抗菌藥物的合理應用-2014

抗菌藥物的合理應用西內教研室李暉是否具有應用抗菌藥物的指征用藥前是否采集了適當?shù)臉吮?，并進行了細菌學檢查最可能是什么微生物感染，感染部位如果有幾種抗生素選擇，何種最佳患者方面的因素：年齡、基礎疾病等使用抗菌藥物前思考的九個問題給藥的途徑給藥的劑量細菌培養(yǎng)結果回報后，是否需要調整治療方案療程及長期用藥是否會導致耐藥用抗菌藥物前思考的九個問題合理使用抗菌藥物的

基本原則

診斷為細菌、真菌、支原體、衣原體、螺旋體、原蟲等病原微生物感染者，方有指征應用抗菌藥物抗菌藥物的作用機制作用于細胞壁：磷霉素、糖肽類、β內酰胺類損傷細胞膜：多粘菌素、兩性霉素B、制霉菌素、吡咯類、桿菌肽抑制細菌蛋白質合成：氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、氯霉素、林可霉素、利奈唑胺抑制核酸合成：利福霉素類、喹諾酮類，呋喃類、甲硝唑抑制葉酸合成：磺胺類合理使用抗菌藥物的基本原則

熟悉抗菌藥物的作用

藥代動力學特點

相關的病原學檢測

根據(jù)病人不同的生理病理及免疫狀態(tài)用藥

合理使用抗菌藥物的基本原則

掌握聯(lián)合用藥的適應癥

預防和局部用藥要控制或盡量避免選擇適宜的劑量給藥方案和療程

抗菌藥物的分級管理抗菌藥物的作用抗菌作用（抑菌或殺菌作用）副作用抗菌作用—抗菌譜β-內酰胺類青霉素類：頭孢菌素類：碳青霉烯類：單環(huán)β-內酰胺類:β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑其它：抗菌作用—抗菌譜氨基糖苷類：喹諾酮類：大環(huán)內酯類：四環(huán)素類：糖肽類：萬古霉素、替考拉寧（不良反應較萬古霉素低）抗菌作用—抗菌譜氯霉素：林可霉素類：林可霉素、克林霉素磺胺類：磷霉素：利福霉素：MRSA可用萬古霉素+利福霉素惡唑烷酮類：利奈唑胺青霉素:G＋細菌：鏈球菌，白喉，炭疽，厭氧桿菌

G－細菌：腦膜炎，淋菌，百日咳、流感其它：螺旋體（梅毒、鉤體）耐酶青霉素(苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林）廣譜青霉素(氨芐西林、阿莫西林）：腸球菌，G－桿菌抗假單胞菌青霉素（哌拉西林、阿洛西林、美洛西林）頭孢菌素G＋球G－桿銅綠假單胞菌一代：唑啉、拉定、噻吩+++++-二代：呋辛、克洛++++-三代：噻肟、曲松、唑肟、地秦++++++-三代：他啶、哌酮+++++++++四代：頭孢吡肟+++++++++

一代：頭孢氨芐、頭孢拉定

二代：頭孢呋辛酯、頭孢克洛

三代：頭孢克肟

口服頭孢菌素對腸球菌、支原體、衣原體無效對青霉素高耐藥的肺鏈無效三代對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌無效肺克、腸桿菌等多見，多為質粒介導對所有三代頭孢菌素耐藥，可被棒酸抑制治療：泰能，喹諾酮類，氨基糖苷類（不宜單用），酶抑制劑加三代頭孢菌素（或哌拉西林），部分對四代頭孢菌素敏感。超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）常用碳青霉烯類—超廣譜、高效能

亞胺培南：亞胺培南/西司他丁鈉(泰能)

美羅培南：作用與亞胺培南相似帕尼培南：帕尼培南/倍他米?。吮秾帲┒嗬嗄?抗G+菌超過美羅培南抗G-菌超過亞胺培南抗銅綠假單胞菌作用最強應用碳青霉烯類的注意事項不宜用于

