頭孢菌素類藥物臨床應用現(xiàn)狀1

頭抱菌素類藥物臨床應用現(xiàn)狀1、 簡介頭胞菌素類(Cephalosporins)是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭抱烷酸(7-ACA)，由頭胞菌素C裂解獲得。與青霉素類抗生素化學結(jié)構(gòu)相同之處是有一個6-內(nèi)酰胺環(huán)，不同的是另一個環(huán)不是噻唑環(huán)而為六元雙氫噻嗪環(huán)。其優(yōu)點是：①抗菌譜廣，對厭氧菌有高效；②引起的過敏反應較青霉素類低；③對酸及各種細菌產(chǎn)生的6-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定；④作用機制同青霉素，也是抑制細菌細胞壁的合成而達到殺菌的目的，屬繁殖期殺菌藥。根據(jù)頭胞菌素的抗菌譜、對6-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、抗革蘭陰性菌活性、對腎臟的毒性作用及臨床應用的差異，將頭胞菌素類分為四代產(chǎn)品，比較每代的特點如下：第一代頭抱菌素藥物有頭抱噻吩(Cefalotin)、頭抱唑啉(Cefazolin)、頭抱氨芐(Cefalexin)等；該類頭胞菌素對革蘭陽性菌包括耐藥金黃色葡萄球菌的抗菌作用強于第二至第四代；對革蘭陰性菌作用弱，對銅綠假單細胞、厭氧菌無效;對青霉素酶較穩(wěn)定，但對各種6-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性遠比第二代至第四代差；組織等穿透力差，腦脊液濃度低；對腎臟有一定毒性。主要作用于耐藥金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮膚、軟組織感染等。第二代頭抱菌素藥物有頭抱呋辛(Cefuroxime)、頭抱孟多(Cefamandole)、頭抱克洛(Cefaclor)、頭抱丙烯(Cefprozil)等；前兩者為注射制劑，后兩者為口服制劑。對革蘭陽性菌作用比第一代稍差；對革蘭陰性菌作用比第一代強；對銅綠假單細胞菌無效，但頭抱孟多對厭氧菌有效；對多種6-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；腎臟毒性降低。主要用于敏感革蘭陽性和陰性菌，尤其是產(chǎn)酶耐藥的陰性菌所致的呼吸道感染、膽道感染、骨關(guān)節(jié)感染及皮膚軟組織感染、泌尿道感染、婦產(chǎn)科感染及耐青霉素淋球菌感染等。第三代頭孢菌素藥物有頭抱噻肟(Cefotaxime)、頭抱曲松(Ceftriaxone)、頭抱他啶(Ceftazidime)、頭抱哌酮(Cefoperazone)等。對革蘭陽性菌抗菌作用不及第一和二代；對革蘭陰性菌抗菌作用明顯超過第一和二代，包括腸桿菌科、銅綠假單細胞菌及厭氧菌均有較強作用；對多種6-內(nèi)酰胺酶特別對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜6-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；體內(nèi)分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液；對腎臟基本無毒性；主要用于重癥耐藥革蘭陰性菌感染。第四代頭抱菌素頭抱匹羅(Cefpirome)頭抱毗肟(Cefepime)、頭抱利定(Cefclidin)、頭抱噻利(Cefoselis)等，具有第三代頭胞菌素對革蘭陰性菌較強的抗菌作用；對格蘭陽性菌的作用比第三代較強；對6-內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導的酶穩(wěn)定；有些藥物(如頭抱地嗪)還能增強機體防御功能，刺激吞噬細胞殺菌作用；無腎臟毒性；主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染，特別是威脅生命的嚴重革蘭陰性桿菌感染及免疫功能低下的重癥感染；為提高療效，銅綠假單細胞菌感染可合用抗銅綠假單細胞菌的廣譜青霉素或氨基糖苷類抗生素；厭氧菌混合感染可合用甲硝唑。2、 臨床應用(在圍手術(shù)期的預防應用)2.1、用藥基本原則外科圍手術(shù)期預防性使用抗菌藥物是預防手術(shù)感染，提高治愈率的有效措施。但防性抗菌藥物使用過度，會增加院內(nèi)微生態(tài)壓力，造成細菌耐藥性增加，引起耐藥菌在醫(yī)院內(nèi)的傳播和流行，同時也增加患者經(jīng)濟負擔。為控制抗菌藥物過度使用，衛(wèi)生部辦公廳《關(guān)于抗菌藥物臨床應用管理有關(guān)問題的通知》(簡稱：通知)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)[2009]38號，是繼《抗菌藥物臨床應用指導原則》

