糖化血紅蛋白的臨床意義夏主任

糖化血紅蛋白的臨床意義常德市第一人民醫(yī)院夏先考

內(nèi)

容一糖尿病及其現(xiàn)狀二糖尿病的診斷和篩查--HbA1c三HbA1c的檢測(cè)及標(biāo)準(zhǔn)化重要的名詞和縮寫FPG:空腹血糖RPG：隨機(jī)血糖HbA1c：糖化血紅蛋白DM:糖尿病IDF：國際糖尿病聯(lián)盟IFG：空腹血糖受損IGT：糖耐量減低UKPDS:英國2型糖尿病控制與并發(fā)癥關(guān)系研究OGTT:口服葡萄糖耐量試驗(yàn)NHANES-III:全美第三次國家健康與營養(yǎng)調(diào)查NDDG:美國糖尿病數(shù)據(jù)組DCCT:美國1型糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn)NGSP:美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目AACE美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)

ADA：美國糖尿病學(xué)會(huì)EASD：歐洲糖尿病學(xué)會(huì)）WHO/WPRO：世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)SFDA：中華人民共和國國家食品和藥品監(jiān)督管理局糖尿病的常見類型1型糖尿病2型糖尿病妊娠糖尿病其他特異型糖尿病糖尿病已經(jīng)成為全球性流行病糖尿病患者人數(shù)(20-79歲年齡組)，2007和2025(百萬)2014年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布第6版糖尿病地圖，數(shù)據(jù)顯示，2013年全球約有3.82億糖尿病患者，患者數(shù)量還會(huì)持續(xù)增加，到2035年，糖尿病患者數(shù)量將增加55%，患病人數(shù)將達(dá)到5.92億。2013年糖尿?。?0-79歲）患者數(shù)量在前10位的國家/地區(qū)中國糖尿病患病率已高達(dá)11.6%XuY,etal。JAMA.

2013Sep4;310(9):948-59.

72010年由上海瑞金醫(yī)院和中國疾病預(yù)防控制中心共同完成的國內(nèi)關(guān)于糖尿病的最新的大規(guī)模流行病調(diào)查目前我國約有1.139億名糖尿病患者及4.934億糖尿病前期人群。2014年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布第6版糖尿病地圖，數(shù)據(jù)顯示，2013年全球約有3.82億糖尿病患者，患者數(shù)量還會(huì)持續(xù)增加，到2035年，糖尿病患者數(shù)量將增加55%，患病人數(shù)將達(dá)到5.92億。2014年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布第6版糖尿病地圖，數(shù)據(jù)顯示，2013年全球約有3.82億糖尿病患者，患者數(shù)量還會(huì)持續(xù)增加，到2035年，糖尿病患者數(shù)量將增加55%，患病人數(shù)將達(dá)到5.92億。糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥：

酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸酸中毒低血糖慢性并發(fā)癥：腦血管病變皮膚病變

眼病糖尿病足

心血管病變神經(jīng)病變

高血壓骨質(zhì)疏松

腎臟病變感染葡萄糖耐量降低可能在診斷糖尿病的12年前就已經(jīng)開始，

糖尿病在診斷前4-7年就已經(jīng)開始UKPDSgroup.UKPDS16.Diabetes1995,44:1249-1258.早篩查和早診斷糖尿病意義重大！UKPDS英國前瞻性糖尿病研究?jī)?nèi)

容一糖尿病及其現(xiàn)狀二糖尿病的診斷與篩查—HbA1c三HbA1c的檢測(cè)及標(biāo)準(zhǔn)化理想的糖尿病診斷和篩查方法

應(yīng)兼顧靈敏度、特異度和陽性預(yù)測(cè)值12specificity，即實(shí)際無病按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為無病的百分率positivepredictivevalue，PPV；試驗(yàn)陽性結(jié)果中真正患病的比例sensitivity，即實(shí)際有病而按該篩查標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為有病的百分率快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易被受檢者接受陽性預(yù)測(cè)值靈敏度特異度理想的糖尿病診斷和篩查方法

應(yīng)兼顧靈敏度、特異度和陽性預(yù)測(cè)值13理想的糖尿病的診斷和篩查方法應(yīng)兼顧靈敏度（sensitivity，即實(shí)際有病而按該篩查標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為有病的百分率）和特異度（specificity，即實(shí)際無病按該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判為無病的百分率），要有令人滿意的陽性預(yù)測(cè)值（positivepredictivevalue，PPV；試驗(yàn)陽性結(jié)果中真正患病的比例），還要具有快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易被受檢者接受等特點(diǎn)。然而，靈敏度的增加會(huì)降低特異度，特異度的增加又會(huì)降低靈敏度，故尚未發(fā)現(xiàn)一個(gè)同時(shí)滿足上述條件的方法。診斷切點(diǎn)的確定：

慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的拐點(diǎn)TheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus:ReportofTheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare1997;20:1183-1197.視網(wǎng)膜病變發(fā)病率與FPG、2hPG、和HbA1c十分位數(shù)分布存在相關(guān)關(guān)系，并且有明顯的拐點(diǎn)Pima印第安人埃及人NHANESIII中40-74歲的受試者診斷切點(diǎn)的確定：1997年，ADA糖尿病診斷與分類專家委員會(huì)再次把注意力轉(zhuǎn)到血糖水平和長期并發(fā)癥之間的關(guān)系上，他們通過數(shù)據(jù)總結(jié)，否定了之前被廣泛認(rèn)可的假說，即OGTT2小時(shí)血糖檢測(cè)是診斷糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，提出糖尿病的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)的新建議。專家委員會(huì)分析了3個(gè)較大的有代表性的流行病學(xué)研究，它們分別是在埃及人、Pima印第安人和美國NHANES人群中的研究（樣本量分別為1018、960和2821例），均對(duì)受試者進(jìn)行了眼底照相、空腹血糖、2小時(shí)血糖及HbA1c檢測(cè)。這3個(gè)研究的結(jié)果證明存在血糖的閾值，在這個(gè)閾值以下糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率很低，而血糖高于此閾值時(shí)視網(wǎng)膜病變的患病率呈線性顯著增加。這些數(shù)據(jù)清楚地顯示了血糖和長期并發(fā)癥危險(xiǎn)之間的關(guān)系，這種關(guān)系替代了以前把發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)作為糖尿病診斷基礎(chǔ)的觀念。比較FPG和2hPG與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系，可以清楚地發(fā)現(xiàn)，之前的作為診斷糖尿病切點(diǎn)的空腹血糖≥7.8mmol/L（140mg/dl）過高。因此，專家委員會(huì)建議FPG的切點(diǎn)降低至≥7.0mmol/L（126mg/dl）以獲得和2hPG一致的對(duì)視網(wǎng)膜病變的敏感性和特異性。

專家委員會(huì)同時(shí)也承認(rèn)，雖然降低了FPG的切點(diǎn)，這兩種試驗(yàn)的相關(guān)性仍然不是非常好，用這種方法診斷出的糖尿病患者用另外一種方法未必能夠診斷糖尿病。這種差異在后來的一些報(bào)道中得到證實(shí)，部分原因可能是因?yàn)楸M管他們都是血糖檢測(cè)的方法，但他們反映了急性糖代謝生理學(xué)上的不同。時(shí)至今日，F(xiàn)PG和2hPG在非妊娠期成人糖尿病診斷中的作用仍然存在爭(zhēng)議。參考文獻(xiàn)：TheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus：ReportofTheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare，1997，20：1183-1197.15WHO1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)WorldHealthOrganization.DepartmentofNoncommunicableDiseaseSurveillance.ReportofaWHOConsultation.Part1:Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.1999，Geneva.16FPGmmol/L（mg/dl）OGTT2hPGmmol/L（mg/dl）DM（糖尿?。?.0或≥11.1

IGT（糖耐量減低）＜7.0和≥7.8

(140)～11.1

IFG（空腹血糖受損）≥6.1～＜7.0

和＜7.8注：用于流行病學(xué)或人群中糖尿病的篩查，F(xiàn)PG和OGTT2hPG可僅測(cè)一次。但用作臨床診斷，在沒有典型的糖尿病癥狀或急性代謝失代償表現(xiàn)的情況下，上述檢測(cè)都應(yīng)隔日重復(fù)一次以確證診斷。

