固有免疫細胞及其應答醫(yī)學免疫學第三版龔非力

固有免疫生技13-1班

黃朝梅獲得性免疫(AcquiredImmunity)適應性免疫(AdaptiveImmunity)特異性免疫(SpecificImmunity)固有免疫(InnateImmunity)天然免疫(NaturalImmunity)非特異性免疫(NonspecificImmunity)種系發(fā)育，進化形成生來具備，應答迅速非特異性抗感染免疫也參與特異性免疫

固有免疫應答，亦稱固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特異性免疫（nonspecificimmunity），是指機體在種系發(fā)生和進化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構(gòu)成機體抵御病原生物入侵的第一道防線。

特點：其結(jié)構(gòu)由遺傳決定，個體出生時即具備；作用范圍廣，并非針對特定抗原，屬非特異性免疫；無免疫記憶性。第一節(jié)參與固有免疫的組分屏障結(jié)構(gòu)效應細胞效應分子皮膚黏膜屏障內(nèi)部屏障血-腦屏障、血-胎屏障、血-胸腺屏障物理屏障、化學屏障、生物屏障補體溶菌酶細胞因子抗菌肽其他效應因子NO、ROI、CRP及白三烯等巨噬細胞NK細胞樹突狀細胞固有免疫樣淋巴細胞γδT細胞、NKT細胞和B1細胞其他效應細胞肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性細胞等皮膚粘膜屏障內(nèi)部屏障物理屏障化學屏障生物屏障血-腦屏障血-胎屏障血-胸腺屏障（一）屏障結(jié)構(gòu)（一）屏障結(jié)構(gòu)1.皮膚粘膜屏障（1）物理屏障：上皮細胞，腸蠕動，呼吸道上皮纖毛擺動，液體沖洗等（2）化學屏障:黏膜和皮膚的附屬器產(chǎn)生的含有多種殺菌和抑菌物質(zhì)的分泌液。（3）生物屏障:正常菌群的拮抗作用2.內(nèi)部屏障（1）血-腦屏障：由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細胞所形成的膠質(zhì)膜共同組成。

結(jié)構(gòu)致密，能阻擋血液中病原微生物及其他大分子物質(zhì)進入腦組織及腦室，從而保護中樞神經(jīng)系統(tǒng).（2）血-胎屏障：由母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構(gòu)成，可阻止母體內(nèi)病原微生物進入胎兒，保護胎兒免遭感染。（3）血-胸腺屏障：由連續(xù)的毛細血管內(nèi)皮，上皮網(wǎng)狀細胞及內(nèi)皮外完整基膜，血管周圍和巨噬細胞等組成。主要作用是限制大分子抗原物質(zhì)進入胸腺實質(zhì)。（二）固有免疫分子１.補體２.溶菌酶３.細胞因子４.抗菌肽：防御素（defensin）５.其他效應分子：ＮＯ，ＲＯＩ，ＣＲＰ等1.補體

抗體產(chǎn)生前后，經(jīng)過不同途徑被活化，溶菌，抗感染?；钚云伟l(fā)揮效應。介導超敏反應和自身免疫病的發(fā)生。2.溶菌酶來源于吞噬細胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，存在于各種體液、外分泌液和吞噬細胞溶酶體中。1.能夠裂解G+菌胞壁的關鍵組分肽聚糖，從而使細胞溶解。2.革蘭陰性菌由于在其肽聚糖外還有LPS和脂蛋白包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應抗體或補體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。補體活化的水解片段的生物學效應1.C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素。2.C3a、C5a和C5b67具有趨化作用。3.C3a和C5a與相應受體結(jié)合后，可激發(fā)肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性介質(zhì)，產(chǎn)生致炎作用。3.細胞因子機體受微生物感染后，激活的細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，發(fā)揮非特異性效應。作用為致炎、趨化炎癥細胞、激活免疫細胞、誘導細胞毒及抑制病毒復制等。4.抗菌肽

具有廣譜殺菌作用,大多數(shù)對G+菌有較強的殺滅作用,有些則對G-菌和G+菌均起作用。對某些真菌、原生動物,尤其對耐藥性細菌有殺滅作用。防御素（defensin）最具代表性。5.其他效應分子

