灌注，化療后7~10d施行根治性切除術(shù)。目前的臨床爭(zhēng)論說(shuō)明該方案雖不能明顯降期，但對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌病人有預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的作用，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推舉。結(jié)腸癌的關(guān)心治療 結(jié)腸癌的關(guān)心治療尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于術(shù)前推斷為Ⅲ期的病人可考慮行肝動(dòng)脈和腫瘤區(qū)域動(dòng)脈聯(lián)合灌注化療，以削減肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，不作為常規(guī)推舉。無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌病人術(shù)中門靜脈化療、腹腔化療對(duì)于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)，如能聯(lián)合術(shù)后關(guān)心化療，將可以削減肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但這一結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床爭(zhēng)論證明，故不作為常規(guī)手段推舉，臨床爭(zhēng)論可關(guān)注。無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌病人根治術(shù)后的關(guān)心治療〔1〕對(duì)于Ⅲ期結(jié)腸癌，術(shù)后關(guān)心化療能延長(zhǎng)5年無(wú)病生存率及總體生存率。因此，上述結(jié)腸癌病人3～6FOLFOX，CapeOX，5-FU/LV或卡培他濱單藥〔1a類證據(jù)，A級(jí)推舉。Ⅱ期不存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素〔T4T3數(shù)量<12枚〕的病人，術(shù)后兩藥聯(lián)合的關(guān)心化療在很多臨床爭(zhēng)論中獲益不顯著，故建議承受臨床觀看和隨訪〔1b類證據(jù)，A級(jí)推舉〕，或建議行氟尿嘧啶單藥治療〔MSI-H〕。但對(duì)于高危Ⅱ期病人應(yīng)予以關(guān)心化療，方案參照Ⅲ期病人〔2a類證據(jù)，B級(jí)推舉〕?！?〕T3期及以上和任何T分期淋巴結(jié)陽(yáng)性的中低位直腸癌病人如術(shù)前沒(méi)有進(jìn)展放化療，術(shù)后關(guān)心化療或放化療能提高3年無(wú)病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)于能否削減直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面爭(zhēng)論有限，與關(guān)心治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。術(shù)前承受過(guò)放療或聯(lián)合放化療的病人，術(shù)后也應(yīng)承受關(guān)心治療，但尚無(wú)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。多學(xué)科綜合治療協(xié)作組模式在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用〔multidisciplinaryT〕模式是有效的手段。因此，建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人進(jìn)入MDT式〔1a類證據(jù)，A級(jí)推舉〕。結(jié)直腸癌的MDT以病人為中心，成員應(yīng)包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射和超聲影像科及其他相關(guān)專業(yè)有肯定資質(zhì)的醫(yī)生。MDT策，其重要作用還包括：〔1〕更準(zhǔn)確的疾病分期?！?〕削減治療混亂和延誤?！?〕更共性化的評(píng)估體系和治療?！?〕更好的治療連接?！?〕更〔6〕〔7〕最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。MDT依據(jù)病人的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進(jìn)展評(píng)估，針對(duì)不同的治療目標(biāo)，賜予病人最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案〔1aA〕?！不蚵?lián)合靶向藥物〕、減量的兩藥方案或最正確支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長(zhǎng)生存時(shí)間。如全身狀況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)展高強(qiáng)度治療。適合高強(qiáng)度治療的病人，應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體狀況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標(biāo)，賜予個(gè)體化的治療方案。①肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以行R0其治療目的是獲得治愈。應(yīng)當(dāng)圍繞手術(shù)治療進(jìn)展相應(yīng)的關(guān)心和〔或〕關(guān)心R0應(yīng)由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進(jìn)展。肝轉(zhuǎn)移灶可以行R0切除，但手術(shù)切除難度較大時(shí)也應(yīng)樂(lè)觀聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段［如射頻消融和〔或〕立體定向放療等］，以到達(dá)NED狀態(tài)。②肝轉(zhuǎn)移初始無(wú)法切除，NED切除手術(shù)在內(nèi)的局部治療手段和高強(qiáng)度治療的病人。這類病人的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)承受最樂(lè)觀的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。③還有一局部病人，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無(wú)法切除或到達(dá)NED疾病進(jìn)展為目的進(jìn)展治療，應(yīng)當(dāng)承受較為樂(lè)觀的聯(lián)合治療。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療 手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最正確方法，故符合條件的病人均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候承受手術(shù)治療。局部最初肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除的病人經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)也應(yīng)適時(shí)承受手術(shù)治療。