臨床藥理學(xué)之骨質(zhì)疏松癥的臨床用藥

骨質(zhì)疏松癥的

藥物治療內(nèi)容要點:

骨質(zhì)疏松癥的定義與臨床表現(xiàn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生機制與藥物作用抗骨質(zhì)疏松癥藥物的臨床應(yīng)用什么是骨質(zhì)疏松癥？

骨質(zhì)疏松osteoporosis定義：(WHO)全身骨量減少骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、脆性增加骨折危險性增加什么是骨質(zhì)疏松癥？

Ⅰ正常Ⅱ減少ⅢOPⅣ嚴(yán)重正常骨小梁骨質(zhì)疏松小梁骨質(zhì)疏松與骨軟化區(qū)別

礦物質(zhì)+骨基質(zhì)都減少礦物質(zhì)丟失骨基質(zhì)不丟失骨質(zhì)疏松骨軟化骨組織的結(jié)構(gòu)骨基質(zhì)有機物無機物膠原纖維（多）

基質(zhì)（少）/骨鹽（羥磷灰石）骨板骨細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞骨細(xì)胞密質(zhì)骨松質(zhì)骨骨髓腔骨小梁骨組織內(nèi)骨細(xì)胞示意圖（脫鈣骨）

破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞骨基質(zhì)骨細(xì)胞大鼠不脫鈣骨組織（Goldner’s染色）破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞骨重建與骨質(zhì)疏松:

成骨細(xì)胞骨形成破骨細(xì)胞骨吸收失平衡overresorptioninsufficientformation動態(tài)平衡RemodelingMan-OPPMOPAged-relatedGIOP第一類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

Ⅰ型：絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥Ⅱ型：老年性骨質(zhì)疏松癥第二類：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥第三類：特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥的臨床分類

成骨細(xì)胞功能降低骨基質(zhì)形成減少骨礦化減少骨髓脂肪組織增加破骨細(xì)胞骨吸收增加骨髓微循環(huán)障礙正常骨小梁骨質(zhì)疏松骨小梁Man-OPGIOPPMOPAged-related藥物治療的經(jīng)典機制mineralization

一、骨吸收抑制藥

二、骨合成促進(jìn)藥

過度骨吸收

骨形成不足

三、促礦化藥

一、骨吸收抑制藥Antiresorptivedrug

1.雌激素（Estrogen）2.雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs，SelectiveEstrogenRecepterModulators)3.雙膦酸鹽（Bisphosphonates）4.降鈣素

(Calcitonin)5.植物性雌激素依普黃酮(Iprioavone)和中藥6.骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）雌激素減少直接激活破骨細(xì)胞細(xì)胞因子分泌增加（IL-1、IL-6、TNF）骨吸收增加骨轉(zhuǎn)換增加3.促進(jìn)降鈣素分泌間接抑制骨吸收1.通過雌激素受體（ER）直接抑制OC2.抑制骨吸收因子誘導(dǎo)的骨吸收過程骨吸收抑制藥-1:雌激素、STEAR、SERMs雌激素雌激素以及ERT（雌激素替代療法）√天然雌激素：雌二醇√人工合成非甾體雌激素：己烯雌酚、尼爾雌醇（長效）

√天然結(jié)合雌激素：普瑞馬林(premarin)，商品名倍美力√新型甾體化合物：

替勃龍(Tibolone),又名利維愛（Livial）又叫選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑,

SelectiveTissueEstrogenicActivityRegulator，STEAR

骨吸收抑制藥-1:雌激素、STEAR、SERMs雌激素副作用關(guān)于雌激素替代療法ERT●降低骨折風(fēng)險，髖骨-34%，其他-24%●腸癌降低-31%●乳腺癌增加26%●中風(fēng)、心臟病分別增加40%和29%，●下肢和肺部血管栓塞增加一倍進(jìn)展：●作用的差異是對較年輕婦女（圍絕經(jīng)期）和老年婦女對雌激素的反應(yīng)不同所致●認(rèn)為對更年期綜合征明顯，而心血管疾病征象輕的婦女，短期應(yīng)用雌激素益處多于壞處國際絕經(jīng)學(xué)會的指南繼續(xù)推薦臨床使用HRT來預(yù)防骨丟失和骨折沒有理由對HRT的期限做強行限制不主張任意停藥長期用藥者應(yīng)每年行利弊評估