WHO1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)1997年ADA專家委員會(huì)建議的切點(diǎn)隨后被世界衛(wèi)生組織“糖尿病定義、診斷和分型顧問委員會(huì)”（1999年）所采納，并成為近十年來全世界各國診斷糖尿病的依據(jù)。在此之外，與糖尿病癥狀相關(guān)的高血糖水平，即隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L仍被保留作為糖尿病的獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。但WHO認(rèn)為，只要可以進(jìn)行OGTT，IFG患者都應(yīng)該行OGTT以除外是否為糖尿病。參考文獻(xiàn)：WorldHealthOrganization.DepartmentofNoncommunicableDiseaseSurveillance.Definition,diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplications.ReportofaWHOConsultation.Part1:Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.1999，Geneva.171819糖代謝分類空腹血漿葡萄糖(mmol/L)2小時(shí)血漿葡萄糖(mmol/L)正常<6.1<7.8IGRIFG6.1-<7.0<7.8IGT<6.17.8-<11.1IFG+IGT6.1-<7.07.8-<11.1DM≥7.0≥11.120糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病特殊類型糖尿病妊娠型糖尿病21診斷方法的探索和改變動(dòng)力用血糖診斷糖尿病仍不盡如人意局限性基于與并發(fā)癥的相關(guān)性確定切點(diǎn)，應(yīng)考慮大血管和微血管兩類并發(fā)癥目前認(rèn)為：大血管并發(fā)癥的沒有明確的血糖閾值不如意之處血糖變異率高、重現(xiàn)性差FPG和OGTT兩個(gè)血糖檢測(cè)方法診斷糖尿病的符合率不高實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)前的誤差及檢測(cè)方法對(duì)結(jié)果的影響OGTT在臨床中實(shí)施困難22影響血糖檢測(cè)結(jié)果的檢測(cè)前誤差及檢測(cè)誤差靜脈血的葡萄糖濃度隨取血后留置時(shí)間延長而逐漸下降取血后迅速處理標(biāo)本并加入抑制糖代謝的穩(wěn)定劑臨床實(shí)驗(yàn)室難以實(shí)施不同的分析方法及儀器檢測(cè)結(jié)果差別較大BrunsDE,etal.ClinChem,2009,55(5):1-3.SacksDB,etal.ClinChem2002,48(3):436-472.ChanAY,etal.ClinChem,1989,35(2):315-317.MillerWG,etal.ArchPatholLabMed,2008,132:838-846.2341%41%的儀器檢測(cè)結(jié)果和參考方法存在顯著的偏倚，可導(dǎo)致對(duì)超過12%的患者做出錯(cuò)誤的糖耐量分類12%2h后下降0.67影響血糖檢測(cè)結(jié)果的檢測(cè)前誤差及檢測(cè)誤差實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)前誤差對(duì)結(jié)果的影響在進(jìn)行血糖測(cè)定時(shí)，必須立即用全血測(cè)定或在抽血后的1小時(shí)之內(nèi)將血漿與細(xì)胞分離，否則需使用含有葡萄糖酵解抑制劑如氟化鈉的試管采血。體外研究發(fā)現(xiàn)靜脈血的葡萄糖濃度隨取血后留置時(shí)間延長而逐漸下降。葡萄糖酵解的速率平均為每小時(shí)5%-7%，并與葡萄糖濃度、周圍環(huán)境的溫度、白細(xì)胞數(shù)量及其他因素相關(guān)。一個(gè)血糖濃度為5.55mmol/L的全血標(biāo)本在室溫下放置2小時(shí)后其血糖濃度可下降0.67mmol/L。葡萄糖酵解可被氟化鈉烯醇化酶抑制劑減弱，因此，在沒有條件很快進(jìn)行血漿分離血糖測(cè)定的條件下，可采用加入氟化物的試管抽血以減少葡萄糖的酵解。盡管氟化物能保持葡萄糖在較長時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性，但在抽血后的1小時(shí)內(nèi)是否加入氟化物其葡萄糖酵解速率實(shí)際上并無太大不同。4-72小時(shí)之間氟化物可保持葡萄糖濃度在室溫下較為穩(wěn)定，這可能是因?yàn)榉c所抑制的糖酵解酶、烯醇化酶可能為糖酵解途徑的較為遠(yuǎn)端的路徑。所以，即使在有氟化鈉的情況下，葡萄糖被ATP磷酸化而形成6-磷酸葡萄糖，直到烯醇化酶途徑才被氟化鈉所抑制。同時(shí)，白細(xì)胞數(shù)量顯著增高時(shí)，即使加入氟化物，也會(huì)加速葡萄糖的酵解從而影響血糖濃度的準(zhǔn)確性。影響血糖檢測(cè)結(jié)果的檢測(cè)前誤差及檢測(cè)誤差實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)前誤差對(duì)結(jié)果的影響為了減少糖酵解所引起血糖檢測(cè)的誤差，應(yīng)當(dāng)在取血后迅速地處理標(biāo)本，并加入抑制糖代謝的穩(wěn)定劑，這對(duì)于臨床實(shí)驗(yàn)室來說實(shí)施起來顯然幾乎是不可能的。而由于血糖檢測(cè)前糖酵解所造成的血糖誤差導(dǎo)致我們可能過高地估計(jì)了血糖的日內(nèi)生物差異。因此，血糖在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)前由于標(biāo)本處理所造成的血糖濃度的改變應(yīng)當(dāng)引起我們極大地重視。采用全世界廣泛接受的方法來抑制糖酵解將大大改善血糖檢測(cè)的精確度和有效性，同時(shí)也會(huì)相應(yīng)地增加糖尿病的患病率。參考文獻(xiàn)：BrunsDE，KnowlerWC.Stabilizationofglucoseinbloodsamples：whyitmatters.ClinChem，2009，55（5）：1-3.ChanAY，SwaminathanR，CockramCS.Effectivenessofsodiumfluorideasapreservativeofglucoseinblood.ClinChem，1989，35（2）：315-317.PerryRC，ShankarRR，McGillJ，etal.HbA1cmeasurementimprovesthedetectionoftype2diabetesinhigh-riskindividualswithnondiagnosticlevelsoffastingplasmaglucose.TheEarlyDiabetesInterventionProgram（EDIP）.DiabetesCare，2001，24（3）：465-471.OlefskyJM，ReavenGM.Insulinandglucoseresponsestoidenticalglucosetolerancetestsperformedforty-eighthoursapart.Diabetes，1974，23：449-453.SacksDB，BrunsDE，GoldsteinDE，etal.Guidelinesandrecommendationsforlaboratoryanalysisinthediagnosisandmanagementofdiabetesmellitus.ClinChem2002，48（3）：436-472.GambinoR.Glucose：asimplemoleculethatisnotsimpletoquantify.ClinChem，2007，53：2040-2041.影響血糖檢測(cè)結(jié)果的檢測(cè)前誤差及檢測(cè)誤差實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)誤差對(duì)結(jié)果的影響實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)誤差與分析方法及采用儀器有關(guān)。常用的血糖檢測(cè)方法為葡萄糖氧化酶法（glucoseoxidasemethod）、己糖激酶法（hexokinasemethod）和葡萄糖脫氫酶法（glucosedehydrogenase）。Miller等采用上述3種方法和不同廠家生產(chǎn)的儀器設(shè)備對(duì)血糖樣本檢測(cè)，其檢測(cè)結(jié)果顯示，41%的儀器檢測(cè)結(jié)果和參考方法存在顯著的偏倚，從而導(dǎo)致對(duì)超過12%的患者做出錯(cuò)誤的糖耐量分類。目前大部分實(shí)驗(yàn)室采用的是葡萄糖氧化酶法和己糖激酶法，其對(duì)檢測(cè)結(jié)果的偏倚較小，CV＜4%。少部分實(shí)驗(yàn)室（～1%）采用葡萄糖脫氫酶法，其偏倚較大。