他汀類的區(qū)別

一文讀懂7種臨床常用他汀類藥物的異同2017-02-02何瑞款伐蚓鈣片可定nuMvi^何瑞款伐蚓鈣片可定nuMvi^1他汀類藥物因能安全有效地降低膽固醇、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，目前已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的基石。臨床常用的他汀類藥物有洛伐他?。澜抵?、辛伐他?。ㄊ娼抵?，普伐他?。ㄆ绽蹋⒎ニ。▉磉m可）、阿托伐他?。⑵胀祝⑷鹗娲。啥ǎ┮约捌シニ。η逯?。他汀類藥物有相同的功能團(tuán)一羥基戊二酸，都具有相同的共性，如均可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每個(gè)他汀類藥又具有獨(dú)特的異質(zhì)性（個(gè)性）：如藥效學(xué)的強(qiáng)度（降脂效價(jià)）、藥動(dòng)學(xué)的參數(shù)、適應(yīng)證、肌腎毒性的大小、相互作用的多少以及藥物基因組學(xué)的影響等均不相同。下面從不同的幾個(gè)方面對(duì)他汀類藥物做一比較。［是否天然產(chǎn)物J■-FyxysriHH中!W尸口?J他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化合物1天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀親脂性對(duì)于他汀類藥的肝選擇性十分重要，而更高親脂性的則可更多的分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結(jié)合力強(qiáng)、作用持續(xù)久、風(fēng)險(xiǎn)更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性問題。他汀類藥物是水溶性還是脂溶性，是由它們的油水分配系數(shù)或辛醇/水分配系數(shù)，他汀類藥的油水分配系數(shù)與其吸收、分布、代謝、以及排泄強(qiáng)烈相關(guān)。無(wú)論親水性他汀類藥還是親脂性他汀類藥均有利有弊，而理想的分配系數(shù)應(yīng)是中性，即不太疏水性也不太親水性。他汀類藥物親脂性順序依次為西立伐他汀〉辛伐他汀》洛伐他汀〉氟伐他?。景⑼蟹ニ。救鹗娣ニ。酒辗ニ深愃☆愃幏植挤绞降膮^(qū)別在于親脂性他汀類藥是通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和非選擇性擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞和非肝組織；而親水性他汀類藥則更多的是依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到肝臟與非肝組織如肌肉等。6種他汀類藥的油水分配系數(shù)及親照，親水性尾蜀1■江濡麻棗■LogD1.50-1.751.50^1.751.00-1.251.00^1.25-0.25-(-0.50)-0.75-(1.0)親脂/親水親脂性■親脂性親水性中性親水性親水性LogD表示在生理?xiàng)l件［pH=7.4）藥物在血清中的分配系數(shù)匹伐他汀屬于親脂性的普伐他汀除具有良好的藥動(dòng)學(xué)特性：（1）是天然水溶性他汀，很少能透過血-腦脊液屏障，因而中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)極低；（2）血漿蛋白結(jié)合率低，可與華法林、地高辛等高蛋白結(jié)合藥物聯(lián)合使用；（3）是唯一不主要依賴細(xì)胞色素P450酶系代謝的他汀，可與大量與P450酶系相關(guān)的藥物合用，而不會(huì)產(chǎn)生相互作用。如紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、環(huán)孢素、免疫抑制劑等；(4)循環(huán)中無(wú)活性代謝產(chǎn)物，進(jìn)一步減少其全身副反應(yīng)。另外，亞洲人群心血管疾病一級(jí)預(yù)防的MEGA研究表明，非強(qiáng)化劑量的普伐他汀即能有效降低亞洲人群心腦血管事件，且安全性高于其他他汀，老年高?；颊咭话阃瑫r(shí)服用多種藥物，因而普伐他汀特別適用于老年人群。［給藥時(shí)機(jī)］他汀類藥物主要作用于膽固醇合成的限速酶，而肝臟合成膽固醇往往在夜間，一般的他汀類藥物半衰期較短，所以一般要求在臨睡前服用，而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀因具有較長(zhǎng)的半衰期及較好的降脂療效，可于一天內(nèi)任意固定時(shí)間服用。食物可促進(jìn)洛伐他汀及辛伐他汀的吸收，最好晚餐時(shí)服用；對(duì)其他藥物并無(wú)明顯影響。