HRT的藥物、劑量、劑型要個體化老年婦女和絕經(jīng)后婦女HRT的劑量低于年輕婦女雌激素副作用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SelectiveEstrogenReceptorModulator,SERMs人工合成的非激素類化合物:雷洛昔芬(raloxifen),又名易維特（Evista）。藥物設(shè)計來源于他莫昔芬（tamoxifen，三苯氧胺TAM），ER拮抗劑，早年用于乳腺癌

骨吸收抑制藥-1:雌激素、STEAR、SERMs對乳腺等生殖系統(tǒng)雌激素受體是拮抗作用，對骨組織、心血管系統(tǒng)等是激動作用。STEAR和SERMs的區(qū)別

STEAR替勃龍(Tibolone),又名利維愛（Livial）新型甾體化合物機制：針對不同的靶組織器官分別具有雌、孕、雄三種激素樣活性對子宮內(nèi)膜和乳腺無刺激作用不增加子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的風(fēng)險。屬于ERT

SERMs雷洛昔芬(raloxifen),又名易維特（Evista）化學(xué)合成小分子藥物機制：作用于骨組織中ER具有雌激素樣作用，在乳腺組織和子宮內(nèi)膜中則有拮抗ER具有抗雌激素作用屬于化學(xué)治療，目前發(fā)現(xiàn)不能減少心血管事件：靜脈血栓栓塞和致死性卒中

是目前重要的一線藥物結(jié)構(gòu)特點：具有骨靶向性骨吸收抑制藥-2:雙膦酸鹽類Bisphosphonates雙膦酸鹽Pyrophosphonate焦磷酸鹽骨吸收抑制藥-2:雙膦酸鹽類雙膦酸鹽

Bisphosphonates作用機制羥磷灰石①②③①與羥磷灰石結(jié)合后阻止Oc激活與磷酸鹽晶體的溶解②改變骨基質(zhì)性質(zhì)，使骨基質(zhì)不能激活破骨細(xì)胞Oc③直接損傷Oc，低濃度時可導(dǎo)致Oc凋亡。④對成骨細(xì)胞Ob的作用抑制、不影響或激活【作用特點】【藥物】依替膦酸二鈉Etidronatedisodium（依膦）有抑制骨形成作用。具有典型雙膦酸鹽不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、咽喉灼熱感、皮膚瘙癢、腎功能損害。

第一代氯屈膦酸二鈉Clodronatedisodium（骨膦）第二代強10倍。不良反應(yīng)仍可發(fā)生。

阿侖膦酸鈉Alendronatedisodium（福善美Fosamax）第三代【臨床】Paget’s病，多發(fā)性骨髓瘤引起的骨痛和高血鈣癥

同上強1000倍，不影響骨礦化。有促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成作用，不良反應(yīng)降低。骨質(zhì)疏松癥70mg/周利塞膦酸鹽(risedronate)

強于Fosamax，不影響骨礦化骨質(zhì)疏松癥35mg/周第四代伊班膦酸鈉Ibandronatesodium

(Boniva)

效價更高、長效，不影響骨礦化骨質(zhì)疏松癥150mg/月長期口服雙膦酸鹽安全性的幾個熱點問題（孟迅吾等，中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2010,3(4):227-233）食管癌，或增加風(fēng)險，但也有無相關(guān)性的觀察下頜骨壞死，0.5-1.2/100000人（年）不典型粗隆下骨折和股骨干骨折：罕見心房纖維性顫動長期服BPs所至不良事件：肯定與BPs有關(guān)：食道刺激和上消化道反應(yīng)可能與BPs有關(guān)：下頜骨壞死；不典型粗隆下骨折和股骨干骨折兩者發(fā)生率都很低與BPs可能無關(guān)：心房纖維性顫動，食管癌骨吸收抑制藥-3:降鈣素Calcitonin

1.

