中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移機(jī)制

中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移機(jī)制中性粒細(xì)胞的募集是感染以及炎癥性疾病的免疫反應(yīng)過(guò)程中一個(gè)不可缺少的組成部分。中性粒細(xì)胞外滲過(guò)程包含一個(gè)通過(guò)緊密協(xié)調(diào)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附作用的順序所安排的復(fù)雜的多步級(jí)聯(lián)反應(yīng)。中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞包含的粘附受體和信號(hào)分子可調(diào)節(jié)進(jìn)入炎癥或感染部位的嗜中性粒細(xì)胞的募集。本綜述將集中講述嗜中性粒細(xì)胞募集的最后一步,也就是通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的中性粒細(xì)胞的遷移。在血液和固有免疫的第一條防線中，短命的中性粒細(xì)胞是最豐富的白細(xì)胞。中性粒細(xì)胞可以通過(guò)特異性受體檢測(cè)到細(xì)菌組成成分如脂多糖（LPS）和fMLP；這些特異性受體包括Toll-樣受體和G-蛋白偶聯(lián)受體⑴。這個(gè)過(guò)程導(dǎo)致中性粒細(xì)胞遷移活動(dòng)的上調(diào)，使中性粒細(xì)胞在幾小時(shí)之內(nèi)積聚到急性炎癥部位。除了對(duì)細(xì)菌和真菌病原體起到防御作用之外，中性粒細(xì)胞也是一種輔助性T型1細(xì)胞（Th1細(xì)胞）相關(guān)（2）炎癥浸潤(rùn)的標(biāo)志。中性粒細(xì)胞的釋放可能導(dǎo)致組織損傷的部位募集細(xì)胞毒性介質(zhì)，從而促進(jìn)自身免疫和慢性炎癥。中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，血管炎，炎性腸道疾病和慢性肺疾病的一種特征性標(biāo)志（3;4）。因此，中性粒細(xì)胞外滲到炎癥，血管損傷或感染部位需要有一個(gè)嚴(yán)密的調(diào)節(jié)過(guò)程。中性粒細(xì)胞的募集需要一個(gè)粘附和遷移的多級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這個(gè)過(guò)程需要三種粘附受體，即選擇素，整合素和免疫球蛋白超家族黏附受體，所介導(dǎo)的。這些步驟是：（一）最初選擇素介導(dǎo)的軋制，（二），趨化因子誘導(dǎo)激活（三）整合素依賴性的穩(wěn)定的粘附和隨后的跨內(nèi)皮遷移（5-7）。然而，最近的證據(jù)已經(jīng)促使原來(lái)的三步粘附級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)展，包括新獨(dú)立的步驟，如整合素介導(dǎo)的緊隨中性粒細(xì)胞逮捕的血管內(nèi)爬行。此外，跨內(nèi)皮遷移（也稱為血細(xì)胞溢出）可發(fā)生在旁細(xì)胞和跨細(xì)胞活動(dòng)中（10）。在炎癥組織中進(jìn)一步的內(nèi)皮下間質(zhì)白細(xì)胞的遷移主要由01和02整合素家族成員介導(dǎo)，p1整合素成員包括：與間質(zhì)連接的a1p1-,a2p1和asp1-整合素；p2整合素成員包括：纖維蛋白原結(jié)合的Mac-1（11-13）。白細(xì)胞相關(guān)膜結(jié)合蛋白酶或分泌蛋白酶以及粘多糖降解酶促進(jìn)這一過(guò)程，這些酶幫助中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)胞外基質(zhì)（11;14）。在介紹了中性粒細(xì)胞內(nèi)皮的相互作用的不同步驟之后，本綜述將集中在講述嗜中性粒細(xì)胞募集的最后一步，即跨內(nèi)皮遷移。中性粒細(xì)胞募集的多步過(guò)程在軋制過(guò)程中，中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞表面之間經(jīng)歷了一個(gè)短暫的相互作用，這可使作用慢下來(lái)。