惡性黑色素瘤

皮膚黑色素瘤藥物治療進展中山大學腫瘤醫(yī)院生物治療研究中心黑色素瘤病區(qū)張曉實2013-08-121黑色素瘤（melanoma）-起源于神經(jīng)冠細胞(神經(jīng)冠細胞可分化成黑色素細胞、神經(jīng)原、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、平滑肌、軟骨、和骨細胞…）-可出現(xiàn)在身體任何部位（皮膚、粘膜、軟組織、脈絡膜、結(jié)膜、腦組織等），位于肌腱/筋膜者稱“透明細胞肉瘤”2病因?qū)W種族和遺傳：好發(fā)于白種人，多發(fā)性惡性黑素瘤患者有家族史的高達44%創(chuàng)傷與刺激：良性色素性皮膚病經(jīng)刺激發(fā)生惡變，約

10-60%的患者惡變前有創(chuàng)傷史日光曝露：二級日光灼傷(有水泡形成)

遺傳因素：至少有六條染色體非隨機缺失,分別是1、6、7、9、10和11號染色體相關癌基因:RAF基因、CyclinD1和c-myc基因；抑癌基因:Rb基因、p53基因、ras基因3“痣”惡性變的臨床表現(xiàn)A：Asymmetry

不對稱B：Border

不規(guī)則，海岸線樣凹凸不平C：Color

不均一，深淺不一，甚至可以藍、灰、白、紅D：Diameter

直徑常常大于6mmE：Elevation

進行性發(fā)展4皮膚黑色素瘤ABCD形狀不對稱Asymmetry邊界不規(guī)則Border顏色深淺不一Color直徑大于6mmDiameter5鑒別診斷黑斑單純?nèi)赴叻堑湫宛虢腔氡馄金嗷准毎┢つw鱗癌…6病理診斷切除活檢盡量避免切取活檢和穿刺活檢

7病理分型

1.淺表擴展型：約占70％，可見于體表任何地方，但以非暴露部位多見，生長緩慢，不易轉(zhuǎn)移

2．結(jié)節(jié)型：約占15％，好發(fā)外陰、足底、下肢和頭頸，易于發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移

3．肢端型：是我國最常見的類型，約占46％，

4．雀斑痣型：約占5％，發(fā)生自老年人面部已長期存在的黑色雀斑，生長緩慢。

8臨床分型CSDmelanoma:Melanomasonskinwithchronicsun-induceddamage（頭頸部和肢體遠端皮膚）

Non-CSDmelanoma:Melanomasonskinwithoutchronicsun-induceddamage(軀干/肢體近端皮膚）Acralmelanoma（甲床、手掌、足底無毛囊的皮膚）

Mucosalmelanoma9皮膚黑色素瘤臨床分期（AJCC第7版，2010年）分期關鍵點局部病變（I-II期）腫瘤厚度、潰瘍、有絲分裂指數(shù)（<1mm)區(qū)域病變（III期）淋巴結(jié)數(shù)目、是否微小轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移性病變受累器官、LDH10分期與預后臨床分期（第7版）5年生存率（%）10年生存率（%）I9385II6855III4536IV116≤0.75mm的皮膚黑色素瘤可治愈11日益升高的發(fā)病率歐洲1975-2003年黑色素瘤的發(fā)病率和死亡率澳大利亞昆士蘭46/10萬西方人7/10中國人0.4-1/10萬12CasesCases中山大學腫瘤醫(yī)院黑色素瘤新病人數(shù)

13中山大學腫瘤醫(yī)院黑色素瘤構成比14黑色素瘤病區(qū)2007年底成立多學科團隊的黑色素瘤研究小組2009年11月26日黑色素瘤外科病區(qū)和內(nèi)科病區(qū)掛牌18張床位，4名生物治療科醫(yī)師，2名外科醫(yī)師，2-4名研究生15皮膚黑色素瘤治療原則以手術為主的綜合治療輔助治療中高危復發(fā)黑色素瘤個體化治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤16皮膚黑色素瘤的復發(fā)風險中危:IIa期（T2b/T3aN0M0)