參考文獻(xiàn)：MillerWG，MyersGL，AshwoodER，etal.Stateoftheartintruenessandinterlaboratoryharmonizationfor10analytesingeneralclinicalchemistry.ArchPatholLabMed，2008，132：838-846.BrunsDE，KnowlerWC.Stabilizationofglucoseinbloodsamples：whyitmatters.ClinChem，2009，55（5）：1-3.空腹血糖變異性的表現(xiàn)TroisiRJetal.JAMA,2000:284(24):3157-3159.27美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-1994年）：不同時(shí)間點(diǎn)采血，空腹血糖變異較大AMPM空腹血糖變異性的表現(xiàn)28ADA建議FPG的測(cè)定應(yīng)當(dāng)在夜間空腹至少8小時(shí)后的清晨采血進(jìn)行。這是因?yàn)橛醒芯勘砻?，F(xiàn)PG存在日內(nèi)差異，即清晨的FPG較下午的FPG高。Troisi等對(duì)參加美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（ThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey，NHANESⅢ，1988~1994年）的之前未診斷糖尿病的受試者進(jìn)行隨機(jī)分組，6483例上午進(jìn)行FPG檢測(cè)，6399例受試者下午進(jìn)行FPG檢測(cè)，兩組年齡、BMI、腰臀比、HbA1c水平均無顯著性差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上午組較下午組FPG水平高（5.41mmol/Lvs5.12mmol/L），清晨的FPG最高，然后在上午逐漸下降；下午的FPG相對(duì)較為穩(wěn)定，并接近上午較晚時(shí)間的水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，按照FPG≥7.0mmol/L作為糖尿病診斷的血糖切點(diǎn)的話，下午組的糖尿病患病率為上午組的一半。在兩組糖尿病患病率相同的情況下，下午進(jìn)行檢測(cè)的糖尿病FPG診斷值為≥6.33mmol/L。因此，對(duì)于未診斷糖尿病的患者來說，如果下午進(jìn)行FPG采集測(cè)定而按照FPG≥7.0mmol/L作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的話將可能會(huì)被漏診。參考文獻(xiàn)：TroisiRJ，CowieCC，HarrisMI.Diurnalvariationinfastingplasmaglucose：implicationsfordiagnosisofdiabetesinpatientsexaminedintheafternoon.JAMA，2000：284（24）：3157-3159.OGTT在臨床中實(shí)施困難SternMP,etal.DiabetesCare,2002,25:1851-1856.ChristopherDS,etal.JClinEndocrinolMetab,2008,93(7):2447-2453.OrchardTJ.DiabetesCare,1994,17:326-338.29準(zhǔn)備過程嚴(yán)格試驗(yàn)過程耗時(shí)操作過程復(fù)雜重復(fù)性差篩查預(yù)測(cè)將來CVD事件低Stern等人對(duì)2662例美籍墨西哥人和1595例非西班牙裔白人進(jìn)行了為期7~8年的隨訪發(fā)現(xiàn)對(duì)1000人進(jìn)行OGTT篩查預(yù)測(cè)將來冠心病事件，僅增加1人受益Orchard等的研究：超過2/3的醫(yī)生并不使用OGTT來診斷糖尿病2005年美國調(diào)查數(shù)據(jù)：在進(jìn)行DM篩查時(shí)95%的醫(yī)生采用敏感性最低的隨機(jī)血糖檢測(cè)3%和2%的醫(yī)生采用FPG和HbA1c檢測(cè)僅有1%者采用OGTTOGTT的缺點(diǎn)難以正確使用和在臨床推廣OGTT在臨床中實(shí)施困難30OGTT的缺點(diǎn)難以正確使用在臨床1979年，美國糖尿病數(shù)據(jù)組（NDDG）首次提出將OGTT用于糖尿病的診斷，WHO也采用了NDDG的建議。但ADA從未建議將OGTT作為非妊娠期成人糖尿病診斷的常規(guī)檢查。OGTT之所以被認(rèn)為是診斷糖尿病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并不是因?yàn)樗且豁?xiàng)非常出眾的檢查，而是因?yàn)樗诒姸嘌芯恐械膽?yīng)用。OGTT要求受試者空腹8小時(shí)以上，喝下令人不愉快的濃度較高的糖水，并且等待2小時(shí)抽血化驗(yàn)血糖。而且按照目前糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于無癥狀的受試者，必須重復(fù)一次才能作出糖尿病的診斷，花費(fèi)較為昂貴。同時(shí)，受試者空腹時(shí)間過長或不足8小時(shí)都會(huì)影響OGTT結(jié)果，從而影響糖耐量結(jié)果的判定及相應(yīng)的治療措施。即使受試者空腹時(shí)間等條件都達(dá)到要求，OGTT的重復(fù)性仍然很差，同一個(gè)受試者在48小時(shí)內(nèi)重復(fù)試驗(yàn)，或者在1周內(nèi)對(duì)血糖不太高的糖尿病患者重復(fù)行OGTT試驗(yàn)，其結(jié)果可能存在較大不同。一項(xiàng)大型的研究結(jié)果顯示，OGTT的重復(fù)性僅為65.6%。這些都影響了OGTT作為糖尿病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)際中的實(shí)施。Orchard等的研究顯示，超過2/3的醫(yī)生并不使用OGTT來診斷糖尿病。2005年美國的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在進(jìn)行糖尿病篩查時(shí)，95%的醫(yī)生采用敏感性最低的隨機(jī)血糖檢測(cè)，另有3%和2%的醫(yī)生采用FPG和HbA1c檢測(cè)，僅有1%者采用OGTT。除了操作復(fù)雜、重復(fù)性差、臨床使用率低，OGTT檢測(cè)出來的血糖是否可預(yù)測(cè)大血管事件也受到質(zhì)疑。Stern等對(duì)2662例美籍墨西哥人和1595例非西班牙裔白人進(jìn)行了為期7~8年的隨訪，這些受試者基線水平時(shí)無糖尿病或冠心病。研究結(jié)果表明，OGTT2hPG并不能預(yù)測(cè)冠心病的危險(xiǎn)。對(duì)未發(fā)表的數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，如果對(duì)1000名個(gè)體進(jìn)行冠心病危險(xiǎn)因素的篩查，居于人群分布的前20%的個(gè)體被認(rèn)為冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。采用不包括2hPG在內(nèi)多變量模型計(jì)算，將可確定37名存在冠心病危險(xiǎn)個(gè)體中的24名；而把2hPG加入多變量模型，則可確定37名存在冠心病危險(xiǎn)個(gè)體中的25名。換言之，對(duì)1000人進(jìn)行OGTT篩查預(yù)測(cè)將來冠心病事件，僅增加1人受益。這種“益損比”顯然是不能被接受的。綜上所述，由于急性血糖不能反映慢性高血糖的狀態(tài)及其危險(xiǎn)，血糖變異率高、重現(xiàn)性差、檢測(cè)前及檢測(cè)中的誤差大以及需要患者在試驗(yàn)前進(jìn)行比較嚴(yán)格的準(zhǔn)備等缺點(diǎn)，導(dǎo)致一方面不能對(duì)糖耐量狀態(tài)作出有效的判斷，另一方面，限制了其在臨床工作中的使用，造成既定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)并未在實(shí)際中有效地遵循實(shí)施。目前診斷糖尿病的“金標(biāo)準(zhǔn)”O(jiān)GTT因其在試驗(yàn)前需要做嚴(yán)格的準(zhǔn)備工作、試驗(yàn)過程耗時(shí)及步驟繁雜而導(dǎo)致其重復(fù)性差和較難在臨床工作中被推廣和正確使用。這就使OGTT試驗(yàn)的2hPG≥11.1mmol/L這個(gè)糖尿病的診斷切點(diǎn)形同虛設(shè)。研究表明即使是重復(fù)性較OGTT2hPG明顯好的FPG的重復(fù)性也不盡如人意。如果在采血后不及時(shí)離心分離血漿或進(jìn)行血糖檢測(cè)，靜脈血的葡萄糖濃度將隨取血后留置時(shí)間延長而逐漸下降。參考文獻(xiàn)：省略血糖變異性高且重復(fù)性差用血糖和OGTT診斷糖尿病時(shí)存在的問題HbA1c檢測(cè)用于診斷糖尿病的優(yōu)點(diǎn)