其他重要的固有免疫的免疫分子還有一氧化氮（NO）、活性氧（ROI）、C-反應蛋白（CRP）及白三烯等。防御素（defensin）最具代表性。主要作用于某些細菌和有包膜病毒。機制：1.破壞細菌胞壁或病毒包膜，導致細胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，病原體死亡。2.可誘導病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。3.誘生細胞因子和趨化因子，發(fā)揮致炎和趨化作用增強吞噬細胞對病原生物的吞噬殺傷作用。

近期發(fā)現(xiàn)，防御素α某些壓型可阻止病毒復制（三）固有免疫細胞

固有免疫細胞主要包括吞噬細胞（中性粒細胞、巨噬細胞）、樹突狀細胞（DC）、NK細胞、固有免疫樣淋巴細胞（γδT細胞、NKT細胞和B-1細胞）、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、上皮細胞等。吞噬細胞phagocytes單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）中性粒細胞Mononuclearphagocytesystem

neutrophils

單核細胞（Mon）巨噬細胞（Mφ）

monocytemacrophage

第一節(jié)吞噬細胞吞噬細胞包括中性粒細胞和單核-巨噬細胞，對入侵的微生物產(chǎn)生快速應答．單核-巨噬細胞（普通光鏡）單核細胞體積較大，核蹄狀（透射電鏡）高爾基體發(fā)達、線粒體豐富，內(nèi)含溶酶體顆粒（掃描電鏡）巨噬細胞粘附于玻璃表面單核/巨噬細胞的生物學特征

1.黏附特性

單核/巨噬細胞可做變形運動，對玻璃和塑料表面有很強的黏附能力，且此特性體外培養(yǎng)細胞可將其與淋巴細胞分離。2.表面特征表面標志：MHC分子、黏附分子等。參與細胞黏附、對顆?？乖臄z取和提呈、介導相應配體觸發(fā)的跨膜信號轉(zhuǎn)導等。表面受體：補體受體、Fc受體、細胞因子受體、模式識別受體（PRR）3.產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)

單核/巨噬細胞是體內(nèi)具有最活躍生物學活性的細胞之一，可產(chǎn)生、分泌100余種生物活性物質(zhì)。單核巨噬細胞既具有固有免疫功能，亦可以參加適應性免疫兩個殺傷系統(tǒng)氧依賴性殺菌系統(tǒng)

氧非依賴性殺菌系統(tǒng)（pH、溶菌酶、防御素）乳酸降低PH值；溶菌酶破壞G+菌細胞壁；防御素（defensin）破壞細菌胞壁或包膜ROI系統(tǒng)（反應性氧中間物系統(tǒng)）巨噬細胞產(chǎn)生活性氧O-2、OH-、H2O2、1O2

殺滅病原體RNI系統(tǒng)（反應性氮中間物系統(tǒng)）巨噬細胞產(chǎn)生一氧化氮合成酶催化L-精氨酸生成NO，由NO殺滅病原體1.參與機體免疫防御及免疫自穩(wěn)

（1）抗感染（尤其是胞內(nèi)寄生菌與某些病毒感染）：

MΦ通過受體識別攝取了病原體后，通過兩個系統(tǒng)對病原體殺傷：單核/巨噬細胞的主要生物學作用識別ROI系統(tǒng)RNI系統(tǒng)病原體等抗原性異物的消化和清除被殺死消化的病原體，在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶對病原進一步消化降解，大部分降解產(chǎn)物通過胞吐作用排出胞外。

部分產(chǎn)物被加工為小分子肽段與MHC分子結(jié)合,被MΦ細胞提呈，啟動特異性免疫（適應性免疫）。（2）免疫自穩(wěn)MΦ可吞噬和清除代謝過程中不斷產(chǎn)生的衰老、死亡或惡變細胞，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。（3）抗腫瘤

活化的巨噬細胞在腫瘤形成的早期可殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤生長。2.加工提呈抗原，啟動特異性免疫應答

巨噬細胞是專職的抗原提呈細胞（APC）。其可將外源和內(nèi)源性抗原加工處理，呈遞給T細胞識別，通過兩個活化信號使T細胞活化。3.調(diào)節(jié)免疫應答