(腫瘤厚度>1mm伴潰瘍，或>2mm無潰瘍）高危：IIb、IIc、III期和非皮膚來源者極高危：IV術后17淋巴結(jié)陰性患者的5年生存率82%18淋巴結(jié)受累患者的遠期生存情況19中高?；颊叩妮o助治療（NCCN推薦）臨床試驗干擾素α-2b觀察淋巴結(jié)被膜外侵犯或多個淋巴結(jié)受累者放療20干擾素分類

1957年發(fā)現(xiàn)有核細胞感染病毒后分泌的一種糖蛋白，能影響抗原性無關的其他病毒在細胞內(nèi)的增殖，故名干擾素

7種基因型，分為I型（如IFN-α、β等）和II型干擾素（IFN-γ等）IFN-α

含13種亞型，IFNα-2a和IFNα-2b存在1個氨基酸殘基的差異

1995年FDA批準IFNα-2b(甘樂能）輔助治療黑色素瘤2011年3月29日FDA批準peginterferonalfa-2b輔助治療淋巴結(jié)受累的黑色素瘤

21干擾素α作用機制一、免疫調(diào)節(jié)：1）上調(diào)MHCI類和II類分子以及B7等免疫共刺激分子2）誘導黑色素瘤特異性抗原表達3）刺激NK細胞和LAK細胞4）增強樹突細胞抗原遞呈功能5）增強腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞活性6）糾正Th1/Th2偏倚二、抑制腫瘤血管生成三、直接抑制腫瘤細胞免疫調(diào)節(jié)是干擾素輔助治療黑色素瘤的主要機制22IFNα劑量等級大劑量單次劑量≥10MU小劑量單次劑量≤3MU中等劑量二者之間23大劑量干擾素（HDI，highdoseinterferon）Kirkwood方案：誘導期：20MU/m2,IV，5/7天，×4周維持期：10MU/m2,SC，QIW×11個月

24關于干擾素輔助治療的共識25臨床共識1干擾素輔助治療高危皮膚黑色素瘤改善DFS，部分患者OS26輔助治療價值N1的最低分期輔助治療N1的5年生存率輔助治療對提高5年生存的貢獻乳腺癌IIA化療、放療、內(nèi)分泌治療81.4%+15-20%NSCLCIIA化療、放療46%化療+4%化+放+5%結(jié)腸癌IIIA化療71.4%化療+5-8%黑色素瘤IIIAIFN43%+3%27無瘤生存時間DFS轉(zhuǎn)移復發(fā)后生存時間IFN放療綜合治療OSIFN延長DFS的意義鼓舞患者與疾病斗爭的勇氣患者有機會接受新的治療28二、能否在不犧牲療效的前提下降低劑量,減少毒性Kirkwood方案中37%患者因毒性需要減量或推遲治療29IFN-α治療相關毒副反應急性毒性反應慢性毒性反應頻率寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、食欲減退、肌痛、粒細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高乏力、抑郁、認知障礙、消瘦、食欲減退、皮疹常見嘔吐、膽紅素升高蛋白尿、高甘油三脂血癥、甲狀腺功能低下、脫發(fā)偶見橫紋肌溶解、室上性心動過速意識障礙、精神異常、胰腺炎、間質(zhì)性腎炎、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜微血管病變罕見30干擾素不良反應-出現(xiàn)時間,持續(xù)時間,及其嚴重程度持續(xù)治療嚴重程度疲勞流感樣癥狀抑郁/焦慮癥狀白細胞減少貧血肝臟癥狀*AdaptedfromKirkwoodetal.JClin

Oncol.2002;20:3703-3718.CONFIDENTIAL–FORINTERNALUSEANDDISCUSSIONONLY31盡管IFN-α輔助治療的劑量和時間無一致意見，大劑量干擾素維持治療1年方案(KirkwoodHDI方案）仍然各種亞型惡黑患者的標準方案1.HDI：Kirkwood方案，1年2.LDI：3MU，周三次，1-2年3.Peg-IFN：6μg/kg/周×8周→3μg/kg/周×年臨床共識232我們使用KirkwoodHDI方案的體會中國人能耐受誘導期的HDI治療維持期的治療方案有待優(yōu)化如：20MU/m2，d1-d5/3個月×4程33HDI間斷沖擊療法(IMIMel.A.研究）研究設計OSHDI組20MIU/m2