已根據(jù)DCCT/UKPDS方法標(biāo)準(zhǔn)化和校準(zhǔn)，而血糖檢測(cè)尚未被很好地標(biāo)準(zhǔn)化更好的反映長期血糖水平和慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)生物變異性較小分析前的不穩(wěn)定性較小無需空腹或特定時(shí)間取血相對(duì)來講不受急性（如應(yīng)激、疾病相關(guān)）的血糖波動(dòng)的影響目前用于指導(dǎo)糖尿病的管理和治療方案的調(diào)整InternationalExpertCommittee.DiabetesCare.2009;32:1327-1334.反映血糖期間現(xiàn)在過去美國1型糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）英國2型糖尿病控制與并發(fā)癥關(guān)系研究（UKPDS）充分肯定了強(qiáng)化治療在預(yù)防血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中的重要作用大型臨床研究確定了

HbA1c在糖尿病管理中的重要地位TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEJM1993,329:977-986.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-853.最具權(quán)威的兩大糖尿病臨床研究DCCT研究：

HbA1c與微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)WritingTeamfortheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroup.JAMA，2002，287（19）：2563-2569.TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEJM1993,329:977-986.隨著HbA1c的下降，視網(wǎng)膜病變、蛋白尿、神經(jīng)病變均降低下降率隨訪6.5年隨著HbA1c的升高，視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變和微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加HbA1c（%）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)UKPDS研究：

HbA1c與微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)密切相關(guān)StrattonIMetal.BMJ2000,321(7258):405-412.HolmanRRetal.NEnglJMed.2008,359:1577-1589.UKPDS及后續(xù)十年隨訪研究：任何糖尿病相關(guān)大血管事件發(fā)生率隨著平均HbA1c增加而增加；HbA1c每降低1%，終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)都顯著降低UKPDS：心肌梗塞及微血管并發(fā)癥發(fā)生率隨HbA1c的增加而增加最新的平均HbA1c值（%）UKPDS：HbA1c每降低1%，微血管終點(diǎn)事件和白內(nèi)障分別降低37%和19%P<0.0001P<0.0001下降率P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.035P=0.021終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降值HbA1c＜6%的危險(xiǎn)比值（HR）定義為1ADA2010年的診斷標(biāo)準(zhǔn)WorldHealthOrganization.DepartmentofNoncommunicableDiseaseSurveillance.ReportofaWHOConsultation.Part1:Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.1999，Geneva.37診斷標(biāo)準(zhǔn)HbA1c≥6.5%，或FPG≥7.0mmol/L，或OGTT2h血糖≥11.1mmol/L，或RPG≥11.1mmol/L注：用于流行病學(xué)或人群中糖尿病的篩查，F(xiàn)PG和OGTT2hPG可僅測(cè)一次。但用作臨床診斷，在沒有典型的糖尿病癥狀或急性代謝失代償表現(xiàn)的情況下，上述檢測(cè)都應(yīng)隔日重復(fù)一次以確證診斷。