MRSA

耐萬古霉素的腸球菌多數(shù)社區(qū)獲得性肺炎術前預防不單獨用于嚴重的腸球菌感染嗜麥芽窄食假單胞、黃桿菌屬、衣原體及真菌對其天然耐藥應用碳青霉烯類的注意事項劑量不宜太大、使用時間不宜過長根據(jù)病情可同時加用抗真菌藥，保護腸道，注意菌群失調膽汁中濃度低，不是膽道感染敗血癥的最佳用藥可誘發(fā)癲癇，不用于CNS感染（美羅培南可）氨曲南—抗菌譜窄主要針對G-需氧桿菌（腸桿菌科細菌），對G+菌及厭氧菌無效對銅綠假單胞菌有效不易導致二重感染主要通過腎臟排泄，腎衰者慎用體液穿透性很好，但腦脊液穿透性有限頭霉素類：頭孢西丁（美福仙）、頭孢美唑、頭孢替坦厭氧菌效果好（脆弱類桿菌）口腔和腸道厭氧菌最有效的抗菌藥物氧頭孢烯類：拉氧頭孢抗菌譜與三代頭孢菌素相似對厭氧菌效果好出血等副作用限制其應用阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑對腸桿菌科和葡萄球菌屬細菌有抗菌作用，對銅綠假單胞菌無作用——鏈霉素、卡那霉素對腸桿菌科、葡萄球菌屬細菌和銅綠假單胞菌均有抗菌作用——慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、小諾米星、奈替米星、依替米星因毒性較大，僅供口服者——新霉素、巴龍霉素（對阿米巴原蟲和隱孢子蟲有較好作用）單純性淋病治療——大觀霉素氨基糖苷類抗菌譜廣：G+球菌（金葡）、G－桿菌、分枝桿菌腦膜炎球菌、淋球菌、鏈球菌、厭氧菌、流感桿菌、支原體效果不好對MRSA感染治療無效腸球菌：與青霉素或萬古霉素聯(lián)用效果好腎功正常者吸收排泄好，血漿蛋白結合率低，PAE明顯與β-內酰胺類有協(xié)同作用不可用于眼內或結膜下給藥，可能引起黃斑壞死氨基糖苷類—殺菌劑用法：一天一次給藥

新生兒、嬰幼兒、孕婦、哺乳期患者、老年患者盡量避免使用氨基糖苷類在兒科領域的應用不作為一線用藥嚴重的陰性菌感染權衡利弊后應用TDM定期小便常規(guī)或更敏感的方法詢問耳聾家族史，療程14天以內，避免與腎損害藥物同用，不宜同用氨基糖苷類，或先后應用小兒、妊娠期及哺乳期患者禁用既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是癲癇病史患者慎用可抑制茶堿代謝而致茶堿類藥物血藥濃度增加而出現(xiàn)不良反應避免與制酸劑同時服用（影響喹諾酮類藥物吸收，使在腎小管內的溶解度減小，易析出結晶損傷腎臟）傷寒沙門氏菌感染和志賀菌屬腸道感染可為首選對MRSA無效氟喹諾酮類藥物的特點及應用注意事項

喹諾酮類藥物分類及作用G+G-銅綠假單胞菌支衣原體腸球菌厭氧軍團其它二代：諾氟、依諾+-+++----二代：環(huán)丙、氧氟、左氧+++++++++---分枝三代：司帕、加替+++++++++++部分有效++分枝四代：莫西++++++++++++分枝紅霉素麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素新大環(huán)內酯類——阿奇霉素、克拉霉素紅霉素、克拉霉素禁止與特非那丁合用，避免引起心臟不良反應肝病患者和妊娠期患者避免使用紅霉素酯化物大環(huán)內酯類G＋G－球菌，厭氧菌首選用藥：軍團菌、支原體、衣原體、百日咳阿奇霉素、克拉霉素半衰期長，療效好，副作用少。克拉霉素，可用于幽門螺桿菌感染可減慢或抑菌鳥分枝桿菌的復制而用于鳥分枝桿菌感染，劑量增大大環(huán)內酯類四環(huán)素、金霉素、土霉素多西環(huán)素（強力霉素）、美他環(huán)素（甲烯土霉素）、米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）——半合成四環(huán)素適應證：立克次體病，支原體感染，衣原體感染，回歸熱，布魯菌?。?lián)合氨基糖苷類），霍亂，兔熱?。ㄍ晾瓱釛U菌），鼠疫妊娠期、哺乳期患者和8歲以下患者不可使用肝、腎功能損害者不宜使用四環(huán)素類應用MRSA腸球菌感染青霉素高耐的鏈球菌艱難梭菌副作用耳毒性腎毒性變態(tài)反應糖肽類適應證：細菌性腦膜炎、腦膿腫（非首選）、傷寒（非首選）、厭氧菌感染（脆弱擬桿菌）、立克次體感染有血液系統(tǒng)毒性，使用時應定期復查外周血象，避免長程用藥妊娠期、哺乳期患者避免使用嬰幼兒患者避免使用——灰嬰綜合征肝功能損害者避免使用氯霉素全合成抗菌藥物窄譜，殺菌劑，可透過血腦屏障適應證：耐萬古霉素腸球菌（VRE）、MRSA蛋白質合成抑制劑，作用于翻譯的起始階段，與核糖體50S亞基結合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復合物的形成，從而抑制細菌蛋白質合成與其他抑制蛋白質合成的抗菌藥物交叉耐藥很少見，體外不易誘導細菌耐藥性的產(chǎn)生利奈唑胺——惡唑烷酮類副作用毒性反應變態(tài)反應二重感染副作用---毒性作用肝臟毒性：四環(huán)素、紅霉素酯化物、磺胺、抗結核藥物、兩性霉素B腎毒性：氨基糖苷類、磺胺類、兩性霉素B、多粘菌素、萬古霉素神經(jīng)系統(tǒng)：氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物副作用---毒性作用心臟:大環(huán)內酯類、氟喹諾酮類藥物、二性霉素B、萬古霉素、氨基糖苷類血液系統(tǒng)：氯霉素胃腸道：化學刺激及菌群失調赫氏反應及類赫氏反應：其他：牙齒毒性作用的防治熟悉抗菌藥物的毒性反應及處理方法慎用毒性較強的抗菌藥物，尤其是特殊人群發(fā)生輕微毒性反應，停藥，嚴重者應用激素治療盡量避免腔內或鞘內用藥避免有類似副作用的藥物聯(lián)用