軋制相互作用的最后一秒是可逆的由于它們受弱的選擇素結(jié)合的介導(dǎo)，如E-,P-或L型選擇素以及它們的碳水化合物配體和P-選擇素糖蛋白-1（PSGL-1）,軋制相互作用的最后一秒是可逆的，（15）。內(nèi)皮細(xì)胞選擇素的表達(dá)和曝露，如頂點(diǎn)內(nèi)皮細(xì)胞表面的P-和E-型選擇素，是一個(gè)緊密調(diào)節(jié)過(guò)程。P-選擇素存儲(chǔ)在Weibel-Palade小體，而且可以迅速易位到由幾種刺激物激活的內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞腔表面。截然不同的，E-型選擇素不是連續(xù)表達(dá)的，它是每隔幾個(gè)小時(shí)之后再重新合成的（15）。P-選擇素/PSGL-1相互作用主要參與了最初的共享（16），而緩慢的和更穩(wěn)定的軋制由E-選擇素介導(dǎo)（17）。有證據(jù)表明，最初的軋制和隨后粘附在功能上至少在兩個(gè)層面是相互關(guān)聯(lián)的：（一）有證據(jù)表明相關(guān)抗原-1整合素，尤其是當(dāng)它處于低親和力構(gòu)象時(shí)，參加緩慢軋制粘連。隨后相關(guān)抗原-1的活性構(gòu)象促進(jìn)軋制狀態(tài)的逮捕（18，19）。（二）第二，除了對(duì)于流動(dòng)中性粒細(xì)胞來(lái)說(shuō)的“剎車”功能之外，軋制作用允許中性粒細(xì)胞感覺到趨化因子的作用，與硫酸乙酰肝素蛋白多糖通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜有關(guān)。該趨化因子衍生信號(hào)對(duì)啟動(dòng)強(qiáng)烈的粘附步驟（20）是至關(guān)重要的。在激活步驟中，趨化因子包括白細(xì)胞介素-8；化學(xué)刺激物包括補(bǔ)體C5a，白三烯LTB4，血小板活化因子和細(xì)菌的衍生的甲?；幕?，通過(guò)轉(zhuǎn)換低親和力，選擇素介導(dǎo)進(jìn)入高親和力作用，整合素介導(dǎo)的強(qiáng)烈的粘附，誘導(dǎo)快速的中性粒細(xì)胞粘附（6;20;21）。中性粒細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞是由整合素，VLA-4（a4”）Mac-1的（aMp2）和LFA-1（aLp2）的相互作用介導(dǎo)的，作用于中性粒細(xì)胞的免疫球蛋白超家族成員如細(xì)胞ICAM-1和ICAM-1和VCAM-1，或作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面的高級(jí)糖基化副產(chǎn)物受體（22）。這些內(nèi)皮反受體是組成型表達(dá)（細(xì)胞ICAM-1和ICAM-2，rage）或進(jìn)一步上調(diào)（ICAM-1,RAGE），或者被誘導(dǎo)（VCAM-1）（22,23）。中性粒細(xì)胞外滲和免疫反應(yīng)過(guò)程中整合素介導(dǎo)的粘附的重要性已由幾個(gè)從事小鼠一個(gè)或多個(gè)白細(xì)胞整合素缺陷（24-27），或白細(xì)胞粘附缺陷綜合征在男性中缺乏P2整合素研究的研究人員所證明（22，28）。在外滲過(guò)程中，白細(xì)胞整合素的活動(dòng)主要由構(gòu)象變化和集群調(diào)節(jié)，然而白細(xì)胞整合素的表達(dá)只會(huì)受到輕微影響。通過(guò)“內(nèi)至外”的信號(hào)激活整合素，這個(gè)過(guò)程主要受趨化因子介導(dǎo)，涉及幾條路徑，包括小GTP酶，（29），以及整合素的胞質(zhì)尾巴的與肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白相互作用，從而誘導(dǎo)整合素構(gòu)象的改變（30）。小GTP酶Rap1調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)相關(guān)抗原-1親和力（32-35）。鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs），如CALDAG-GEFI（鈣anddiacylglycerolregulatedGEFI）（36，37），VAV1（38），激活Rap1的參與調(diào)制白細(xì)胞整合親和力。