活化的MΦ能分泌多種活性分子，如IL-1、IFN-、

TNF-、IL-12，IL-8、IL-10、TGE-β等，促進或抑制免疫應答。4.介導炎癥反應感染部位組織細胞產(chǎn)生細胞因子，MΦ的細胞因子受體，這些受體被吸引募集到達感染局部并被活化，增強了其吞噬殺菌力?；罨腗Φ又能分泌各種炎癥介質(zhì)。單核巨噬細胞參與的免疫病理1.超敏反應2.過度炎癥反應導致機體損傷3.促進某些胞內(nèi)寄生菌與病毒感染4.腫瘤相關巨噬細胞的作用第二節(jié)樹突狀細胞

(DC)廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量極少，僅占外周血單個核細胞的1%。（分布廣、數(shù)量少）

樹突狀細胞(dendriticcell，DC)是由美國學者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)的，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名。DC是目前所知的機體內(nèi)功能最強的抗原提呈細胞，最大的特點是能夠刺激初始T細胞(naiveTcell)進行增殖，與此相比，M、B細胞僅能刺激已活化的或記憶性T細胞?？捎晒撬柚兴铇痈杉毎土馨蜆痈杉毎只鴣?，分為髓系DC（MDC）、淋巴系DC（LDC）或漿細胞樣DC（pDC）。漿細胞樣DCDC細胞的來源未成熟DC：高表達吞噬相關受體低表達MHCⅠ/MHCII類分子低表達協(xié)同刺激分子成熟DC：低表達吞噬相關受體高表達MHCⅠ /MHCII類分子和協(xié)同刺激分子DC的生物學特征（P84表8-3）攝取加工抗原能力強，提呈抗原，激活T細胞能力弱。攝取加工抗原能力弱，提呈抗原，激活T細胞能力強。DC細胞的主要生物學作用1.抗原的攝取、加工與提呈

DC是一大類重要的專職APC，雖在體內(nèi)的數(shù)量較少，但其抗原提呈能力遠強于M，B細胞等其他APC。2.免疫調(diào)節(jié)

DC可分泌多種細胞因子參與免疫功能調(diào)節(jié)，如人DC分泌IL-1、IL-1、IL-8、IFN-

、TNF-和GM-CSF等，DC還可分泌多種趨化因子，介導其他免疫細胞的趨化作用。3.參與誘導中樞與外周免疫耐受

參與胸腺內(nèi)T細胞的陽性選擇和陰性選擇、免疫耐受的誘導和免疫記憶的維持。第三節(jié).自然殺傷細胞（NK細胞）自然殺傷細胞(naturalkillercell)是一類無TCR和BCR（即無需抗原預先致敏）的能直接殺傷某些靶細胞、胞質(zhì)中含許多大的嗜苯胺顆粒的大顆粒淋巴細胞（largegranularlymphocyte,LGL）。來源：骨髓中淋巴樣祖細胞分布：主要分布于外周血和脾臟目前將CD3-、CD56+、CD16+淋巴樣細胞鑒定為NK細胞NK細胞生物學功能1.細胞毒作用NK細胞殺傷效應機制：1.釋放穿孔素/顆粒酶（1）穿孔素：在鈣離子存在的條件下，可在靶細胞的細胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和電解質(zhì)迅速進入細胞內(nèi)，導致靶細胞崩解死亡。（2）顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶細胞上形成的孔道進入靶細胞，通過激活凋亡相關的酶系統(tǒng)而導致靶細胞凋亡。2.Fas/FasL途徑活化后NK細胞（FasL）＋靶細胞（Fas）→形成Fas三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→與Fas相關死亡結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合→募集和激活caspase8→caspase8級聯(lián)反應導致靶細胞凋亡。穿孔素/顆粒酶途徑顆粒Fas/FasL途徑顆粒酶穿孔素穿孔素形成的孔洞級聯(lián)反應凋亡3.分泌TNF-α

TNF-α＋靶細胞（I型TNF受體）結(jié)合→形成TNF-R三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→激活caspase8→導致靶細胞凋亡。4.抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）NK細胞（IgGFc受體、FcγRШ），識別殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細胞。2.分泌細胞因子