診斷試驗(yàn)應(yīng)在采用美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目（NGSP）認(rèn)證并根據(jù)DCCT檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化的方法的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行如無明確高血糖，則HbA1c與血糖檢測(cè)相同應(yīng)通過重復(fù)檢測(cè)來證實(shí)將HbA1c5.7%~6.4%的患者歸類為“糖尿病高危人群”IFCC和ADA,EASD,IDF聯(lián)合聲明(2010)HbA1c檢測(cè)結(jié)果將在世界范圍內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化，包括參考系統(tǒng)和結(jié)果報(bào)告IFCC

參考系統(tǒng)是HbA1c檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化唯一有效的參考系統(tǒng)HbA1c結(jié)果報(bào)告采用SI（國際）單位(mmol/mol)以及由IFCC-NGSP

方程推導(dǎo)的NGSP（DCCT）單位(%)共同報(bào)告應(yīng)推廣HbA1c的SI（IFCC）及NGSP單位換算表強(qiáng)烈推薦雜志編輯及其他出版物要求稿件采用SI（IFCC）及NGSP/DCCT單位來描述HbA1c糖化血紅蛋白的報(bào)告術(shù)語應(yīng)為HbA1c，在指南及教育資料中可以使用縮寫（A1C）2011年WHO：將HbA1c用于糖尿病診斷用糖化血紅蛋白診斷糖尿病——WHO咨詢報(bào)告．中國糖尿病2011,19:2-10.39當(dāng)HbA1c的測(cè)定有嚴(yán)格的質(zhì)量控制保證并能溯源至一個(gè)國際標(biāo)準(zhǔn)化參考體系，并且不存在干擾其測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確性的情況時(shí)，HbA1c可以作為糖尿病的診斷試驗(yàn)推薦HbA1c

6.5%為診斷切點(diǎn)，但該值小于6.5%并不能除外應(yīng)用血糖標(biāo)準(zhǔn)所診斷的糖尿病對(duì)于無臨床表現(xiàn)的患者不能僅憑一次血糖或HbA1c檢測(cè)結(jié)果的異常而診斷糖尿病。診斷糖尿病需要至少另一次HbA1c或空腹血漿血糖或隨機(jī)血糖或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果在糖尿病的范圍。2011年1月WHO發(fā)表了《應(yīng)用糖化血紅蛋白（HbA1c）診斷糖尿病》的咨詢報(bào)告，此更新版本的主要變化是考慮將HbA1c用于糖尿病診斷糖尿病指南中HbA1c的地位和控制目標(biāo)糖尿病聯(lián)盟和組織HbA1c控制目標(biāo)美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）≤6.5%美國糖尿病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（ADA/EASD）＜6.5%國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）＜6.5%世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)（WHO/WPRO）≤6.5%中國糖尿病指南＜6.5%在各大糖尿病聯(lián)盟和組織制定的糖尿病管理指南中，HbA1c都是起始和改變治療的最重要參考指標(biāo)，并且有明確的治療目標(biāo)（DCCT、UKPDS、本研究幫助確定）：糖化血紅蛋白血紅蛋白血紅蛋白是高等生物體內(nèi)負(fù)責(zé)運(yùn)載氧的一種蛋白質(zhì)。血紅蛋白由四條鏈組成，兩條α鏈和兩條β鏈，每一條鏈有一個(gè)包含一個(gè)鐵原子的環(huán)狀血紅素。糖化血紅蛋白人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物是糖化血紅蛋白，血糖和血紅蛋白的結(jié)合生成糖化血紅蛋白是不可逆反應(yīng)，并與血糖濃度成正比，且保持120天左右，所以可以觀測(cè)到120天之前的血糖濃度。41120日結(jié)束一生血紅蛋白的一生葡萄糖不穩(wěn)定HbA1c持續(xù)不可逆--穩(wěn)定性HbA1cHbA1c形成血紅蛋白半分半離...葡萄糖+血紅蛋白快速不穩(wěn)定HbA1（醛亞胺）緩慢穩(wěn)定HbA1（氨基酮）HbA1c的生成量因血紅蛋白和血液中葡萄糖的接觸率的大小而變動(dòng)。血糖值低的情況血紅蛋白的糖化血糖值高的情況血紅蛋白的糖化HbA1c的生成量因血紅蛋白和血液中葡萄糖的接觸率的大小而變動(dòng)。血紅蛋白組成內(nèi)

容一糖尿病及其現(xiàn)狀二糖尿病的診斷和篩查--HbA1c三HbA1c的檢測(cè)及標(biāo)準(zhǔn)化指南的變化2010年ADA指南將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。2011年WHO也建議在條件具備的國家和地區(qū)采用這一切點(diǎn)診斷糖尿病。但鑒于HbA1c檢測(cè)在我國尚不普遍，檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，測(cè)定HbA1c的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求。本指南仍不推薦在我國采用HbA1c診斷糖尿病。但對(duì)于采用標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，并有嚴(yán)格質(zhì)量控制，正常參考值在4.0%～6.0%的醫(yī)院，HbA1c≥6.5%可作為診斷糖尿病的參考。