CALDAG-GEFI缺陷導(dǎo)致在人類和小鼠體內(nèi)趨化因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的捕捉的減少（36，38）。此外，肌動(dòng)結(jié)合蛋白如塔林蛋白（30;39）或a-輔肌動(dòng)蛋白（40）以及14-3-3蛋白（41）已顯示以p鏈為目標(biāo)來(lái)激活整合素。塔林蛋白是一種包含兩個(gè)功能區(qū)，一個(gè)球狀頭部和棒狀域的細(xì)胞骨架蛋白。塔林蛋白的頭部被認(rèn)為可誘導(dǎo)相關(guān)抗原aL和p2細(xì)胞質(zhì)尾巴的分離以及導(dǎo)致相關(guān)抗原-1高親和力的構(gòu)象的產(chǎn)生（42，43）。中性粒細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞能通過(guò)整合素介導(dǎo)由外到內(nèi)的信號(hào)進(jìn)一步增強(qiáng)，該信號(hào)因整合素聚類和構(gòu)象改變或因整合素結(jié)扎而發(fā)生。在起初的捕捉之后，兩個(gè)Src樣蛋白酪氨酸激酶可以介導(dǎo)相關(guān)抗原-1和Mac-1誘導(dǎo)粘附穩(wěn)定性，因?yàn)樗麄兊囊种萍铀倭颂幱诹鲃?dòng)條件下壁中性粒細(xì)胞（44）的分離。GEFsVAV1andVAV3也有相似的功能（38）。此外，在Wiskott-Aldrich綜合征蛋白（WASp）缺陷中的中性粒細(xì)胞顯示肌動(dòng)蛋白的缺陷，細(xì)胞骨架的缺陷和緊隨初始逮捕的整合素的積聚。只有在流動(dòng)條件下，WASp-缺陷表型才可見（45）。被牽連到白細(xì)胞后粘附增強(qiáng)過(guò)程中的另外一個(gè)因素是樁蛋白，它與。4-整合鏈的細(xì)胞質(zhì)功能區(qū)相互作用（46）。中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移經(jīng)過(guò)強(qiáng)烈的粘附反應(yīng)之后，中性粒細(xì)胞爬過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞表面到最近的利用整合素Mac-1和LFA-1的交界處，這個(gè)過(guò)程被稱為運(yùn)動(dòng)（8）。最近，關(guān)于中性粒細(xì)胞在體內(nèi)爬行已提出證據(jù)（9）?？鐑?nèi)皮遷移主要以旁路方式發(fā)生，即在胞間交叉點(diǎn)處。特別是，三個(gè)細(xì)胞交界處，以及內(nèi)皮交叉點(diǎn)處的地方基底膜表達(dá)較低水平的基質(zhì)蛋白（48）,已被提議作為遷移的中性粒細(xì)胞在體內(nèi)的外滲優(yōu)先領(lǐng)域。此外，最近證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞和其他的白細(xì)胞可能以一跨細(xì)胞的方式進(jìn)入血管外組織，即通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞（12,49,50）。事實(shí)上，當(dāng)血管內(nèi)爬行在體內(nèi)禁用時(shí)，跨細(xì)胞通路可能會(huì)變得更加突出（9）。體外研究結(jié)果指出了對(duì)于中性粒細(xì)胞來(lái)說(shuō)，旁路途經(jīng)占主導(dǎo)地位，然而，5%的中性粒細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)使用發(fā)跨細(xì)胞途經(jīng)（49）。有趣的是，在中性粒細(xì)胞的遷移過(guò)程中，長(zhǎng)壽命的TNF-頒處理和ICAM-1的超表達(dá)導(dǎo)致跨細(xì)胞途經(jīng)的相對(duì)貢獻(xiàn)增加（51）。對(duì)于旁通路，輪回中性粒細(xì)胞內(nèi)皮交界處代表著主要障礙。至少有兩種類型的交界處都參與了輪回：（一）由能促進(jìn)鈣依賴性的，同種細(xì)胞間的接觸維生素E-鈣粘蛋白形成的粘附交界處（zonula粘著）。細(xì)胞之間的膜相關(guān)VE-鈣粘蛋白和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的鏈接受細(xì)胞內(nèi)連環(huán)的介導(dǎo)。