第十章生物堿

第六章

生物堿

一、概述（一）含義生物堿是存在于生物界的一類含氮有機(jī)化合物，多數(shù)具有復(fù)雜的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，大多氮原子在環(huán)內(nèi)，具有堿性和顯著的生物活性。（二）分布主存于植物界，多分布于雙子葉植物中，有100多科。較集中分布在防己科、嬰粟科、夾竹桃科、毛茛科、豆科、馬錢科、茄科等。

在單子葉植物中分布較少。主要在蘭科、百合科、石蒜科、禾本科等。裸子植物、低等植物、動(dòng)物中較少。（三）存在生物堿的含量差別較大。在植物組織中都有存在，但可能集中于某一部位。不同地區(qū)、不同采集時(shí)間含量都有差別。同一科、屬植物會(huì)含有類似結(jié)構(gòu)的生物堿。在植物體中，生物堿往往和有機(jī)酸結(jié)合成鹽的形式存在。二、分類按氮原子所在基本母核化學(xué)結(jié)構(gòu)分類（一）雜環(huán)類1.吡咯類生物堿2.吡啶類生物堿簡(jiǎn)單吡啶類和雙稠哌啶類3.吲哚里西啶吡咯和哌啶共用一個(gè)氮原子。4.莨菪烷類生物堿是由四氫吡咯和六氫吡啶并合而成的雜環(huán)。莨菪堿是由莨菪醇和莨菪酸縮合而生成的酯。5.喹啉類6.異喹啉類（1）簡(jiǎn)單異喹啉（2）芐基異喹啉1-芐基異喹啉、雙芐基異喹啉（3）原小檗堿型（4）阿樸芬型（5）原阿樸芬型（6）嗎啡烷型（7）普托品型P151~153頁(yè)7.吲哚類（二）萜衍生物類

基本骨架為萜類，氮原子在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)或側(cè)鏈上。有單萜、倍半萜、二萜等。肉蓯蓉堿（三）甾衍生物類主分布于百合科藜蘆屬、貝母屬和茄科茄屬。（四）有機(jī)胺類

N不在雜環(huán)內(nèi)，在環(huán)外。

（五）肽生物堿類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有二個(gè)以上酰胺基，且大多屬于大環(huán)結(jié)構(gòu)，不同于一般的肽類，組成它們的氨基酸大多是不多見(jiàn)的。三、生物堿的通性（一）物理性狀由C、H、O、N元素組成。多數(shù)無(wú)色，部分有顏色，有的有熒光。多數(shù)味苦。小分子生物堿和液態(tài)生物堿有揮發(fā)性。大多數(shù)生物堿有旋光性，多呈左旋。（二）堿性生物堿分子中氮原子外圍具有孤電子對(duì)，可以給出電子，也可以接受質(zhì)子，所以具有堿性。1.堿性強(qiáng)弱取決于它吸引質(zhì)子或給出電子的能力。主要和氮原子的雜化方式、電子云密度及立體效應(yīng)有關(guān)。用它共軛酸的pKa值表示。pKa值越大，堿性越強(qiáng)。2.一般規(guī)律季銨堿最強(qiáng)（pKa>11），脂胺、脂氮雜環(huán)（pKa8~11），芳胺、芳氮雜環(huán)（pKa3~7），酰胺類（pKa<2）

Pka1.423、影響因素1.氮原子的雜化方式

SP3>SP2>SP2.電效應(yīng)（1）誘導(dǎo)效應(yīng)氮原子周圍引入供電子基，使之電子云密度增加，堿性增強(qiáng)。引入吸電子基，則堿性減弱。常見(jiàn)吸電子基：苯基、羰基、羥基、雙鍵、醚鍵、酯鍵。常見(jiàn)供電子基：烷基（2）共軛效應(yīng)如有供電子基或吸電子基與氮原子處在同一共軛體系中，引起氮原子的電子云密度增加或降低，使堿性增強(qiáng)或降低的效應(yīng)，稱之。此效應(yīng)不受碳鏈長(zhǎng)短的限制。3.立體結(jié)構(gòu)氮原子的周圍取代基的構(gòu)型、構(gòu)象等立體因素，如果阻礙氮原子與質(zhì)子的結(jié)合，則使堿性降低。書(shū)上161頁(yè)利血平。4.氫鍵效應(yīng)5.兩性生物堿含有酚羥基、羧基的生物堿。（三）溶解性1.游離的仲胺、叔胺是親脂性的，易溶于低級(jí)性的有機(jī)溶劑中。如：苯、乙醚、氯仿，也可溶于甲醇、乙醇中。特別是氯仿中溶解度較大。2.季銨型生物堿、具有半極性的NO配位鍵的生物堿，易溶于水，醇。3.脂溶性的酚性生物堿可溶于氫氧化鈉；具有內(nèi)酯的生物堿可溶于熱的氫氧化鈉；具有羧基的生物堿可溶于碳酸氫鈉。4.生物堿多數(shù)可以酸溶堿沉，極性弱的不行。5.生物堿鹽在水中的溶解度有差異。一般無(wú)機(jī)酸鹽的水溶性大于有機(jī)酸鹽；含氧酸鹽的溶解度大于鹵代酸鹽。但溶解度有特例。（四）沉淀反應(yīng)在酸水條件下進(jìn)行。沉淀試劑多為分子量較大的碘化物復(fù)鹽，重金屬鹽，大分子酸類。常用的有：碘化鉍鉀（橘紅色沉淀）、碘化汞鉀（類白色沉淀）、碘-碘化鉀（棕色沉淀）、硅鎢酸（灰白色或淡黃色沉淀）?？辔端幔ㄖ行詶l件下，黃色結(jié)晶）。雷氏銨鹽沉淀季銨堿。