副作用—變態(tài)反應過敏性休克藥物熱皮疹：青霉素類，磺胺常見血清病樣反應：Ⅲ型變態(tài)反應，青霉素多見血管神經(jīng)性水腫潛伏期7～10天多伴皮疹，嗜酸性粒細胞增多應用抗菌藥物后，體溫下降后又上升應用抗菌藥物后，體溫較未用前高發(fā)熱不能用原有感染解釋停藥后2～3天退熱副作用—二重感染多發(fā)生在長期應用廣譜抗菌藥物的基礎上病原菌多較耐藥部分臨床表現(xiàn)隱匿預后較差二重感染的治療停用廣譜抗菌藥物：視具體情況定針對新病原菌治療：盡量用窄譜抗菌藥物糾正菌群失調抗菌藥物的藥代動力學特點治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）半衰期抗生素后效應（PAE）藥物的組織分布抗生素后效應（postantibioticeffect）指細菌與抗生素短暫接觸后，當藥物濃度下降，低于MIC或消除后，細菌生長仍然受到抑制的效應決定給藥的間隔抗菌藥物的藥代動力學特點時間-依賴性抗生素（短PAE）：β內酰胺類抗生素、大部分大環(huán)內酯類、克林霉素時間-依賴性抗生素（長PAE）：四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、利奈唑胺濃度-依賴性抗生素：氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑抗菌藥物的藥代動力學特點

藥物的組織分布骨組織：林可霉素類、氟喹諾酮類前列腺：氟喹諾酮類、紅霉素類膽汁：氧哌嗪青霉素、頭孢哌酮、頭孢三嗪、強力霉素、紅霉素、利福平、環(huán)丙沙星、四環(huán)素抗菌藥物的藥代動力學特點

藥物的組織分布胎兒循環(huán)：氯霉素、四環(huán)素、磺胺、氟喹諾酮類胎血/母血為50%-100%，氨基糖苷類、青霉素類、紅霉素胎血/母血為30%-50%，頭孢類及克林霉素小于15%抗菌藥物的藥代動力學特點

藥物的組織分布腦脊液：氯霉素、磺胺類、甲硝唑、氟康唑、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星*腦脊液：青霉素、哌拉西林、三代頭孢（除頭孢哌酮）、萬古霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星確立病原菌意識應用抗菌藥物前送培養(yǎng)多次發(fā)熱待診的病人慎用抗菌藥物臨床常用藥敏測定方法