（二）緊密連接（閉鎖小帶），最重要的交界處，形成了密切的細(xì)胞間黏附和由三種類型的跨膜蛋白組成，occludin,claudins和交界處粘附分子（JAM），這是與細(xì)胞內(nèi)如閉鎖小帶-1（ZO-1）的細(xì)胞骨架信號(hào)分子相鏈接的（52）。（1）維生素E-鈣粘蛋白維生素E-鈣粘蛋白充當(dāng)過(guò)路白細(xì)胞的看門人，在體內(nèi)，抗體抵抗維生素E-鈣粘蛋白的抗體增加內(nèi)皮細(xì)胞單層通透性和中性粒細(xì)胞率外滲（53），而在體外研究表明，在血球滲出過(guò)程中，維生素E-鈣粘蛋白的缺口瞬間形成（54）。不過(guò)，目前還不清楚，在中性粒細(xì)胞的遷移位點(diǎn)，維生素E-鈣粘蛋白是否從細(xì)胞交界處消失對(duì)于該過(guò)程或結(jié)果是不是一個(gè)先決條件的。一個(gè)可能的解釋是，中性粒細(xì)胞粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致由維生素E-鈣粘蛋白的磷酸化調(diào)節(jié)的維生素E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的粘附部分的減少。維生素E-鈣粘蛋白以及絲氨酸665的胞質(zhì)尾的酪氨酸658and731的磷酸化已表明與維生素E-鈣粘蛋白的功能障礙有關(guān)（55;56）。最近，ICAM-1介導(dǎo)中性粒細(xì)胞粘附內(nèi)皮細(xì)胞可誘導(dǎo)維生素E-鈣粘蛋白酪氨酸磷酸化進(jìn)而推進(jìn)中性粒細(xì)胞輪回（57）。包括可以使田連環(huán)蛋白磷酸化的GTP酶Raci，活性氧，活性氧激活富含脯氨酸的酪氨酸磷酸化激酶2的其他途經(jīng)已經(jīng)被認(rèn)為是信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)（介;59）。有趣的是，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的產(chǎn)生能夠降解細(xì)胞外部分的維生素E-鈣粘蛋白。因此，中性粒細(xì)胞可能參與這一機(jī)制，以便他們通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞間交界處（60，61）。然而，因?yàn)閺椥缘鞍酌溉毕莼騇MP-9缺陷中性粒細(xì)胞在無(wú)流動(dòng)跨內(nèi)皮遷移中沒(méi)有缺陷，使得中性粒細(xì)胞蛋白酶參與的維生素E-鈣粘蛋白的蛋白水解的重要性不是很清楚（62）。（2）JAMs和相關(guān)分子JAMs是免疫球蛋白超家族成員包括兩個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白樣功能區(qū)域（63，64），由于最后羧基端的二類PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合基序，他們?cè)趦?nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞緊密連接處被發(fā)現(xiàn)，這使他們與交界處相關(guān)的PDZ-功能區(qū)相連的分子預(yù)先發(fā)生相互作用（63，64）。包括血小板，中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（65）在內(nèi)的不同的循環(huán)血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)JAM-A，而JAM-B和JAM-C的表達(dá)方式更多的限制表達(dá)在血小板和B細(xì)胞亞群上的JAM-C（66-69）。除了通過(guò)細(xì)胞膜末端區(qū)域的保守序列使他們的傾向在同種交互方式中相互作用（70-72），JAM-A也擔(dān)任白細(xì)胞整合素的反受體：特別是，連接LFA-1的JAM-A（73;74）,與VLA-4相關(guān)的JAM-B（75）和與Mac-1相互作用的JAM-C（68）。