手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證〔1〕適應(yīng)證：是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)始終在演化，但主要應(yīng)從以下3方面來(lái)推斷〔2a類證據(jù)，B級(jí)推舉〕。①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。②依據(jù)肝臟解剖學(xué)根底和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全〔R0〕切除，且要求保存足夠的功能性肝組織〔肝臟殘留容積≥30%～40CT、3D肝體積〕。③病人全身狀況允許，沒(méi)有不行切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的病人。隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人是否適宜手術(shù)的單一打算因素。此外，當(dāng)前的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣＜1cm、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶〔包括肺、腹腔〕等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇〔4C〕?！?〕禁忌證〔3a類證據(jù)，B級(jí)推舉〕：①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除。②消滅不能切除的肝外轉(zhuǎn)移。③估量術(shù)后剩余肝臟容積不夠。④病人全身狀況不能耐受手術(shù)。結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量＜50％，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的病人可建議一期同步切除。有爭(zhēng)論認(rèn)為一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率可能高于二期分階段手術(shù)，故病人的選擇上應(yīng)較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術(shù)。推舉原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除〔cB級(jí)推舉結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：術(shù)前評(píng)估不能滿足一期同步切除條件的病人，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期4～6移灶手術(shù)前進(jìn)展系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)展?？筛蔚膹?fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)展二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”〔liverfirst也已開展應(yīng)用，其手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和5率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除一樣〔3bB〕。結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療 既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量＜70％〔無(wú)肝硬化者〕，應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行關(guān)心治療〔3b類證據(jù)，B級(jí)推舉〕。診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增加CT及MRI等，必要時(shí)可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，從而避開不必要的手術(shù)治療。肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇〔3b類證據(jù)，B級(jí)推舉〕 〔1〕140%〔同時(shí)性肝切除〕或≥30%〔異時(shí)性肝切除〕R0少＞1mm〔2〕如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無(wú)肝硬化者，可行規(guī)章的半肝切除。〔3〕建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)承受術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于覺(jué)察術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶?！?〕應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞或結(jié)扎可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于估量手術(shù)切除后剩余肝體積＜化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的病人，同樣也可從中得益〔4類證據(jù)，C級(jí)推舉〕?！?〕聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)〔associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomyALPPS〕可使殘留肝臟的體積在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機(jī)會(huì)，但此手術(shù)簡(jiǎn)單，并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的病人中由閱歷豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施手術(shù)。肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除 在全身狀況和肝臟條件允許的狀況下，對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，可進(jìn)展二次、三次甚至屢次的肝轉(zhuǎn)移灶切除，文獻(xiàn)報(bào)道顯示其手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得一樣的術(shù)后生存率〔3bB〕。完全切除，也應(yīng)進(jìn)展同步或分階段切除〔3bB〕。NED灶外，有些治療手段〔如射頻消融、微波消融和放射治療〕也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對(duì)于手術(shù)切除難度較大的個(gè)別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)樂(lè)觀聯(lián)合此類NED5NED關(guān)心治療 對(duì)可到達(dá)NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可考慮進(jìn)展關(guān)心治療，主要基于以下幾方面緣由：〔1〕關(guān)心化療供給了“窗口期觀看有無(wú)的無(wú)法切除的轉(zhuǎn)移灶的消滅削減沒(méi)有必要的手術(shù)〔2〕關(guān)心治療可增加R0切除的時(shí)機(jī)，增加術(shù)后剩余肝臟的體積?！?