與破骨細(xì)胞上的降鈣素受體結(jié)合，強烈抑制破骨細(xì)胞活性,抑制骨吸收,高骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥2.止痛作用3.變性骨炎緩釋制劑：每星期注射一次鼻腔吸入制劑：噴鼻劑密鈣息Miacalcic鮭魚降鈣素(sCT)

甲狀腺C細(xì)胞含32個氨基酸多肽類激素1.人工合成：異黃酮衍生物骨吸收抑制藥-4植物性雌激素依普黃酮Ipriflavone2.來源于中藥和天然藥物：植物性雌激素作用：在動物和人體中均不對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響，但卻能增加雌激素的活性，具有雌激素樣的抗骨質(zhì)疏松癥作用，減少骨丟失。1）促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，促進(jìn)骨膠原合成和骨基質(zhì)的礦化；2）減少破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖和分化，抑制破骨細(xì)胞活性含植物雌激素中藥:有效成分淫羊藿骨碎補補骨脂黃酮類

,isoflavone異黃酮,木脂素lignans蛇床子大黃植物大豆香豆素類coumestans

蒽醌anthraquinones異黃酮

isoflavone

淫羊藿骨碎補補骨脂蛇床子骨吸收抑制藥-4植物性雌激素含植物雌激素中藥的作用:雌激素受體亞型選擇性

(與內(nèi)源性雌激素的作用不同).

抑制破骨細(xì)胞活性促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成抑制高骨轉(zhuǎn)換率作用弱

(此劑量不伴有偶聯(lián)降低骨形成作用)骨吸收抑制藥-4植物性雌激素CFU-GMPreosteoclastMultinucleatedOsteoclastActivatedOsteoclastOsteoblastsorBoneMarrowStromalCells

BoneTAct

TActivatedTLymphocytesActivatedDendriticCellsActivatedSynovialFibroblastsM-CSFOPGRANKLRANKPro-resorptiveandCalciotropicfactors1,25(OH)2vitaminD3PTHPTHrPPGE2IL-1IL-6TNFProlactinCorticosteroidsOncostatinMLIF骨吸收抑制藥-5骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)

RANKL是破骨細(xì)胞分化因子，OPG可結(jié)合RANKL抑制破骨細(xì)胞分化作用于OPG/RANKL/RANK通路CFU-GMPreosteoclastMultinucleatedOsteoclastApoptoticOsteoclastOsteoblastsorBoneMarrowStromalCells

BoneTAct

TActivatedTLymphocytesActivatedDendriticCellsActivatedSynovialFibroblastsM-CSFAnabolicorAnti-ResorptiveFactorsEstrogensCalcitoninPTHBMP2/4TGFbTPOIl-17PDGFCalciumOPGRANKLRANK一種全人單克隆抗體：Denosumab（Prolia),

特異性靶向結(jié)合RANKL骨合成促進(jìn)藥AnabolicAgentsOCCURRENCEOFMIXEDREMODELING&MINIMODELINGFORMATIONSITESLindsayetal.JBoneMinerRes21:366-373,2006Proposedmechanismofmixedremodeling/minimodelingformationsite.(A)Theosteoblastsmayrefilltheresorptioncavityand“spillover”ontotheadjacentterritory.However,iftheplaneofsectiondoesnotincludethescallopedreversalline(e.,g.,sectionorthogonaltotheplaneofthepaperalongthelineXYasshowninB),newboneformationmayerroneouslybeinterpretedtobeoccurringonsmoothbonesurfaces(arrow)completelyunrelatedtoaresorptiveevent.骨合成促進(jìn)藥AnabolicAgents1.甲狀旁腺激素(PTH)2.活性維生素D3(1,25-(OH)2D3)