，iv，5天/周×4周；10MIU/m2sc，3次/周，11個月IHDI組20MIU/m2，iv，5天/周×4周,休息4周；重復4個療程1:1Ⅲ期患者，淋巴切除術后入組時間：1998年—2010年CONFIDENTIAL–FORINTERNALUSEANDDISCUSSIONONLYV.Chiarion-Sileni,etal.2011ASCOAbstract85063435IMIMel.A.研究:結(jié)果

IHDIarm(n=172)HDIarm(n=158)Relapseevents50.6%(n=87)50.6%(n=80)MedianRFS47.9mos

35.6mos5-yrRFS45.8%44.3%Deathevents40.8%(n=72)40.7%(n=64)MedianOS88.7mos82.6mos5-yrOS60.1%52.7%*兩組間療效沒有差異CONFIDENTIAL–FORINTERNALUSEANDDISCUSSIONONLYV.Chiarion-Sileni,etal.2011ASCOAbstract85063536IMIMel.A.Trial:安全性因毒性或患者拒絕用藥而停藥的事件：IHDI

vs

KirkwoodHDI:

20%vs28%完成治療周期的病人比例:IHDI

vs

KirkwoodHDI:66%invs49%(p=0.0026)兩組間的各級毒副反應相似，除了白細胞減少，IHDI組的發(fā)生率比較高(23%vs12%,p=0.0331)。CONFIDENTIAL–FORINTERNALUSEANDDISCUSSIONONLYV.Chiarion-Sileni,etal.2011ASCOAbstract850636

輔助生物化療（S-0008trial）Pts:：IIIa-IIIc432Regimen:BCTvsHDIF/up:6yr-BCT:DTIC800mg/m2,d1;DDP20mg/m2,d1-4;VCR1.2mg/m2,d1;IL-29MU/m2,CIV,d1-d4;IFN5MU/m2,d1-d4;G-CSF5ug/kg,d7-16,every3w,×3cycles-HDI:KirkwoodregimenLawrenceE.ASCO2012;Abstr850437BCTHDIPmRFS(y)41.90.025y-RFS(%)4739mOS(y)8.450.495y-OS(%)5656III/IVtoxicity(%)577S-0008TrialLawrenceE.ASCO2012;Abstr850438干擾素輔助治療優(yōu)勢人群有待證實原發(fā)灶潰瘍淋巴結(jié)腫瘤負荷低（微小轉(zhuǎn)移灶vs

臨床轉(zhuǎn)移灶）治療過程中出現(xiàn)自身免疫反應或血清免疫學指標變化39干擾素輔助治療皮膚黑色素瘤現(xiàn)狀大劑量干擾素:美國和歐洲部分國家

小劑量干擾素:德國、奧地利、瑞士和法國

不批準:荷蘭、英國、澳大利亞

40中國黑色素瘤診治指南2011版臨床分期干擾素輔助治療O期-Ia期觀察Ib-II期大劑量IFN1年或1個月IIIa期大劑量IFN1年或1個月或PEG-IFN5年IIIb-c期臨床試驗大劑量IFN1年或1個月或PEG-IFN5年IIIc期(移行轉(zhuǎn)移）臨床試驗大劑量IFN1年或1個月或PEG-IFN5年0-IIaIIb-IIcIIIIV臨床試驗臨床試驗臨床試驗臨床試驗觀察觀察觀察觀察HDI（2B）HDI（2B）或Peg-IFN（2B）（過路轉(zhuǎn)移除外）IFN？NCCN2013V2NCCNHDI：Kirkwood方案，反對用1個月HDI中國大劑量IFN1個月方案：IFN15MU/m2,d1-d5×4w41轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤的中位生存時間（月）單部位合并其它部位皮膚、軟組織遠處淋巴結(jié)7.25.0肺11.44.0腦5.01.4肝2.42.0骨6.04.0其它2.22.0廣泛播散2.42.442轉(zhuǎn)移亞型M1a：皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b：肺轉(zhuǎn)移M1c：1）LDH升高或2）皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移之外轉(zhuǎn)移43轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物治療