在中性粒細(xì)胞溢出過(guò)程中，JAM-A假設(shè)性作用的第一證據(jù)來(lái)源于實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)證明腦膜炎JAM-A的抗體抑制中性粒細(xì)胞募集（76）。在腹膜炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，JAM-A缺陷的小鼠表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞募集能力的下降。但是，在這種模型中，骨髓細(xì)胞/中性粒細(xì)胞上專一的JAM-A在遷移過(guò)程中是必不可少的，而發(fā)現(xiàn)并不需要血管內(nèi)皮細(xì)胞上的JAM-A（77;78）。截然不同的是，在灌注損傷模型肝模型中，內(nèi)皮細(xì)胞JAM-A介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的外滲（78）。JAM-C與Mac-1的異嗜連接被發(fā)現(xiàn)可介導(dǎo)，特別是在低轉(zhuǎn)換速率的，強(qiáng)烈的血小板-中性粒細(xì)胞的相互作用（68）。此外，可溶性的JAM-C阻斷中性粒細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞（79-81）。在一肺部炎癥模型中中性粒細(xì)胞聚集受到針對(duì)JAM-C的阻斷抗體的抑制，內(nèi)皮細(xì)胞特異性超表達(dá)的JAM-C可使積聚增加（81）。然而，這些JAM-C的功能可以和JAM-C的缺陷小鼠證實(shí)仍存在爭(zhēng)議（82;83）。除了結(jié)合到Mac-1，JAM-B的有效結(jié)合JAM-B型（84），以及在血管內(nèi)皮細(xì)胞間接觸過(guò)程中針對(duì)JAM-C的游離的JAM-C/JAM-B異性抗體，從而將易接近的JAM-C呈遞給整合素Mac-1（85）。最近，我們展示了JAM-C的功能是可以調(diào)解意想不到的內(nèi)皮細(xì)胞滲透性的增加。JAM-C的敲除可增加smallGTPaseRAP1在血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性，促進(jìn)維生素E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，提呈內(nèi)皮細(xì)胞中緊密交界處于粘附交界處最初的功能的相互影響（72,86）。與此相反，JAM-A能促進(jìn)上皮細(xì)胞RAP1的活性（87）?？傊谥行粤＜?xì)胞輪回中JAM-C作用的潛在機(jī)制是相當(dāng)?shù)膹?fù)雜。這還有待確定在體內(nèi)中性粒細(xì)胞外滲中過(guò)程中起到介導(dǎo)JAM-C的作用的其他途徑。JAM-A相關(guān)的內(nèi)皮選擇粘附分子（ESAM）與JAMs不同，她有一個(gè)較長(zhǎng)的以I型PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合基序（63）結(jié)束的胞質(zhì)尾。在最近的一次研究中，ESAM缺陷小鼠顯示中性粒細(xì)胞減少，在硫乙醇酸鹽引起腹膜炎中延遲中性粒細(xì)胞的積聚，以及對(duì)腫瘤壞死因子-a或IL-1P的刺激（88）。一個(gè)可能的解釋是ESAM表達(dá)調(diào)節(jié)RhoAGTPase的活性，她參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障和中性粒細(xì)胞輪回（89，90）。這是耐人尋味的，據(jù)推測(cè)，JAMs和相關(guān)的分子如ESAM調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)小GTPases的活性，從而參與中性粒細(xì)胞的輪回。然而，基礎(chǔ)機(jī)制的細(xì)節(jié)尚未定義和值得進(jìn)一步研究。⑶血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（PECAM-1）和CD99PECAM-1是含有六個(gè)Ig功能區(qū)的免疫球蛋白超家族成員，在血管內(nèi)皮細(xì)胞間的邊界處還有血小板，中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和某些T細(xì)胞（91，92）上表示。