透明質(zhì)酸在皮膚病治療和皮膚美容中的應(yīng)用,皮膚病學(xué)論文

透明質(zhì)酸在皮膚病治療和皮膚美容中的應(yīng)用,皮膚病學(xué)論文透明質(zhì)酸〔hyaluronicacid，HA〕及其鹽是廣泛存在于人體內(nèi)的生理活性物質(zhì)，系由葡糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖組成的雙糖單位連接而成的一種高分子黏多糖。商品化HA源自于提取或發(fā)酵，主要作為醫(yī)藥品、保健食品和輔料，相對(duì)分子質(zhì)量為幾千到數(shù)百萬不等，用于緩解干眼癥、骨關(guān)節(jié)炎的臨床異常感覺和狀態(tài)，輔助眼科手術(shù)和減少術(shù)后粘連的發(fā)生，延緩衰老和防曬等，效果顯著，耐受性好。近年研究發(fā)現(xiàn)，HA在促愈合、濕疹和美容填充等皮膚科中的應(yīng)用療效顯著，而且與其他材料相比不良反響少。1HA在治療皮膚疾病中的應(yīng)用1.1促進(jìn)皮膚傷口愈合HA是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分，創(chuàng)傷早期可發(fā)現(xiàn)局部HA濃度明顯升高，創(chuàng)傷局部的HA對(duì)創(chuàng)面愈合起著重要作用，其作用機(jī)制可概括為下面幾點(diǎn)：〔1〕與血纖蛋白組成的凝塊在傷口愈合經(jīng)過中發(fā)揮構(gòu)造功能；〔2〕通過促進(jìn)粒細(xì)胞的吞噬活性調(diào)節(jié)炎癥反響；〔3〕局部降解產(chǎn)生的低分子HA促進(jìn)血管生成；〔4〕調(diào)控膠原的合成；〔5〕具有促進(jìn)清創(chuàng)的作用，加快創(chuàng)面上皮細(xì)胞增生；〔6〕具有保水作用，符合當(dāng)代濕性愈合的理論。HA在促進(jìn)靜脈潰瘍、糖尿病潰瘍、褥瘡和外傷等急慢性傷口的愈合中均有促進(jìn)作用，這一作用已被大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。Humbert、Dereure和Meaume等觀察了HA治療下肢靜脈潰瘍的臨床效果，發(fā)現(xiàn)HA在傷口減小率，潰瘍愈合數(shù)量和疼痛減輕程度上均顯著優(yōu)于對(duì)照組，治療下肢靜脈潰瘍安全有效。Abbruzzese等評(píng)價(jià)了Vulnamin凝膠〔含HA和氨基酸〕治療糖尿病性潰瘍的臨床療效。結(jié)果表示清楚，治療組潰瘍愈合率、愈合時(shí)間，患者滿意度，潰瘍面積減少率均顯著高于對(duì)照組，兩組感染發(fā)生率和其他副反響相比沒有顯著性差異，表示清楚Vulnamin凝膠治療糖尿病性潰瘍安全有效。Barrois等觀察了Ialuset〔活性成分為HA〕軟膏治療21例II，III及IV期褥瘡患者的臨床療效，結(jié)果表示清楚，治療3周后，傷口面積平均減少4cm2，65%患者潰瘍面積減少50%，45%患者與初始受損面相比，上皮面增加50%，幾乎所有患者治療效果良好，耐受性較好。Voinchet等觀察了HA治療急性傷口的療效，結(jié)果表示清楚，評(píng)估治療終點(diǎn)時(shí)，傷口面積從556mm2減少至169mm2，平均減少70%，56%患者完全愈合，84%患者傷口基本無滲出，耐受性好，護(hù)士和患者滿意度均較高。以HA為活性成分上市的的傷口護(hù)理敷料有：ECR公司的Hylase，LAM公司的IPM，F(xiàn)idia公司的Bionect，ViaCiroMenotti公司的Vulnamin，IBSA公司的Ialuset和Ialusetplus，Ricerfarma公司的Gengigel和Contipro公司的Hyiodine等，牽涉的劑型有凝膠、溶液、噴霧劑等。1.2治療濕疹濕疹、癢疹及各種炎性皮膚病在經(jīng)紫外線B和維甲酸處理后，負(fù)壓水泡液中HA含量升高。Tomoyuki等用免疫組織化學(xué)方式方法，發(fā)現(xiàn)急性濕疹棘細(xì)胞層水腫構(gòu)成的水皰液中，HA表示出量增加。2004年以HA為主要活性成分的Atopiclair乳膏獲得了美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，用于緩解濕疹和各種皮炎引起的灼燒感、癢和疼痛異常感覺和狀態(tài)。