NCCN指南（2008V1）-臨床試驗-DTIC-TMZ-高劑量IL-2-DTIC或TMZ為基礎的聯(lián)合化療或生物化療-TAX-TAX/CBT證據(jù)類型均為2B44轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物治療

（NCCN指南2013v2）

優(yōu)選方案

-Ipilimumab（YERVOY，2011年，I類證據(jù)）-Vemurafenib

（Zelboraf，b-raf

V600E突變者，2011年，I類證據(jù)）-臨床試驗-高劑量IL-2（1985年）備選方案

-Glivec

（c-kit突變，2012年）-DTIC（1975年）/TMZ單藥和以此為基礎的化療或生物化療

-TAX為基礎的化療（2007年）45轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物治療

（NCCN指南2014v1）優(yōu)選方案

-Ipilimumab（YERVOY，2011年，I類證據(jù)）-Vemurafenib

（Zelboraf，b-raf

V600E突變者，2011年，I類證據(jù)）-Dabrafenib

b-raf

V600E突變者，2013年，I類證據(jù)）-臨床試驗-高劑量IL-2

備選方案-Trametinib(b-raf

V600E突變,2013年，I類證據(jù)）

-Glivec

（c-kit突變，2012年）-DTIC（1975年）/TMZ單藥和以此為基礎的化療或生物化療-納米紫杉醇

-TAX為基礎的化療（2007年）46中國黑色素瘤治療指南（2013版）增加：-DTIC+恩度-化療+bevacizumab祛除-IL-2-生物化療47免疫治療48腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程49免疫治療策略腫瘤疫苗細胞因子活化免疫系統(tǒng)過繼性免疫治療直接補充抗腫瘤淋巴細胞抗體等調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，松開免疫剎車50一、細胞因子治療（高劑量IL-2，HDI）HDBIL-2方案：IL-260萬－72萬單位/kg,IV（15分鐘）,q8h×14次，休息6－9天，重復14次。RR或SD者休息6－12周后第2療程有效率15-20%，一旦CR，療效持久

II期臨床：270例，RR16％，其中CR6％，PR10％；病灶部位和大小與療效無關，甚至腦轉(zhuǎn)移也有效中位PFS：CR者62個月，PR者5.9個月5152

HDI與疫苗的協(xié)同作用IL-2gp100+IL-2PN9386RR%9.722.1.02PFS（月)1.62.9.01OS（月）12.817.6.0953高劑量IL-2的毒性毛細血管滲漏導致：低血壓、肺水腫、心包積液、腎衰?？坪蛯＜抑笇率褂茫↖CU）國內(nèi)無高純度IL-254是否可降低IL-2劑量強度？-文獻中1800萬單位/天是腎癌的最低有效劑量-更低劑量IL-2(30萬-300萬單位/天）可能誘導TregSaadounD.NEnglJMed2011;365:2067-77.KorethJ.NEnglJMed2011;365:2055-66.慎用低劑量IL-255二、免疫靶向治療56腫瘤細胞和腫瘤間質(zhì)細胞共同制造免疫抑制微環(huán)境代謝酶，如IDO膜性免疫抑制分子，如CTLA-4、PD-1游離免疫抑制分子,如TGF-β基質(zhì)細胞，如FAP-α免疫抑制細胞，如Treg、M2型巨噬細胞、MDSC57膜性免疫抑制分子58CTLA-4與PD-159

PD-1與CTLA-4的差別CTLA-4-表達于早期活化的原初T細胞和記憶性T細胞-表達強度取決于TCR信號強度-致敏階段，避免過度的免疫反應

-敲除CTLA-4基因出現(xiàn)致死性自身免疫反應PD-1-表達于活化T細胞-表達強度受微環(huán)境炎性信號調(diào)控-效應階段，保護組織免受免疫損傷（正常組織、腫瘤細胞等）-敲除PD-1基因不出現(xiàn)致死性自身免疫反應6061