PECAM-1的Ig功能區(qū)的兩個(gè)氨基末端參與了同種抗原的相互作用，該作用被認(rèn)為在中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移過(guò)程中發(fā)生。阻塞PECAM-1的同種抗原相互作用抑制體內(nèi)和體外的中性粒細(xì)胞的跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移（93-97），并在PECAM1-依賴的步驟，阻斷白細(xì)胞仍然附著在血管內(nèi)皮細(xì)胞的頂面。內(nèi)皮細(xì)胞PECAM1在細(xì)胞質(zhì)膜的交界處于亞交界處之間循環(huán)，以活性白細(xì)胞輪回（97）區(qū)域?yàn)槟繕?biāo)。在小鼠品系C57BL/6中PECAM-1敲除小鼠中性粒細(xì)胞的募集量沒(méi)有減少（98），但是，養(yǎng)殖成不同的品系小鼠出現(xiàn)在腹膜發(fā)炎部位募集的中性粒細(xì)胞數(shù)量的減少現(xiàn)象（99）。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)PECAM-1缺陷影響IL-1P，但對(duì)腫瘤壞死因子-a誘導(dǎo)的炎癥無(wú)影響（100）。除了陽(yáng)離子獨(dú)立免疫球蛋白域1和2依賴同種約束力的粘附分子1，由免疫球蛋白域6的分子介導(dǎo)的陽(yáng)離子依賴粘附分子-1異嗜性相互作用已被指出參加中性粒細(xì)胞外滲的最后一步，即通過(guò)基底膜的遷移（94）。在這個(gè)方面，我們最近發(fā)現(xiàn)了Ly-6家族的一員，CD177,作為一種新的異型合子PECAM-1的結(jié)合的合作伙伴。CD177是長(zhǎng)度為58-64kDa的糖基磷脂酰肌醇（GPI）的錨定糖蛋白，它在中性粒細(xì)胞上專一性表達(dá)，但在其他血細(xì)胞上不表達(dá)。與此相反的同種PECAM-1的相互作用，CD177和PECAM-1之間的異嗜性相互作用能被抗PECAM-1的Ig區(qū)域的抗體阻斷。此外，我們證明了中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移過(guò)程中的異噬性相互作用功能（101）。另一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，PECAM-1同種連接導(dǎo)致遷移中的中性粒細(xì)胞的層粘連蛋白受體a6P1-整合素的上調(diào)從而增強(qiáng)了的中性粒細(xì)胞基底膜隨后滲透性。因此，應(yīng)對(duì)抗a6p1-整合素抗體的中性粒細(xì)胞被困在內(nèi)皮細(xì)胞和基底層之間(102)。這些調(diào)查結(jié)果還指出一個(gè)事實(shí)就是PECAM-1作為一種信號(hào)受體。PECAM-1包含兩個(gè)免疫受體酪氨酸抑制堿基序列，這些序列參與含有磷酸酶的Src-同源-2介導(dǎo)的信號(hào)，如SHP-1和SHP-2(103-105)。此外，PECAM-1的抗體交聯(lián)已顯示可上調(diào)中性粒細(xì)胞和其他白細(xì)胞中B1-和p2-整合素的活性(106,107)。CD99是一種在中性粒細(xì)胞和其他白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間交界處表達(dá)的高度O型糖化分子，它以同種方式進(jìn)行調(diào)解中性粒細(xì)胞的輪回(108)。它控制血細(xì)胞外滲的一個(gè)步驟，該步驟有別于和朝向PECAM-1介導(dǎo)的步驟，阻斷在CD99相關(guān)步驟的細(xì)胞在穿越內(nèi)皮細(xì)胞交界的中途被捕捉(108;109)。最近，克隆出小鼠CD99和抗小鼠CD99的抗體抑制抗原特異性T細(xì)胞的募集到皮膚的炎癥部位和水腫的形成(110)。此外，我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞CD99蛋白參與體內(nèi)中性粒細(xì)胞的外滲(110)。CD99L2是最近確定表達(dá)在白細(xì)胞和含有32%氨基酸的VD99蛋白的內(nèi)皮細(xì)胞的分子。在體內(nèi)CD99L2特異性參與中性粒細(xì)胞外滲而不參與淋巴