NK細胞具有強大的分泌細胞因子的能力，是機體IFN-γ的主要來源，還可大量分泌其他因子。3.免疫調(diào)節(jié)

活化的NK細胞通過殺傷效應或分泌多種細胞因子而對免疫應答發(fā)揮正負調(diào)節(jié)作用。NK細胞殺傷活性的調(diào)節(jié)活化性或激活性受體調(diào)控NK殺傷活性

KIRNCRMHCⅠ靶細胞—+不殺傷NK

KIRNCRMHCⅠ靶細胞—+殺傷NK固有免疫樣細胞（ILL）包括B-1細胞、T細胞和NKT細胞。1.γδT細胞γδT細胞是指表達γδ型TCR的T細胞，其成熟分化屬于胸腺非依賴途徑。γδT細胞主要分布于粘膜和上皮組織細胞間，在外周血也有少量分布。γδT細胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。2.NKT細胞表達NK細胞譜系特異性標志（NK1.1或CD56）和T細胞譜系特異性標志TCR-CD3復合體的細胞稱NKT細胞。在胸腺中發(fā)育成熟，主要定居于肝臟和脾臟。其TCR缺乏多樣性、抗原識別譜窄，可識別不同靶細胞表面CD1分子提呈的脂類抗原和糖脂類抗原，且不受MHC的限制。主要生物學功能：非特異性殺傷腫瘤、病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的靶細胞；分泌細胞因子如IL-4、IFN-γ、MCP-1α／β等參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應。3.B1細胞

B1細胞即細胞表面表達CD5分子的B細胞，來源于骨髓外，在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)最早，分泌天然IgM的主要免疫細胞，不發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換，無免疫記憶。第四節(jié)固有免疫樣細胞第5節(jié)其他免疫相關細胞嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞肥大細胞第二節(jié)固有免疫應答機制與特點

固有免疫不同于適應性免疫的應答機制和特點，主要表現(xiàn)為識別方式和效應特點。固有免疫與適應性免疫應答特點（P133表13-1）識別方式：泛特異性模式識別效應特點：泛特異性

無需增值分化；作用迅速

無免疫記憶

（一）固有免疫模式識別及其機制１.固有免疫的識別對象——分子模式病原相關分子模式（pathogen

associated

molecular

pattern，PAMP）：固有免疫可識別存在于病原微生物或其產(chǎn)物共有的、高度保守的可被模式識別受體識別結(jié)合的特定分子結(jié)構(gòu)，包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等。

由于PAMP僅來源于病原體，而宿主組織細胞并無此組分，固有免疫系統(tǒng)區(qū)別自我和非我的結(jié)構(gòu)標志之一.損傷相關分子模式(damage

associated

molecular

patterns，DAMP）：DAMP系宿主體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。2.固有免疫識別方式:模式識別模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)：主要指存在于固有免疫細胞表面的一類能直接識別結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細胞表面的某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)受體。PRR兩型：膜型，可溶型（分泌型）表13-3主要的PRR及其識別的PAMP巨噬細胞內(nèi)吞型PRR（1）甘露糖受體（MR）：識別細菌甘露糖、巖藻糖殘基，介導吞噬作用（2）清道夫受體(SR)：識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、凋亡細胞的磷脂酰絲氨酸，清除血循

環(huán)中的細菌（3）Toll樣受體（TLR）：

TLR聯(lián)接天然免疫和適應性免疫PRR的生物學功能:介導吞噬和調(diào)理參與活化補體啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導,促進細胞活化,誘生促炎細胞因子,表達相關膜分子參與抗感染參與超敏反應,自身免疫病及腫瘤發(fā)生等(二)固有免疫應答的特點1.快速反應:即刻至96h內(nèi)2.非特異性與泛特異性3.無細胞增殖,分化與克隆擴增4.維持時間短且無免疫記憶第三節(jié)固有免疫的生物學意義一.固有免疫是機體抗感染的第一道防線固有免疫細胞分子在體內(nèi)分布廣泛且反應迅速，抵御細菌、病毒及寄生蟲感染，在感染早期未形成特異性免疫的情況下尤為重要。也參與特異性應答的效應階段。二.固有免疫參與維持機體自穩(wěn)死亡或受損細胞所釋放的DAMP可誘發(fā)炎癥反應。三.固有