靶向CTLA-4抗體1.Ipilimumab

（MDX-010orMDX-101）Bristol-MyersSquibb/Medarex

2.tremelimumab(CP-675206）Pfizer62Ipilimumab治療復治轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

（MDX010-20trial）入組標準二線治療（化療或細胞因子治療失?。〩LA-A*0201除外標準既往CTLA4抗體或疫苗治療免疫抑制劑或自身免疫病腦轉(zhuǎn)移、脈絡膜黑色素瘤方案：Ipililumuab3mg/kg/3w×4GP100疫苗HodiFS.NEnglJMed2010；363(8):711-23

63RANDOMIZE復治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab

+placeboIpilimumab

+gp1003mg/kgq3weeksX4doses研究設計64ipilimumabipilimumab+gp100gp100N137403136PFS(m)2.92.82.8DCR(%)28.520.111OS(m)10.1106.4HodiFS.NEnglJMed2010；363(8):711-23

CTLA-4抗體延長復治黑色素瘤生存時間美國2011年3月FDA批準上市，推薦劑量Ipililumab3mg/kg/3w×465Ipilimumab一線治療轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤

(CA184024trial)

入組標準-初治的IV期或不可切除的III期-PS0-1-預期生存>16周除外標準-激素或免疫抑制劑治療-腦轉(zhuǎn)移-非皮膚來源黑色素瘤WolchokJD.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.66BaselineTumorAssessmentFirstScheduledTumorAssessment研究設計

Ipilimumab10mg/kgQ12WIpilimumab10mg/kgQ3WX4Week12Week24Week1誘導期

維持期

*inabsenceofprogressionordose-limitingtoxicityDacarbazine850mg/m2Q3Wx6PreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma(N=502)PlaceboQ3WX4PlaceboQ12WRR=blindedrandomization(1:1)Dacarbazine850mg/m2Q3Wx667

DTICDTIC+Ipilimumab

中位生存（月）

9.111.21年生存率（%）

36.347.32年生存率（%）

17.928.53年生存率（%）

12.220.8WolchokJD.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.臨床療效（N=502）

686970研發(fā)中的PD-1/PD-L1抗體公司藥物靶標信號腫瘤Curetech/Teva(Yavne/Petach

Tikva,Israel)CT-011PD-1DLBCL;coloncancer;multiplemyeloma;acuteleukemia;pancreaticcancerBMS,OnoPharmaceuticalBMS-936558(ONO-4538;formerlyMDX-1106)PD-1NSCLC;metastaticmelanoma;RCCBMSBMS-936559(formerlyMDX-1105)PD-L1NSCLC;melanoma;RCC;pancreaticcancer;gastriccancer;breastcancerGlaxoSmithKline,AmplimmuneAMP-224(fusionproteincomprisinganFcantibodydomainandPDL-2)PD-1Solidtumors;cutaneous

T-celllymphomaRocheRG7446PD-L1SolidtumorsMerck(WhitehouseStation,NewJersey)MK-3475PD-1NSCLC;carcinoma;melanoma;71Lambrolizumab

(MK-3475)PD-1特異性IgG4抗體72RANDOMIZE復治的晚期黑色素瘤患者(N=135)lambrolizumab

3mg/kgq3weekslambrolizumab

10mg/kgq3weekslambrolizumab

10mg/kgq2weeks

研究設計HamidO,etal.NEnglJMed2013;369:134-44疾病進展或不能耐受毒性為止73Lambrolizumab臨床療效10mg/kg/2w10mg/kg/3w3mg/kg/3w有效率(RECIST)未用過Ipilimumab49%26%25%用過Ipilimumab62%27%-有效時間未用過Ipilimumab1.9～10.8個月2.6～5.6個月2.1～5.5個月用過Ipilimumab2.8～8.3個月2.8～8.3個月-有效率（irRC）未用過Ipilimumab56%33%14%用過Ipilimumab56%22%-74Lambrolizumab臨床療效疾病控制率高有效時間長75