〕關(guān)心化療可作為評(píng)價(jià)化療方案敏感度的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇?！?〕關(guān)心化療的療效可作為病人預(yù)后評(píng)估的一個(gè)指標(biāo)?！?〕關(guān)心化療結(jié)合關(guān)心化療可能改善承受治愈性手術(shù)病人的預(yù)后。在應(yīng)用關(guān)心治療時(shí)也應(yīng)關(guān)注如下狀況的發(fā)生：〔1〕化療可能會(huì)造成肝臟損傷，如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝臟血管性病變；與伊立替康治療相關(guān)的非酒精性脂肪肝等，這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥?！?〕影像學(xué)檢查消逝的轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)切除，但術(shù)者無(wú)法在術(shù)中賜予肝臟轉(zhuǎn)移灶準(zhǔn)確定位?！?〕NED阻病癥或無(wú)穿孔時(shí)，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除簡(jiǎn)潔且不存在不良預(yù)后因素的病人［如臨床危急評(píng)分〔clinicalriskscore，CRS〕＜3］外，可考慮應(yīng)用關(guān)心治療〔2a類證據(jù)，B級(jí)推舉〕，尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的病人。FOLFOX、FOLFIRI、CapeOXFOLFOXIRI，可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭(zhēng)議，同時(shí)也可以考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。為削減化療對(duì)肝臟手術(shù)的不利影響，關(guān)心化療原則上≤6個(gè)周期〔1aA〕，2~3結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的關(guān)心治療 原發(fā)灶切除術(shù)后未承受過(guò)化療的病人，或者覺(jué)察肝轉(zhuǎn)移12個(gè)月前已完成化療的病人，可承受關(guān)心治療〔方法同上〕，時(shí)間2～3個(gè)月〔2a證據(jù)，B級(jí)推舉〕。而肝轉(zhuǎn)移覺(jué)察前12個(gè)月內(nèi)承受過(guò)化療的病人，一般認(rèn)為關(guān)心化療作用可能較為有限宜考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶繼而術(shù)后關(guān)心治〔2a類證據(jù)，B級(jí)推舉〕。也可考慮更換化療方案進(jìn)展關(guān)心化療，或術(shù)前聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的關(guān)心治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的病人承受術(shù)后關(guān)心化療，特別是未進(jìn)展過(guò)術(shù)前化療及關(guān)心化療的病人，推舉手術(shù)前后的化療時(shí)間總長(zhǎng)≤6個(gè)月〔2c類證據(jù)，B級(jí)推舉〕，也可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。經(jīng)過(guò)術(shù)前化療〔包括聯(lián)合分子靶向藥物〕證明有效的方案，術(shù)后如無(wú)禁忌證應(yīng)當(dāng)作為首選的關(guān)心治療方案。NED對(duì)于無(wú)法到達(dá)NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療以及針對(duì)肝臟病灶的局部治療如消融治療、無(wú)水NED后，即轉(zhuǎn)化治療，可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除或到達(dá)NED狀態(tài)。其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的病人相像，此類病人應(yīng)當(dāng)實(shí)行較為樂(lè)觀的誘導(dǎo)方案，應(yīng)用有效的猛烈化療，并考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療及分子靶向藥物治療。NED中位生存期，掌握疾病快速進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量。因此，樂(lè)觀的綜合治療對(duì)于適合猛烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人同樣意義重大。對(duì)于經(jīng)過(guò)肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶NED的病人，可酌情慎重選擇肝臟移植。治療策略NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移〔1〕結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻病癥或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)展系統(tǒng)性化療〔或加用肝動(dòng)脈灌注化療〕，可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療〔1bA〕6~8CTRECISTMRINED以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；假設(shè)肝轉(zhuǎn)移灶仍不能到達(dá)NED，則連續(xù)進(jìn)展綜合治療?！?〕結(jié)直腸癌原發(fā)灶無(wú)出血、梗阻病癥及無(wú)穿孔時(shí)可以行系統(tǒng)性化療〔或加用肝動(dòng)脈灌注化療〕，并可聯(lián)用分子靶向治療〔1cB〕6~81NED〔一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶〕或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；假設(shè)肝轉(zhuǎn)移灶NED連續(xù)對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展綜合治療。此類病人也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上。但是，對(duì)于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無(wú)NED人是否應(yīng)當(dāng)切除原發(fā)灶目前仍有爭(zhēng)議。