一項(xiàng)由218例輕中度成人濕疹患者進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)表示清楚，使用Atopiclair第22天，治療組77%患者整體評(píng)價(jià)顯著改善，顯著優(yōu)于賦形劑組〔21%〕，且緩解皮膚瘙癢異常感覺和狀態(tài)效果顯著。2HA在皮膚美容領(lǐng)域的應(yīng)用2.1皮膚填充劑HA注射填充美容已有十幾年的歷史，1996年瑞典Q-Med公司已研發(fā)上市交聯(lián)HA美容填充產(chǎn)品Restylane，2003年獲得FDA批準(zhǔn)，可有效地改善皮膚輪廓、消除由瘢痕、傷口及皺紋引起的皮膚凹陷。當(dāng)前上市的品牌還有中國(guó)華熙生物的潤(rùn)百顏TM，美國(guó)的Hvlaform，加拿大的Juvederm，英國(guó)的Hyalite等。交聯(lián)HA填充劑的主要應(yīng)用包括：〔1〕消除面部皺紋、皺褶，如眼角魚尾紋、鼻唇紋褶、額部?jī)裳壑g的豎向皺褶等；〔2〕隆唇；〔3〕填充面部萎縮造成的局部塌陷；〔4〕某些面部疤痕，如痤瘡愈合后留下的疤痕等。其特點(diǎn)是持久性的填充劑，而不是永久性的充填物。HA在臨床應(yīng)用經(jīng)過中會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性紅、腫等副作用，但就臨床總的反映看，它與那些半永久性和永久性填充物相比，仍具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。HA注射填充美容的效果也得到了臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)：一項(xiàng)由55例患者介入的125處皺紋填充結(jié)果表示清楚，所有注射部位皺紋均于注射后即刻改善。注射后隨訪1，2，3月，維持效果的比率分別為98.3%，91.2%和83.3%；6～l2個(gè)月后，有70.5%的注射部位維持了改善效果，12～18個(gè)月后，24.6%的注射部位維持了改善效果。32例患者用HA皮膚填充劑注射充填面部皺紋，結(jié)果表示清楚所有注射部位均于注射后即得到明顯改善；術(shù)后隨訪3，6，12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，注射部位維持改善效果分別為88.6%，82.5%和78.5%。兩個(gè)臨床試驗(yàn)的治療經(jīng)過中，均未出現(xiàn)急慢性過敏反響及感染、肉芽腫、血管栓塞等并發(fā)癥。HA替代硅凝膠作為填充材料，其視覺效果優(yōu)于硅凝膠，且植入1年未見不良反響。2.2膳食補(bǔ)充劑改善皮膚水分口服HA經(jīng)過消化吸收，增加體內(nèi)HA合成的前體，使皮膚和其他組織中的HA合成量增加，修復(fù)人體保濕系統(tǒng)，利于鎖住全身水分，增加肌膚含水量，軟化皮膚角質(zhì)層，改善肌膚外表的血液循環(huán)及新陳代謝，發(fā)揮了由內(nèi)而外的全身美容作用。Turley等進(jìn)行了口服HA的人體試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)，志愿者和大鼠均根據(jù)30mg/kg體重的劑量攝入2%HA溶液，在不同時(shí)間點(diǎn)取血樣測(cè)HA濃度。結(jié)果表示清楚，志愿者口服HA后，血清HA濃度在4～12h呈上升趨勢(shì)，12～24h內(nèi)恢復(fù)正常水平。大鼠灌胃HA后，血清HA濃度在1h到達(dá)峰值，1～6h下降，6～24h又平穩(wěn)上升。對(duì)大鼠藥-時(shí)曲線雙峰的解釋是：部分HA經(jīng)胃吸收入血構(gòu)成最初1h的濃度峰，這部分HA在血中被迅速去除，表現(xiàn)為1~6h濃度下降，未被胃吸收的HA進(jìn)入小腸和大腸后被吸收，導(dǎo)致6~24h濃度平穩(wěn)上升。國(guó)內(nèi)蔣秋燕也得到了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。改善皮膚水分的效果也得到了臨床研究證實(shí)：日本QP公司以22名有皮膚枯燥和粗糙傾向的人為對(duì)象，每日給以240mg高純HA片劑。6周后，與服用安心撫慰劑的對(duì)照組相比，試驗(yàn)組皮膚枯燥異常感覺和狀態(tài)顯著改善，變得光滑柔潤(rùn)，皮膚含水量也有增加。龐曉陽等以雞冠提取物等復(fù)配的潤(rùn)膚美容產(chǎn)品為試驗(yàn)材料進(jìn)行人體成效試驗(yàn)，一日1次，服用4粒，持續(xù)30d。