指南的變化2010年ADA指南將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。2011年WHO也建議在條件具備的國家和地區(qū)采用這一切點(diǎn)診斷糖尿病。但鑒于HbA1c檢測(cè)在我國尚不普遍，檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，測(cè)定HbA1c的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求。本指南仍不推薦在我國采用HbA1c診斷糖尿病。但對(duì)于采用標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，并有嚴(yán)格質(zhì)量控制，正常參考值在4.0%～6.0%的醫(yī)院，HbA1c≥6.5%可作為診斷糖尿病的參考。

大家可以看一下CDS2010年指南和2013年指南的變化，2013年紅色方框中明確指出：對(duì)于采用標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法，并有嚴(yán)格質(zhì)量控制，正常參考值在4.0-6.0%的醫(yī)院，HbA1c可作為診斷糖尿病的參考。也就是說，我們國家一部分實(shí)驗(yàn)室，特別是一些三級(jí)醫(yī)院或者選擇高質(zhì)量檢測(cè)設(shè)備的醫(yī)院，其HbA1c的檢測(cè)方法和質(zhì)量控制已達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化要求。中國醫(yī)院數(shù)量龐大，還有很多醫(yī)院需要提高HbA1c的檢測(cè)水平標(biāo)準(zhǔn)化的目的:實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果的可比性--保證檢驗(yàn)質(zhì)量意義（益處）：可以建立起普遍接受（可用）的參考區(qū)間可以合并分析、比較不同醫(yī)學(xué)中心的研究資料促進(jìn)醫(yī)學(xué)研究和研究成果的轉(zhuǎn)化能夠有效地應(yīng)用詢證醫(yī)學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐指南

年份200820092010201120122013生化室負(fù)責(zé)EQA項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)室4391496861226903802010369較上一年增加17.6%13.1%23.2%12.8%16.2%29.3%HbA1c實(shí)驗(yàn)室3333895006418001047較上一年增加29.1%16.8%28.5%28.2%24.8%31.1%近年參加EQA實(shí)驗(yàn)室數(shù)量2000200120022003200420052006200720082009201020112012201323113361841202112583333895006418001047源自：衛(wèi)生部臨檢中心張傳寶教授歷年衛(wèi)生部EQA結(jié)果一覽國際上對(duì)于HbA1c檢測(cè)精密度的要求國際上對(duì)HbA1c檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的最新要求室內(nèi)CV<3%室間CV<5%室內(nèi)CV<2%室間CV<3.5%實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的精度對(duì)臨床的影響批內(nèi)偏差3%（CV）5%（CV）（%）HbA1c誤差范圍誤差范圍6.00.185.8~6.20.305.7~06.3~6.70.336.2~6.87.00.216.8~7.20.356.7~7.48.00.247.8~8.20.407.6~8.49.00.278.7~9.30.458.6~9.510.00.309.7~10.30.509.5~10.511.00.3310.7~11.30.5510.5~11.612.00.3611.6~12.40.6011.4~12.6精密度的要求為什么這么高，大家可以看下精密度對(duì)臨床帶來的影響：請(qǐng)大家看這張PPT，批內(nèi)偏差在3%的時(shí)候，實(shí)際檢測(cè)的誤差范圍在0.2，也就是說當(dāng)患者的HbA1c在6.5的時(shí)候，實(shí)際檢測(cè)值的可信度范圍在6.3到6.7之間。如果批內(nèi)偏差在5%的話，檢測(cè)可信度范圍在6.2-6.8之間。NGSP計(jì)劃對(duì)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精度要求是3%，只有這樣才可以把室間CV降到5%以內(nèi)。雖然只是0.2或者0.3的差值但是對(duì)臨床的診斷，篩查有著非常大的影響。以下我們舉美國糖尿病人口來做說明。HbA1c檢測(cè)值和糖尿病診斷人群數(shù)55240萬430萬710萬上一張ppt只是百分比的數(shù)據(jù)，如果按人數(shù)來計(jì)算的話，可能更讓人印象深刻美國《國家健康與營養(yǎng)》關(guān)于不同切點(diǎn)HbA1c對(duì)應(yīng)人口數(shù)量的調(diào)查：HbA1c為6.5%的人口數(shù)為240萬，如上升0.5%為7.0%，人口下降為150萬；而HbA1c下降0.5%，對(duì)應(yīng)人口上升為710萬。從圖中可見，僅僅0.1%的差別，對(duì)應(yīng)人口相差很多，更何況0.5%的區(qū)別。以上只是美國人口的數(shù)據(jù)，如果是中國人口的話，那將會(huì)是成百萬上千萬的人被誤診為糖尿病，給國家和社會(huì)醫(yī)療資源帶來巨大負(fù)擔(dān)因而我們實(shí)驗(yàn)室需要對(duì)HbA1c的檢測(cè)精密度嚴(yán)格要求，給臨床和患者以準(zhǔn)確的判斷依據(jù)SFDA行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《糖化血紅蛋白分析儀》針對(duì)廠家在中國上市HbA1c結(jié)果報(bào)告：IFCC(mmol/mol)及衍生的NGSP(%)衛(wèi)生部糖化血紅蛋白（HbA1c）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指南針對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)室HbA1c結(jié)果報(bào)告：NGSP(%),IFCC(mmol/mol)中國相繼出臺(tái)HbA1c行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)56方法精密度要求：室內(nèi)CV<3%；樣本保存：按照說明書要求，長期保存需在-70℃；室內(nèi)質(zhì)控：每批分析都應(yīng)同時(shí)測(cè)定至少2個(gè)不同水平（高、低值）的質(zhì)控物；質(zhì)控品分裝冷凍保存，-70℃可保存一年以上。參加室間質(zhì)評(píng)結(jié)果報(bào)告：NGSP(%),IFCC(mmol/mol)參考區(qū)間：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)知曉本室所用色譜柱可檢測(cè)樣品的數(shù)量，達(dá)到檢測(cè)數(shù)量限應(yīng)及時(shí)更換，不可超量使用。注：不同方法的色譜柱可檢測(cè)樣品數(shù)量是不同的。相關(guān)質(zhì)量要求57滿足臨床需要的HbA1c測(cè)定的質(zhì)量目標(biāo)要求實(shí)驗(yàn)室測(cè)定HbA1c的偏差低于0.5%的HbA1c