結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無(wú)法到達(dá)NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移 〔1〕承受5-FU/LV〔或卡培他濱〕聯(lián)合奧沙利鉑和〔或〕伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療并可加用分子靶向治療或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化〔1b類證據(jù)，A級(jí)推舉〕。對(duì)氟尿嘧啶類藥物不耐受的病人可考慮使用雷替曲塞〔2b類證據(jù)，B級(jí)推舉〕?！?〕在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個(gè)月內(nèi)使用過(guò)奧沙利鉑為根底的化療作為關(guān)心治療的病人，應(yīng)承受FOLFIRI方案；化療完畢后12個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可承受FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療〔3a類證據(jù)，B級(jí)推舉〕。MRINED狀態(tài)的病人，即應(yīng)承受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術(shù)后再予以關(guān)心化療；假設(shè)肝轉(zhuǎn)移灶仍不能到達(dá)NED狀態(tài)，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)展綜合治療。治療方法系統(tǒng)性化療和肝動(dòng)脈灌注化療 化療開頭前應(yīng)充分評(píng)估病人的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好病人的后續(xù)治療和估量有嚴(yán)峻化療毒性反響時(shí)劑量和方案的調(diào)整開頭治療時(shí)必需考慮病人的分〔詳見“多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié)化療的安全性以及將來(lái)手術(shù)或〔和〕局部病灶毀損治療的可能性。初始化療①對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED要指標(biāo)之一。5-FU/LV〔或卡培他濱〕聯(lián)合奧沙利鉑和〔或〕伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率〔1b類證據(jù)，A級(jí)推舉〕，應(yīng)當(dāng)作為首選的化療方案?；熉?lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率〔1bA推舉〕?，F(xiàn)有的爭(zhēng)論數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病掌握率RAS野生型病人還可以承受化療聯(lián)合西妥昔單克隆抗體治療〔1bA〕。BRAF的狀態(tài)是重要的預(yù)后指標(biāo)，BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人大多預(yù)后較差，有數(shù)據(jù)提示對(duì)該類病人化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益比較有限。因此，對(duì)BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，初始治療承受化療聯(lián)合抗VEGF單克隆抗體也是值得考慮的選擇。RASEGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關(guān)性。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸〔脾曲至直腸肝轉(zhuǎn)移病人使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF抗，而原發(fā)灶位于右半結(jié)腸〔回盲部至脾曲〕肝轉(zhuǎn)移病人，抗EGFR單抗VEGFVEGFFOLFOXIRI分子靶向藥物無(wú)法使用且綜合病人年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的狀況下應(yīng)當(dāng)作為首選〔1b類證據(jù)，A級(jí)推舉〕，但該方案的不良反響較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的爭(zhēng)論有了較好的臨床數(shù)據(jù)，可在選擇性的病人中慎重地應(yīng)用〔2b類證據(jù)，B級(jí)推舉〕。還有爭(zhēng)論覺(jué)察三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熁騼伤幓熉?lián)合抗EGFRR0〔3b類證據(jù)，B〕。NED5-FU/LV〔或卡培他濱〕聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療〔2b類證據(jù)，B級(jí)推舉〕。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反響率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類病人中應(yīng)用尚不明確。誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無(wú)法R0〔如承受毒性較低的5-FU/LV聯(lián)合貝伐珠單抗〕或單獨(dú)使用貝伐珠單抗或暫?；?，以降低持續(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的毒性反響。初始化療病情進(jìn)展后的化療選擇 方案±分子靶向治療，假設(shè)病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI〔或mXELIRI〕方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，假設(shè)病情進(jìn)展可考慮改病情其次次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶〔TAS-102〕或西妥昔單抗〔RAS聯(lián)合伊立替康〕或最正確支持治療〔2aB〕。②5-FU/LVFOLFOXFOLFIRI或CapeOX〔均可聯(lián)合分子靶向治療〕，病情再次進(jìn)展時(shí)推舉瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶〔TAS-102〕或進(jìn)展最正確支持治療〔3b類證據(jù)，B級(jí)推舉H或R單抗免疫治療用于二線及以上治療，顯示出令人鼓舞的效果。另外，也有爭(zhēng)論結(jié)果提示在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中PD-1單抗治療后無(wú)進(jìn)展生PD-1直腸癌的明確適應(yīng)證，建議有條件的單位試用。④對(duì)于三線失敗后的治療BRAFV600E〔伊立替康+抗EGFR+BRAFEGFR+BRAF±MEK的治療方案、抗HER2治療〔HER2陽(yáng)性病人〕都能起到肯定作用，但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性問(wèn)題，僅建議在臨床爭(zhēng)論中慎重使用，不做常規(guī)推薦。