3.氟化物4.鍶制劑：雷尼酸鍶(Struniumranelate)5.其他激素與細(xì)胞因子：雄激素，PGE2及其衍生物,生長激素和生長因子6.針對成骨細(xì)胞調(diào)控途徑設(shè)計的藥物和生物制劑：抗Sclerostin抗體，抗DKK-1抗體，GSK3抑制劑甲狀旁腺激素(PTH)PTH促使破骨活動,骨鈣動員那為什么PTH是促骨形成藥？成骨細(xì)胞IGF-1FGF-2間充質(zhì)干細(xì)胞前成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞骨襯里細(xì)胞PTH-RP刺激成骨細(xì)胞功能阻止成骨細(xì)胞凋亡Bcl-2Bcl-XLPTHPTHRI甲狀旁腺激素(PTH)●激活破骨細(xì)胞PTH受體●同時激活成骨細(xì)胞PTH受體，刺激IGF-1、IGF-2、IGFBP、TGF-?的生成，成骨細(xì)胞數(shù)目增加，促進(jìn)骨形成●刺激骨髓、骨膜下間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，新骨形成●骨轉(zhuǎn)換率增加，但產(chǎn)生骨量的正平衡●間斷給藥（20μg/d）,增加骨量和骨密度、減少近期骨折發(fā)生率甲狀旁腺激素(PTH)Teriparatide(Forteo,復(fù)泰奧)

[rhPTH(1-34)]骨微建造作用PTHVehOvxPTH10天“復(fù)泰奧”治療增加成骨細(xì)胞表面積和功能“復(fù)泰奧”半年治療改變?nèi)ヂ殉泊笫蠊切×河砂魻钕虬鍫钭兓壳白钣行У拇俟切纬伤嶢LNvsTPTD:VertebralCompressiveStrength,

VertebralDensity,andRatioofStrength/Density

*=P<0.001and**=P<0.05withingroupfrombaseline;?=P<0.001,?=P<0.01betweengroupandNS=nonsignificantKeavenyetal.JBMR2007ALNvsTPTD:RoleofDensityDistributionandTrabecularBone*=P<0.001and**=P<0.05withingroupfrombaseline;?=P<0.001,?=P<0.01betweengroupandNS=nonsignificantKeavenyetal.JBMR2007SlideModified:

on:8/21/20038:14:44PMSL4Rev:188Review:LiXie082103ReviewerMemo:Source:WPDF#LX200308bMemo:AlnvsTPTD-TotalHipTrabecularDensityandStrengthandCorticalDensityandStrengthLineineachboxrepresentsthemedian,upperendofboxis75thinterquartilerange,andlowerendofboxis25thinterquartilerange.

*p<0.05,**P<0.005withingroupfrombaseline;?P<0.005betweentreatmentgroups;NS=nonsignificant;ALN=alendronate,TPTD=teriparatide.%ChangefromBaseline(withinterquartilerange)-6-4-202468106Months18MonthsTRABStrengthCORTDensityTRABDensityTRABStrengthCORTDensityTRABDensityALNTPTDCORTStrengthCORTStrength?***Keavenyet.al.,ASBMR2007活性維生素D3:1,25-(OH)2D3(骨化三醇)

25-(OH)-D3骨化二醇（別名阿法骨化醇Alfacalcidol）1,25-(OH)2-D3骨化三醇（別名鈣三醇Calcitriol、羅蓋全Rocalirol）

在骨重建過程中，1,25-(OH)2-D3可通過作用于D3受體，促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成?；钚跃S生素D3:1,25-(OH)2D3(骨化三醇)

CalcitriolandAlfacalcidol可引起骨微建造“BoneBuds”or“Boutons”，從而使骨小梁“搭橋”作用。與PTH“建隧道”的機制有所不同?；钚跃S生素D3:1,25-(OH)2D3(骨化三醇)