大部分臨床專家和醫(yī)生的共識(shí)是：0.5%的HbA1c改變就有臨床意義的改變與滿足此要求相對(duì)應(yīng)的是：控制室內(nèi)CV小于2%，才能實(shí)現(xiàn)室間CV小于3.5%臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)方法HbA1c的檢測(cè)方法CasWeykamp.HbA1cReviewofStandardisationandQualityManagement.Laboratorymedicine,October2013,Vol28.No.10世界范圍內(nèi)HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化體系圖NGSPNGSP美國標(biāo)準(zhǔn)化1993年美國臨床化學(xué)協(xié)會(huì)(AACC)、糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)建立了全國糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃—NGSP參考方法：離子交換HPLC方法建立了參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)：管理核心中心參考實(shí)驗(yàn)室一級(jí)參考實(shí)驗(yàn)室二級(jí)參考實(shí)驗(yàn)室那我們先來看一下美國的標(biāo)準(zhǔn)化。著名的研究DCCT建立了美國糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃NGSP，其采用的參考方法就是離子交換HPLC法目前國內(nèi)很多實(shí)驗(yàn)室也都通過了：武漢同濟(jì)醫(yī)院，衛(wèi)生部臨檢中心等JeppssonJO；ApprovedIFCCreferencemethodforthemeasurementofHbA1cinhumanblood；ClinChemLabMed.2002Jan;40(1):78-89.日本標(biāo)準(zhǔn)化1995年JDS/JSCC協(xié)作進(jìn)行糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化工作參考方法：離子交換HPLC方法標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：JDSLot12000年研發(fā)了更高分辨率的離子交換HPLC參考方法：KO500標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：JDS/JSCCLot2結(jié)果：室間CV從12%降到5%以下有三個(gè)IFCC網(wǎng)絡(luò)參考實(shí)驗(yàn)室。IFCC國際標(biāo)準(zhǔn)化的概況IFCC結(jié)果與比對(duì)方法結(jié)果之間的關(guān)系IFCC歐州NGSP美國JDS日本IFCC値=1.068×JDS値－1.741%NGSP値=0.915×IFCC値+2.15NGSP値=0.999×JDS値－0.290%制備一級(jí)參考物質(zhì)發(fā)展參考測(cè)量程序：參考方法HPLC-CE或HPLC-MS制備二級(jí)參考物質(zhì)IFCC國際標(biāo)準(zhǔn)化的概況Globalstandardizationofglycatedhemoglobinmeasurement:thepositionoftheIFCCWorkingGroup.IFCC參考測(cè)量系統(tǒng)及HbA1c溯源鏈：

IFCC實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)糖化血紅蛋白的IFCC參考實(shí)驗(yàn)室在全球有1６個(gè)，除了美國，歐洲，日本以外，中國上海臨檢中心、衛(wèi)生部臨檢中心和北京臨檢中心先后也通過了認(rèn)證。我國專家在上海臨檢中心建立IFCC參考實(shí)驗(yàn)室方面做了很大的支持和努力。上海臨檢中心也采用HPLC方法來建立參考實(shí)驗(yàn)室HPLC法檢測(cè)糖化血紅蛋白的原理色譜柱硅膠樣本結(jié)果圖譜光源不同大小的色譜柱金標(biāo)準(zhǔn)HbA1a1HbA1a2HbA1b＃CHbFHbA0HbA1cHPLC法的HbA1c的測(cè)算原理201412EQA樣本-衛(wèi)生部臨檢中心組實(shí)驗(yàn)室數(shù)平均值中位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差變異系數(shù)（%）最大值最小值所有儀器組11357.727.70.334.338.716.8Abbott生化儀組117.618.17.32Bio-RadHPLC3797.457.97.1TOSOHG7/G81918.0280.151.858.47.7DrewDS5/Bio-RadDiastat78.017.50.8310.389.67.4其它617.777.830.6PrimusHPLC457.747.957.5Siemens生化儀組67.897.750.445.568.457.5ARKRAYHA-8160/8180組1797.657.957.3Beckman儀器組17.519.27.26Hitachi系列組587.687.720.516.698.76.54BeckmanAU系列組407.87.780.536.7596.5Roche618.048.10.455.629.186.8惠中MQ-2000/2000PT508.068.57.64201312EQA樣本-衛(wèi)生部臨檢中心組實(shí)驗(yàn)室數(shù)平均值中位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差變異系數(shù)（%）最大值最小值所有儀器組9779.349.300.454.8511.207.60Abbott生化儀組159.279.120.616.5810.508.23Bio-RadHPLC3352.769.908.60TOSOHG7/G81439.679.700.222.3310.609.00DrewDS5/Bio-RadDiastat109.439.400.667.0410.408.60PrimusHPLC36