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移為主的腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯或難治性病人，或者不能耐受系統(tǒng)治療的病人，可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療〔HAI〕或肝動(dòng)脈化療栓塞〔TACE〕，有助于延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間和總體生存期，尤其是藥物洗脫微球動(dòng)脈化療栓塞〔DEB-TACE〕，可以進(jìn)一步提高療效。但是單獨(dú)應(yīng)用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢(shì)。局部毀損治療 對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)依據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及病人自身狀況，在系統(tǒng)性化療根底上選擇適當(dāng)?shù)木植繗p工具〔如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等〕以加強(qiáng)局部病灶的掌握，具體應(yīng)由MDT進(jìn)展決策并結(jié)合病人意愿。消融治療①射頻消融。射頻消融使用便利，安全性好，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移NED現(xiàn)有資料說(shuō)明單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療，目前僅作為化療無(wú)效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治3cm且15對(duì)于預(yù)期術(shù)后剩余肝臟體積過(guò)小時(shí)，可先切除局部較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對(duì)剩余直徑＜3cm或不情愿承受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人也可以考慮射頻消融治療，但應(yīng)留意避開肝外熱損傷、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問(wèn)題。較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過(guò)選擇的不行切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可以更有效地提高生存率。病人在肯定程度上提高了生存率，但是較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率〔35ARDSDIC〕限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。放射治療 由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的治療中僅能起到姑息作用。無(wú)肝硬化時(shí)的全肝平均安全照耀劑量為30Gy，雖然該劑量可以顯著地減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵害而引起的苦痛或黃疸，但尚沒(méi)有依據(jù)說(shuō)明能延長(zhǎng)生存期，因此，不推舉承受常規(guī)放療技術(shù)進(jìn)展肝轉(zhuǎn)移治療。高到60～70Gy，并可獲得較高的局部掌握率〔12個(gè)月＞80%〕?？蛇\(yùn)用的技術(shù)包括三維適形放射治療〔3-DCRT〕、立體定向放射治療〔SBRT〕和調(diào)強(qiáng)放射治療〔IMRT〕，圖像引導(dǎo)技術(shù)的運(yùn)用可以使放射治療更加精準(zhǔn)從而降低正常組織的副反響。放療前肝功能必需正常，肝臟受到射線的劑量必需在安全范圍，以防止嚴(yán)峻放射性肝損傷消滅。放射、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，但其療效并不優(yōu)于上述各項(xiàng)治療，僅能作為綜合治療的一局部，單獨(dú)使用可能會(huì)失去其治療意義。其次局部 診療流程第三局部 附錄附錄2 結(jié)直腸癌分期 合委員會(huì)〔AJCC〕結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)〔第8版，2023年〕略附錄3 臨床危急評(píng)分〔CRS〕511〔0~2CRS3~5CRS〕：原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無(wú)病生存時(shí)間＜12個(gè)月。肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目＞1CEA＞200μg/L。轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑＞5cm。4分子靶向藥物簡(jiǎn)介NED已被證明安全有效，但目前的爭(zhēng)論資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。目前中國(guó)大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的分子靶向藥物如下：〔1〕西妥昔單克隆抗體西妥昔單克隆抗體為人鼠嵌合型的EGFRRASRAS基因突變型病人中應(yīng)用并不提高療效。BRAF突變的病人獲益有限，這可能與疾病的不良預(yù)后有關(guān)。FOLFOX和FOLFIRI，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用，且對(duì)于西妥昔3%的病人會(huì)在西妥昔單抗的給藥過(guò)程中消滅嚴(yán)峻的輸液反響，包括過(guò)敏性反響，應(yīng)引起足夠的重視?！艉魍孜魡慰寺】贵w的方案400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min0mg/m2輸注時(shí)間為0miI或X。400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min2500mg/m2120minFOLFIRIFOLFOX貝伐珠單克隆抗體貝伐珠單克隆抗體為人源化的VEGF切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后的二線治療上療效也得到了證明〔3bB〕。但貝伐珠單抗易引起出血和切口延遲愈合，如在其治療后需進(jìn)展手術(shù)，建議手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最終一次貝伐珠單克隆抗體使用后的6~8◆含貝伐珠單克隆抗體的方案5mg/kg靜脈滴注，每25-FUFOLFOXFOLFIRI7.5mg/kg靜脈滴注，每3CapeOX瑞戈非尼瑞戈非尼〔Regorafenib〕是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑〔TKI〕，可以阻斷數(shù)個(gè)促血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體〔VEGFR〕、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。近的臨床爭(zhēng)論說(shuō)明RAS尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益，但仍需更多的臨床爭(zhēng)論證明。瑞戈非尼大局部的不良反響發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反響、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可推測(cè)且可通過(guò)暫停給