最低抑菌濃度（MIC）

紙片法

自動化學藥敏測定儀

E測定法

結果：高敏(S)、中敏(I)、耐藥(R)相關的實驗室檢測肝功能不全者抗生素的應用肝臟自身的代謝和清除能力降低側支循環(huán)，減少了藥物經(jīng)肝臟代謝和解毒作用白蛋白低，游離藥物增加胃腸道粘膜淤血明顯影響口服藥物的吸收肝功能不全者抗生素的應用正常劑量全使用嚴重肝病時需減量使用可減量使用避免應用氨基糖苷類、糖肽類、青霉素及部分頭孢菌素（頭孢唑林、他啶），氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星哌拉西林、頭孢哌酮、噻肟、噻吩、曲松，氟羅沙星、氟胞嘧啶、伊曲康唑大環(huán)內酯類、林可霉素類異煙肼、利福平、兩性霉素B，四環(huán)素，磺胺，吡咯類腎功能不全者抗生素的應用正常劑量全使用減量使用避免應用大環(huán)內酯類、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、噻肟、曲松，氯霉素、利福平、異煙肼、克林霉素、多西環(huán)素、兩性霉素B，甲硝唑青霉素、頭孢唑林、噻吩、他啶、唑肟、吡肟、呋辛、拉定、頭孢西丁、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、氟康唑、吡嗪酰胺氨基糖苷類、糖肽類，確需應用應在TDM下顯著減量使用抗菌藥物的藥代動力學特點

妊娠期抗菌藥物的應用妊娠早期避免使用妊娠后期避免使用全程避免使用謹慎使用全程安全甲硝唑乙胺嘧啶利福平金剛烷胺氯霉素四環(huán)素紅霉素酯化物氨基糖苷類氟喹諾酮類萬古霉素磺胺氨基糖苷類異煙肼氟康唑萬古霉素β內酰胺類磷霉素大環(huán)內酯類抗菌藥物在妊娠期應用時的危險性分類老年人感染時抗菌藥物的應用避免使用毒性大的藥物減量應用毒性較低的β內酰胺類抗生素宜用殺菌劑免疫缺陷患者中治療應用盡早開始經(jīng)驗性治療：粒細胞缺乏者強殺菌劑：不易耐藥同時糾正免疫缺陷

◆作用機制相同，但作用環(huán)節(jié)不同

◆作用機制不同，聯(lián)合后發(fā)生協(xié)同作用：

◆聯(lián)合酶抑制劑

◆抑制不同的耐藥菌群

聯(lián)合用藥—機制聯(lián)合用藥—適應癥單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染病因未明的嚴重感染、混合感染長期用藥有產(chǎn)生耐藥可能者：結核減少毒性較大藥物的劑量:

二性霉素B+氟胞嘧啶其他：腦膜炎、骨髓炎等目前比較肯定的聯(lián)合用藥結核草綠色鏈球菌及腸球菌心內膜炎耐藥銅綠假單胞菌部分MRSA布氏桿菌真菌外科感染：復合外傷毒性疊加

藥物的直接理化作用聯(lián)合用藥—注意事項預防用藥——內科性（有爭議）風濕熱預防復發(fā)流腦的預防瘧疾的預防結核的預防預防用藥——外科性適應癥手術野有顯著污染手術范圍大，時間長，污染機會大異物植入手術，如人工瓣膜移植手術涉及重要器官：眼科手術（局部用藥）腦外科手術高齡或免疫缺陷患者預防用藥——外科性常規(guī)用法術前30分鐘或麻醉開始時靜脈滴入以保證手術時切口周圍血管和組織內有較高的藥物濃度對于時間較短的清潔（2-3h以內）或含菌較少部位的手術（上消化道），術前用藥一次即可，大于4小時者，術中可加用一次。常見手術預防用抗菌藥物表

手術部位抗菌藥物選擇頭頸外科手術第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術第一代頭孢菌素+甲硝唑心臟手術第一、二代頭孢菌素神經(jīng)外科手術第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松血管外科手術第一代頭孢菌素乳房手術第一代頭孢菌素腹外疝手術第一代頭孢菌素應用植入物或假體的手術第一、二代頭孢菌素骨科手術(包括用螺釘、鋼板、金屬、關節(jié)置換)第一、二代頭孢菌素胸外科手術(食管、肺)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松胃十二指腸手術第二代頭孢菌素膽道手術第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松，頭孢哌酮，頭孢哌酮／舒巴坦闌尾手術第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；+甲硝唑結、直腸手術第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；+甲硝唑泌尿外科手術第二代頭孢菌素；環(huán)丙沙星婦產(chǎn)科手術第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；+甲硝唑療程—預防用藥嚴格意義上的外科預防用藥一般不超過

3天內科預防用藥視具體情況而定療程—治療應用體溫正?；虬Y狀消失3-4天感染性心內膜炎4-6周鏈球菌感染：10天布魯菌?。?周或以上敗血癥：癥狀消失兩周腦膜炎：兩周，流腦7天，葡萄球菌和G－桿菌4周，真菌性骨髓炎