注意假陽(yáng)性的干擾。它們是酸水浸出液中的蛋白質(zhì)、多肽、鞣質(zhì)。所以進(jìn)行沉淀反應(yīng)前，要凈化。（五）顯色反應(yīng)不同生物堿可與特殊試劑生成不同顏色，用于鑒別，四、生物堿的提取分離（一）總堿的提取1.水或酸水提取法可直接用水（提取鹽、季銨堿）或用0.5%~1%的酸水提取。常用酸：鹽酸、硫酸、醋酸、酒石酸等。方法：滲漉、浸漬缺點(diǎn)：提取液體積大、雜質(zhì)多，需凈化。

（1）離子交換樹(shù)脂法用強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，多為磺酸型。交聯(lián)度4%~8%。洗脫可用酸水或鹽水；也可先將樹(shù)脂用氨水堿化，再用有機(jī)溶劑提取。（2）有機(jī)溶劑萃取法先堿化，后萃取。（3）加堿沉淀法一般加石灰乳沉淀。此法用于生產(chǎn)。2.醇類溶劑提取法適于游離及生物堿鹽的提取。方法：滲漉、浸漬和回流。常含有親脂性雜質(zhì)，可利用生物堿溶于酸水，雜質(zhì)不溶而加以分離。3.親脂性有機(jī)溶劑提取法先用堿水濕潤(rùn)，使生物堿游離，再用有機(jī)溶劑提取。提取方法回流法和連續(xù)回流法。堿水：10%氨水，石灰乳或碳酸鈉。如為弱堿，可直接用水。

4.水溶性生物堿的提取（1）沉淀法雷氏銨鹽167頁(yè)流程。雷氏銨鹽沉淀可用硫酸銀分解，也可用氯離子型陰離子交換樹(shù)脂。（2）溶劑法用正丁醇、異戊醇，或氯仿-甲醇混合液萃取。（二）生物堿的分離1.粗分利用堿性不同及特殊功能基分成幾大類。165頁(yè)流程。2.生物堿單體的分離（1）利用堿性差異將生物堿混合物溶于酸水中，逐步加堿，每調(diào)節(jié)一次，用氯仿萃取，則生物堿依照堿性由弱到強(qiáng)被依次提出。將生物堿溶于有機(jī)溶劑中，用PH由高到低的酸性緩沖液順次萃取，生物堿由強(qiáng)到弱被依次萃出。165例題。（2）利用生物堿鹽的溶解度不同（3）利用特殊功能基酚性生物堿溶于稀氫氧化鈉中。含羧基的生物堿溶于碳酸氫鈉中。含內(nèi)酯的生物堿溶于熱氫氧化鈉中。168頁(yè)流程（4）層析法常用氧化鋁、硅膠作吸附劑。用苯、氯仿、乙醚等混合溶劑作展開(kāi)劑。注意：硅膠作吸附劑時(shí)，需加堿在展開(kāi)劑中，抑制硅膠的酸性。五、生物堿的檢識(shí)（一）化學(xué)方法1.利用生物堿的沉淀反應(yīng)或顯色反應(yīng)可檢識(shí)中藥粗提物中是否存在生物堿。方法：分取中藥酸水提取液置3支試管中，分別加入三種生物堿沉淀試劑，如都產(chǎn)生沉淀，則可能有生物堿。注意避免假陽(yáng)性。（二）層析檢識(shí)1.TLC（1）硅膠常用緩沖堿液代替水鋪板（0.1%~0.5mol\L),克服拖尾?；蛟谡归_(kāi)劑中加入二乙胺。（2）氧化鋁多分離親脂性較強(qiáng)的。分離親脂性的生物堿多用親脂性的混合溶劑。分離季銨堿多用正丁醇-冰醋酸-水系統(tǒng)顯色：常用改良碘化鉍鉀，顯橘紅色。顯多用碘鉑酸、三氯化銻、硫酸柿的硫酸試劑，對(duì)不同的生物堿顯不同的顏色。2.紙層析以水為固定相的正相紙層析。常用正丁醇-冰醋酸（或鹽酸）-水為流動(dòng)相。另外，可用多層緩沖紙色譜進(jìn)行PH梯度層析。當(dāng)生物堿以分子狀態(tài)層析時(shí)，流動(dòng)相偏堿性親脂性，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，以非水的甲酰銨作固定相。六、生物堿的結(jié)構(gòu)研究（一）化學(xué)裂解法

Hofmann降解：利用季銨堿加熱、脫水、碳-氮間斷裂生成烯烴和三甲胺，由烯烴了解生物堿在分子中