靶向PD-1和PD-L1抗體的臨床療效有效：-腎細胞癌-黑色素瘤-大腸癌-NSCLC-卵巢癌-胰腺癌-淋巴瘤無效：-胃癌-乳腺癌-前列腺癌NEnglJMed.2012;366(26):2443-54.NEnglJMed.2012;366(26):2455-65.76免疫靶向治療的特點771.劑量-療效-副作用的關系Ipilimumab0.3mg/kg3mg/kg10mg/kgRR（%)0.44.911.9OS(倍)11.181.72>3度毒性（%）3

132478Lambrolizumab臨床療效10mg/kg/2w10mg/kg/3w3mg/kg/3w有效率(RECIST)未用過Ipilimumab49%26%25%用過Ipilimumab62%27%-有效時間未用過Ipilimumab1.9～10.8個月2.6～5.6個月2.1～5.5個月用過Ipilimumab2.8～8.3個月2.8～8.3個月-有效率（irRC）未用過Ipilimumab56%33%14%用過Ipilimumab56%22%-其他PD-1/PD-L1抗體的劑量-療效無明確關系792.延遲反應：治療12周后期腫瘤縮小、甚至CR80延遲反應模式之一：81延遲反應模式之二：82延遲反應模式之三：83如何評價近期療效？近期療效：延遲反應遠期療效：拖尾現(xiàn)象傳統(tǒng)化療療效評價標準如RR、PFS，甚至中位OS不適合免疫治療DrakeC.NatRevImmunol.2010；10（8）：580RibasR.ClinCancerRes2009;15(23):7116–8irRC

immune-relatedresponsecriteria843.單藥有效率低但長期有效，可能治愈抗瘤譜廣，單藥5%～50%患者受益85Ipilimuab復治（MDX010-20trial）86Ipilimumab初治（CA184024trial）87MDX-1106（Nivolumab，PD-1特異性抗體）NRR（%）6個月PFS（%）黑色素瘤942841腎細胞癌332756肺鱗癌183333肺非鱗癌56122288Lambrolizumab（PD-1特異性抗體）10mg/kg/2w10mg/kg/3w3mg/kg/3w有效率(RECIST)未用過Ipilimumab49%26%25%用過Ipilimumab62%27%-有效時間未用過Ipilimumab1.9～10.8個月2.6～5.6個月2.1～5.5個月用過Ipilimumab2.8～8.3個月2.8～8.3個月-有效率（irRC）未用過Ipilimumab56%33%14%用過Ipilimumab56%22%-89MDX-1105（PD-L1特異性抗體）NRR（%）6個月PFS（%）黑色素瘤521742腎細胞癌171253非小細胞肺癌62739卵巢癌1762290

長期（帶瘤）生存

（拖尾現(xiàn)象）Ipilimuab3mg/kg可能不是最佳劑量91IpilimumabII期臨床患者4年隨訪結(jié)果4年生存率（%）0.3mg/kg13.83mg/kg18.210mg/kg19.710mg/kg(初治）37.792CR預示“治愈”HDBIL-2方案：IL-260萬－72萬單位/kg,IV（15分鐘）,q8h×14次，休息6－9天，重復14次。RR或SD者休息6－12周后第2療程有效率15-20%，一旦CR，療效持久

II期臨床：270例，RR16％，其中CR6％，PR10％；病灶部位和大小與療效無關，甚至腦轉(zhuǎn)移也有效中位PFS：CR者62個月，PR者5.9個月CRPR高劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤93Ipilimumab初治（CA184024trial）94Ipilimumab（CTLA-4單抗）+Nivolumab

（PD-1單抗）135例轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤有效率52%，CR占10%腫瘤縮小超過80%者占31%

WolchokJ.NEnglJMed2013;369(2):122-3395CTLA-4單抗+細胞因子-Ipilimumab+GM-CSF不延長PFS，延長1年生存率（68.9%vs52.9%）

延長OS（17.5個月vs12.7個月）

-Ipilumuab+IL-2有效率22%，CR17%964.再次治療97RANDOMIZE復治的晚期黑色素瘤患者(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab

+placeboIpilimumab

+gp1003mg/kgq3weeksX4dosesMDX010-20trial98Ipilimumab再次治療有效MDX010-20試驗中Ipilimumab治療后疾病控制患者待腫瘤進展后可再次接受Ipilimumab治療若前期為Iplilumumab單藥治療，再次接受Ipililumab治療的有效率為37.5%，疾病控制率為75%。如果從第一次接受Ipilimumab治療開始計算生存時間，65%再次Iplilumumab治療患者的生存時間超過2年若前期治療為Ipililumab聯(lián)合gp100疫苗治療，再次引入Ipililumab的有效率為13%，疾病控制率為65.2%，如果從第一次接受Ipilimumab聯(lián)合疫苗治療開始計算生存時間，50%再次Iplilumumab治療患者的生存時間超過2年99RobertC.CCR2013；19（8）：2232-91005.免疫相關毒副反應(IRAEs)-皮膚瘙癢、皮疹、白殿風、剝脫性皮炎-腹瀉、結(jié)腸炎-下丘腦炎、垂體、甲狀腺、腎上腺功能異常-肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎-眼脈絡膜炎等101

Ipilimumab自身免疫反應與療效如影隨行Anygrade%G3/4%Skin47-680-4GI31-488-23hepatitis3-93-7hypophysitis4-61-5102Ipilimumab的irAEs有規(guī)律可循irAEs在治療后12周內(nèi)出現(xiàn)，12周后緩解，14%患者長期受irAEs困擾，嚴重影響生活質(zhì)量2011.4FDAREMS（RiskEvaluationandMitigationStrategy)WeberJS.Oncologist.2013;18(6):733-43.103MDX-1106（PD-1抗體）毒副作用-疲乏、納差,惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、發(fā)熱-咳嗽、呼吸困難-皮疹、頭痛-G3/414%-肺炎

9/293(3%),3例死亡104BMS-936559（PD-L1抗體）副作用-疲乏、過敏、惡心、腹瀉、關節(jié)痛、皮疹、瘙癢、頭痛-I、II度占91%1056.預測療效的標志物106Ipilimumab標志物(回顧性分析）治療前：-腫瘤浸潤淋巴細胞高表達FoxP3和IDO

-外周血低水平MDSC治療中-LDH降低-淋巴細胞絕對值升高-外周血Treg降低-CD4+ICOShighT細胞升高-Ki67+EOMES+CD8+T細胞升高107PD-1抗體標志物:腫瘤組織PD-L1表達水平108免疫靶向治療轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤的特點1.劑量-療效曲線：CTLA-4抗體的劑量-療效-毒性相關，PD-1抗體劑量-療效-毒性可能不相關2.

延遲反應:8～12w評價，immune-relatedresponsecriteria(irRC)，PFS可能無變化3.拖尾現(xiàn)象：長期帶瘤生存，可能“治愈”

4.初次抗體治療受益者進展后可再治療5.自身免疫反應如影隨行6.CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1抗體協(xié)同作用，無交叉耐藥109三、過繼性免疫細胞治療110以CTL為基礎的自體免疫重建

淋巴細胞祛除+CTL+IL-21.從TIL制備高親和力CTL克隆

2.免疫刪除：CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細胞，尤其是Tr）3.免疫重建：當外周血淋巴細胞<20/mm3,輸入CTL,并聯(lián)合高劑量IL-2（維持CTL活性）Dudley

ME.Science，2002；298,850–854111療效NPR％CR％OR％NoTBI4339.59.348.82GyTBI25448524GyTBI25561672注：所有患者接受CTX60mg/kg×2天，F(xiàn)ludarabine25mg×5天

TBI:totalbodyirradiationCR者長期CRRosenbergSA,NatRevCancer,2008;8:299

112113

29%患者生存>5年RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-7114回輸方案在既往IL-2治療無效患者也有效，提示回輸方案中的IL-2不是產(chǎn)生療效的直接原因RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-7115過繼性細胞免疫治療的評價

1.成功的關鍵因素：

淋巴細胞刪除+多克隆CTL+HDI2.技術復雜，設備條件要求高3.CTL準備成功率30%-50%，難于推廣4.毒副作用類似于CTLA-4抗體116改進-基因修飾淋巴細胞-YongTIL117小分子靶向藥物治療118黑色素瘤的基因突變119FDA批準的藥物靶點藥物適應癥BRAFV600E突變Vemurafenib（維莫菲尼）DabrafenibBRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤MEKTrametinib

BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤KITGlivecCKIT突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤*120B-RAF基因突變V600E占60%-80%，活性是其他位點突變的500倍，V頡氨酸，E谷丙氨酸121BIM3trial入組標準：-不可切除的IIIC和IV期黑色素瘤

-B-rafV600E突變（RT-PCR，Cobas4800BRAFV600MutationTest,RocheMolecularSystems)除外標準：-未控制的腦轉(zhuǎn)移-合并其他皮膚腫瘤ChapmanPB.NEnglJMed.2011;364(26):2507-16122BIM3trialB-rafV600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、一線、675例

VemurafenibDTICRR(%)4856個月生存率（%）8464

ChapmanPB.NEnglJMed.2011;364(26):2507-16中期分析后DTIC組交叉到Vemurafenib組123有效率Vemurafenib48%vsDTIC5%124中位PFSVemurafenib5.3個月vsDTIC1.6個月125126交叉前中位OSVemurafenib13.6個月vsDTIC9.7個月127128副作用-皮膚鱗癌（26%）數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，不轉(zhuǎn)移，切除-肝損害-QT間期延長-其他：皮疹、光敏129小分子靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的特點-20%～40%患者存在原發(fā)耐藥-有效患者的完全緩解率極低，中位PFS為6個月～8個月，幾乎所有患者出現(xiàn)繼發(fā)耐藥-維莫菲尼延長轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤患者生存時間3個月130中國黑色素瘤的癌基因突變譜131

19個癌基因，238個突變位點GeneNo.MutationsGeneNo.MutationsABL114JAK21AKT17KIT27AKT22MET5BRAF24HRAS6CDK2KRAS12

EGFR43NRAS8

ERBB27PDGFRA11FGFR12PIK3CA13FGFR35RET6FLT32132中國黑色素瘤低頻B-raf基因突變（16.3%）和

C-kit基因突變（5.8%）133Vemurafenib（維莫菲尼）中國注冊臨床研究條件：-轉(zhuǎn)移性黑色素瘤-BRAFV600突變-無HBV、HCV、HIV感染-45例，前25例參加PK和EAP研究單位-中山大學腫瘤醫(yī)院-北京大學腫瘤醫(yī)院134化療135

化療

NRR（％）DTIC186820*BCNU12218CCNU27013DDP11415VDS27314TAX3415136化療、生物化療的OSGarbe

C.Oncologist2011;16:5–24137DTICDTIC在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成MTIC，烷化DNA單藥療效：RR7％－20％，CR<5%,

有效部位：皮膚、軟組織、肺、淋巴結(jié)，對肝、腦轉(zhuǎn)移無效138原理：同DTIC優(yōu)點：-口服生物利用度100％-透過血腦屏障-耐受性好療效：腦外病灶：與DTIC等效（2個III期研究）

AgarwalaSS,JCO.2004;22:2101-2107TMZ（替莫唑胺、泰道）139

納米紫杉醇

方案：ABI-007(abraxane100mg/m2)+CBP(AUC=2)，第1,8,15天，4周方案一線化療組：RR25.6%，PFS4.5月，OS11.1月二線化療組；RR8.8%，PFS4.1月，OS10.9月III期臨床研究未能證實abraxane優(yōu)于DTIC

140

聯(lián)合化療Dartmouth方案：

DTIC＋DDP＋BCNU＋TAMCVD方案：DTIC＋DDP＋VLBFDV方案：DTIC＋VDS＋Fotemustine療效：有效率高于DTIC？證據(jù)不一致不延長生存時間

TAM無效ChapmanPB,JCO.1999;17:2745-2751.141

生物化療CVD/IL-2/IFN-aDTIC800mg/m2,d1DDP20mg/m2,d1-4VLB1.5mg/m2,d-4IL-29MU/m2,civ,d5-8,d7-20IFN-a5MU/m2,sc,d5-9,d17-213周重復LeghaSS.JCO.1998;16:1752-1759.142Meta分析-BCT提高RR和PFS，不延長生存-BCT的毒性明顯