美國(guó)血脂新指南將他汀類藥物治療按強(qiáng)度分為三類:1降低LDL-C水平＜30%稱為低強(qiáng)度2降低LDL-C水平30%~50%稱為中強(qiáng)度3降低LDL-C水平＞50%稱為高強(qiáng)度若要降低LDL-C水平＞50%,指南只推薦阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此，這兩種藥物也稱為強(qiáng)效他汀。降低LEJX：水平涔優(yōu)他河辛伐他汀普徨他汀氟伐他打匹徨他過阿能翼他才瑞智憑他可<30%2QmgIDmg10-20mg20-40mgImg——4(hng20-40mg40-80itigHOmg2-4mglO-ZOmg5Tolt2蜘————40-8Unig20-40mg.1<-口[b**177.TICIjjhuJh：4a二JJlJJcjj31!■iuF1力雖然常用的7個(gè)他汀類藥物都具有降脂作用，但由于它們化學(xué)結(jié)構(gòu)功能團(tuán)的不同，其適應(yīng)證也有差別。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)7種他汀類藥的適應(yīng)證就各不相同，（見下表“J”表示可于相應(yīng)疾病的治療）。2007年3月8日FDA又一次批準(zhǔn)阿托伐他汀的5個(gè)新增適應(yīng)證：非致死性心臟病發(fā)作、致死性與非致死性卒中、住院心力衰竭患者、某些心臟手術(shù)以及心臟病的胸痛。止匕外，2010年6月29日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）亦批準(zhǔn)了阿托伐他汀直接治療冠心病的新適應(yīng)證。FDA批唯的7種FDA批唯的7種他打類藥適應(yīng)證比較ESI所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高，發(fā)生率不到1%,單純肝酶升高不代表肝損傷。與他汀治療相關(guān)的肝功能衰竭病例罕見，因此不建議常規(guī)定期檢測(cè)肝酶。轉(zhuǎn)氨酶＜3XULN的升高不應(yīng)視為他汀治療的禁忌證。如果轉(zhuǎn)氨酶＞3XULN,應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療。非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證。不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低［。無(wú)癥狀的輕度肌酸激酶（CK）升高常見，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無(wú)力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK＞5XULN,應(yīng)停止他汀類藥物治療。FDA對(duì)2005年1月7日至20n年3月31日不良反應(yīng)事件數(shù)據(jù)庫(kù)中他汀類藥物相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀肌肉不良反應(yīng)明顯高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐他汀與洛伐他汀肌肉不良反應(yīng)為最低。6種他汀類藥物肌肉事件發(fā)生率從高到低依次為：瑞舒伐他汀〉氟伐他汀〉阿托伐他汀〉辛伐他汀〉普伐他汀》洛伐他?。勰I臟安全性J他汀在腎安全性方面存在異質(zhì)性。腎功能良好的患者使用他汀是安全的。估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30ml/（min^1.73m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，嚴(yán)重腎功能不全禁用氟伐他汀；使用阿托伐他汀不需調(diào)整劑量，其它均需調(diào)整劑量。瑞舒伐他汀發(fā)生腎毒性源于化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的磺酰胺基團(tuán)，同時(shí)由于瑞舒伐他汀的種族差異，F(xiàn)DA批準(zhǔn)瑞舒伐他汀最大日劑量為40mg，而CFDA批準(zhǔn)其最大日劑量為20mg。臨床上使用他汀類藥物的患者多數(shù)聯(lián)合使用其他藥物，而他汀類經(jīng)過CYP450進(jìn)行代謝，臨床上易于發(fā)生藥物間的相互作用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重后果；普伐他汀及匹伐他汀這兩種藥物幾乎不經(jīng)CYP450代謝，對(duì)需經(jīng)肝臟代謝的藥物影響較小。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀需經(jīng)P4503A4代謝，和CYP3A4強(qiáng)抑制劑（紅霉素、克拉霉