CalcitriolandAlfacalcidol可引起骨微建造“BoneBuds”or“Boutons”，從而使骨小梁“搭橋”作用。與PTH“建隧道”的機制有所不同。CalcitriolPTH口服有效的促骨形成藥氟制劑Fluoride氟(fluorin)是維持人體生理活動，保證骨骼、牙齒正常所必須的一種微量元素。Fluoride對骨骼的正常發(fā)育和礦化有促進(jìn)作用。Fluoride具有強烈的親骨性，對維持骨和牙齒的正常結(jié)構(gòu)有非常重要的作用。氟制劑FluorideFluoride與羥磷灰石結(jié)晶中的OH-發(fā)生置換，形成體積較大的氟磷灰石結(jié)晶，導(dǎo)致骨與細(xì)胞外液可交換面積縮少，阻礙骨鈣的動員和移出。骨的溶解度降低，使骨對PTH的作用產(chǎn)生抵抗，破骨細(xì)胞活動減弱。Fluoride又是一個很強的骨形成促進(jìn)劑，通過對成骨細(xì)胞內(nèi)絲裂活化蛋白激酶（MAPK）信號傳導(dǎo)途徑對成骨細(xì)胞有明顯的刺激作用，從而增加骨基質(zhì)的合成，增加骨密度。口服有效的促骨形成藥氟制劑Fluoride氟化鈉

Sodiumfluoride（NaF)單氟磷酸二鈉

Sodiummonofluorophosphate(MFP)單氟磷酸谷氨酰胺

Glutaminemonofluorophosphate促骨形成作用確切，但臨床有效濃度難以掌握，副作用多，減少骨折發(fā)生率的遠(yuǎn)期療效不確定

口服有效的促骨形成藥氟制劑Fluoride胃腸道反應(yīng)大外周關(guān)節(jié)疼痛低鈣癥：由于氟化物刺激新骨形成，加上與年齡有關(guān)的鈣吸收障礙，氟化物還可與血中鈣結(jié)合形成氟化鈣，故最容易引起低鈣血癥

鍶制劑雷尼酸鍶(Struniumranelate)

2004年在愛爾蘭首次上市，隨后在歐洲、澳大利亞等國被批準(zhǔn)作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物特點：●具有鈣類似化學(xué)性質(zhì)?！裨诒３止切纬傻耐瑫r減少骨吸收，改善骨骼強度●不影響骨骼的礦化，不改變骨結(jié)構(gòu)的晶體?！耠p向調(diào)節(jié)作用解偶聯(lián)劑?！駟我化煼▽怪凸晒穷i骨折預(yù)防治療是安全有效的抗骨吸收藥和促骨形成藥對骨量影響的比較骨礦化促進(jìn)藥Mineralizationdrug能夠促進(jìn)骨礦物質(zhì)沉積的藥物鈣劑維生素D骨礦化促進(jìn)藥Mineralizationdrug

鈣是構(gòu)成人體礦物質(zhì)的重要元素，在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松時主要發(fā)揮補充骨礦物質(zhì)，促進(jìn)骨礦化的作用。維生素D3（1，25-(OH)2D3）能增加小腸吸收飲食中鈣和磷，維持鈣磷平衡。在骨重建過程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨細(xì)胞活性,促進(jìn)骨形成。骨礦化促進(jìn)藥Mineralizationdrug維生素D3合并鈣劑(calcium)，是目前預(yù)防骨質(zhì)疏松的良方，能增加腸對鈣的吸收，也可預(yù)防脊柱和股骨骨折。問？單純補充calcium和vitaminD3是否可治療osteoporosis？為什么？

骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用疲勞與骨疼骨骼變形骨折人生骨量變化示意圖骨量年齡骨峰值停經(jīng)預(yù)防治療骨折閥值骨質(zhì)疏松危險因素婦女過早絕