受試者皮膚水分與對(duì)照組相比均顯著提高。Yamamoto進(jìn)行的人體臨床研究中，服用ECM-E3～24d，多數(shù)受試者皮膚變得光滑潤(rùn)澤，臉部及全身均出現(xiàn)美容效果。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外上市的含HA的美容保健品有吉林宏久生物科技公司的瑞爾水緣膠囊；LifeTime公司的NaturalHyaluronicAcid；日本透明質(zhì)酸研究所研制的ヒアロンECME105；日本榮進(jìn)商事生產(chǎn)的潤(rùn)麗EX；SourceNaturals公司的HyaluronicAcid+BiocellCollagen；北京神源生物養(yǎng)生口服液等，牽涉的劑型有片劑、膠囊和口服液等。2.3化裝品中保水防曬HA的保水作用是其最重要的生理功能之一，其理論保水值高達(dá)500mL/g以上，在結(jié)締組織中的實(shí)際保水值約為80mL/g。與其他常用保濕劑甘油、山梨醇、吡咯烷酮羧酸鈉等相比，HA受環(huán)境濕度影響較小。實(shí)驗(yàn)表示清楚，HA在低相對(duì)濕度〔33%〕下的吸濕量相對(duì)最高，而在高相對(duì)濕度〔75%〕下吸濕量相對(duì)最低。這種獨(dú)特的性質(zhì)，適應(yīng)了皮膚在不同季節(jié)、不同濕度環(huán)境下的要求，因而稱為理想的智能保濕劑。HA不但保水性能好，而且防曬修復(fù)效果也很好。皮膚遭到陽光暴曬時(shí)，因紫外線的作用造成光灼傷，如皮膚變紅、變黑、脫皮等。HA通過促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖和分化以及去除氧自由基，可促進(jìn)受傷部位皮膚再生。其作用機(jī)制與防曬霜中常用的紫外線吸收劑不同，因具有協(xié)同作用，可同時(shí)減少紫外線透射并修復(fù)紫外線所致的皮膚損傷，到達(dá)雙重保衛(wèi)。皮膚輕度燒傷時(shí)，外表涂抹含HA水劑化裝品可減輕疼痛，加速受傷部位愈合。體外實(shí)驗(yàn)表示清楚，HA對(duì)乙醇引發(fā)的皮膚細(xì)胞凋亡也有良好的修復(fù)作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，市場(chǎng)上添加HA的化裝品種類有膏霜、乳液、化裝水、精華要髓素膠囊、膜貼以及沐浴乳、洗手液、粉餅、口紅、洗發(fā)護(hù)發(fā)劑和摩絲等。3HA在皮膚科產(chǎn)品基質(zhì)方面的應(yīng)用HA是白色顆粒狀或粉末狀固體，無臭，在水中溶脹成澄清的液體或凝膠，Laurent很早就以隨機(jī)的、松展的、具有一定剛性的圈形容HA在水中的流動(dòng)狀態(tài)，具有黏彈性和非牛頓流體特征等優(yōu)良特性。研究表示清楚，HA的細(xì)胞毒性顯著低于卡波姆，作為賦形劑在眼科產(chǎn)品中的應(yīng)用已普及，在皮膚科產(chǎn)品中的應(yīng)用正嶄露頭角。Brown等研究發(fā)現(xiàn)，放射性標(biāo)記的HA不僅能浸透到裸鼠和人類的皮膚內(nèi)，而且能將雙氯芬酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)到皮膚表皮層，與水、硫酸軟骨素和羧甲基纖維素鈉相比，HA能使雙氯芬酸鈉的透皮吸收最小化，在皮膚表皮層構(gòu)成藥物貯庫(kù)，降低全身吸收進(jìn)而減少全身副作用。另有研究表示清楚，在局部用藥24h后，HA為賦形劑組轉(zhuǎn)運(yùn)至表皮層的雙氯芬酸鈉含量是賦形劑為水和羧甲基纖維素鈉組的兩倍，HA對(duì)布洛芬、克林霉素磷酸酯和環(huán)孢素具有類似的作用。以2.5%HA為基質(zhì)的雙氯芬酸鈉凝膠〔Solaraze〕的臨床試驗(yàn)表示清楚，其治療光化性角化病耐受性良好，安全有效，無嚴(yán)重的不良反響。HA作為基質(zhì)除前面提到的促進(jìn)傷口愈合的產(chǎn)品外，還有Solaraze，替硝唑HA凝膠和尼美舒利HA凝膠。3結(jié)束語從1934年分離出HA至今，HA在臨床上應(yīng)用廣泛，其研究工作的發(fā)展突飛猛進(jìn)，當(dāng)下，HA在眼科、骨科、美容、護(hù)膚、促愈合等領(lǐng)域的應(yīng)用已非常廣泛，隨著研究的不斷深切進(jìn)入，發(fā)現(xiàn)HA在皮膚遞藥系統(tǒng)中有靶向作用，且能減少藥物的不良反響，相信不久的將來，在