發(fā)布以來，衛(wèi)生部又一規(guī)范抗菌藥物使用的規(guī)定?！锻ㄖ犯鶕?jù)2008年度全國抗菌藥物臨床應用監(jiān)測與細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，就抗菌藥物臨床應用管理有關(guān)問題的通知，以嚴格控制I類切口手術(shù)預防用藥為重點，進一步加強外科圍手術(shù)期的抗菌藥物預防應用的管理，逐步建立抗菌藥物臨床應用預警機制的有關(guān)要求。而在對抗菌藥物的選擇時要根據(jù)手術(shù)種類的常見病原菌、切口類別和病人有無易感因素等綜合考慮。原則上應選擇相對廣譜，效果肯定，（殺菌劑而非抑菌劑）、安全及價格相對低廉的抗菌藥物。頭孢菌素是最符合上述條件的。心血管、頭頸、胸腹壁、四肢軟組織手術(shù)和骨科手術(shù)，主要感染病原菌是葡萄球菌，一般首選第一代頭孢菌素如頭孢唑啉、頭孢拉定。進入腹腔、盆腔空腔臟器的手術(shù)，主要感染病原菌是革蘭陰性桿菌，則多使用第二代頭孢菌素如頭孢呋辛，復雜、易引起感染的大手術(shù)可用第三代頭孢菌素如頭孢曲松、頭孢噻肟。下消化道手術(shù)、涉及陰道的婦產(chǎn)科手術(shù)及經(jīng)口咽部粘膜的頭頸部手術(shù)多有厭氧菌污染，須同時覆蓋厭氧菌。一般是在第二、三代頭孢菌素基礎(chǔ)上加用針對厭氧菌的甲硝唑。肝、膽系統(tǒng)手術(shù)，可選用能在肝、膽組織和膽汁中形成較高濃度的頭孢曲松、頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦，或哌拉西林。表1所列藥物可供選藥時參考：表1各類手術(shù)預防用藥選擇手術(shù) 預防用藥選擇頭頸外科手術(shù) 頭孢唑啉或頭孢拉定經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)心臟手術(shù)經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)心臟手術(shù)神經(jīng)外科手術(shù)血管外科手術(shù)乳房手術(shù)腹外疝手術(shù)應用植入物或假體的手術(shù)骨科手術(shù)（包括用螺釘、鋼板、金屬、關(guān)節(jié)置換）胸外科手術(shù)（食管、肺）孢曲松胃十二指腸手術(shù)膽道手術(shù)闌尾手術(shù)結(jié)、直腸手術(shù)頭孢唑啉（或頭孢拉定）+甲硝唑頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢曲松頭孢唑啉或頭孢拉定頭孢唑啉或頭孢拉定頭孢唑啉或頭孢拉定頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛頭孢拉定或頭孢唑啉；頭孢呋辛頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛；頭頭孢呋辛；頭孢美唑頭孢呋辛或頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦頭孢呋辛或頭孢噻肟；+甲硝唑頭孢呋辛或頭孢曲松或頭孢噻肟；+甲硝唑泌尿外科手術(shù) 頭孢吠辛；環(huán)丙沙星婦產(chǎn)科手術(shù) 頭孢吠辛或頭孢曲松或頭孢噻肟；+甲硝唑2.2、存在問題預防用藥品種選擇不當預防性應用的抗菌藥物應具備安全、有效、不良反應少、給藥方便、價格低廉等特點，不能盲目地選用廣譜抗菌藥，或多種藥物聯(lián)用預防多種細菌多部位感染。翻閱病例中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)科室在預防性應用抗菌藥物時，普遍存在選藥檔次太高的問題。建議使用青霉素類藥物或第一、第二代頭孢菌素作為切口感染的預防(針對金黃色葡萄球菌)。例1：某患者34歲，患疝氣，術(shù)后應用頭孢他啶2.0g，每日2次靜滴。例2:某患者68歲，患甲狀腺瘤,術(shù)后應用左氧氟沙星200mg，每日2次靜滴。分析：引起手術(shù)部位感染的病原菌以革蘭陽性球菌為主,而選用第三代頭孢菌素和喹諾酮類與第一代頭孢菌素和青霉素類相比對預防革蘭陽性球菌感染不具優(yōu)勢，且價格昂貴。故預防應用抗菌藥物選用第一代頭孢菌素或青霉素類藥物較合理。不合理舉例與用藥分析某患者，女，57歲，診斷：右內(nèi)踝腫物。7月26日15:40行右內(nèi)踝腫物切除術(shù)。術(shù)后7.26，甲磺酸帕珠沙星0.3g+0.9%NS250ml，ivgtt，qd.7.27~8.6，頭孢毗肟2.0g+0?9%NS250ml，ivgtt，bid.?某患者，男，25歲，右中指及環(huán)指外傷。7月26日13:00行右中指及環(huán)指清創(chuàng)縫合甲床修補術(shù)。術(shù)后7.26~8.10，頭孢毗肟2.0g+0?9%NS250ml，ivgtt，bid.某患者，男，52歲，右腕部外傷。7月27日17:50行右腕部清創(chuàng)縫合血管肌腱修補術(shù)。術(shù)后7.27，甲磺酸帕珠沙星0.3g+0.9%NS250ml，ivgtt，qd.7.28~8.10，頭孢毗肟2.0g+0?9%NS250ml，ivgtt，bid.分析：預防用藥品種選擇不當，所選藥物帕珠沙星為喹諾酮類，不推薦作為圍手術(shù)期預防感染用藥，頭孢毗肟為第四代頭孢菌素類，選藥檔次過高，建議使用青霉素類藥物或第一、第二代頭孢菌素作為切口感染的預防。預防用藥時間不當，三個病例均是術(shù)后才開始預防應用抗菌藥物，應在術(shù)前0.5-2小時應用。用藥療程過長，三個病例均術(shù)后預防應用抗菌藥物十天以上，應不超過3天。綜合應用中存在問題示例?患者，男，56歲，3個月前無誘因右側(cè)肢體無力，間斷口、眼歪斜，每次持續(xù)10min，伴抽搐，體溫及血象正常，CT示：左頂葉腫瘤性占位并腦疝形成，小腦萎縮。臨床診斷：左頂葉占位，于7月22日17:30至22點行左頂占位開顱術(shù)。?臨床用藥情況：青霉素800萬U，ivgtt,qd.(7.20-7.21)頭孢他啶3.0g,ivgtt,qd.(7.21-7.22)頭孢他啶3.0g,ivgtt,q8h.(7.22-7.28)頭孢哌酮3.0g,ivgtt,q8h.(7.27-8.2)用藥分析：病人體溫、血象均正常，無感染指征，于術(shù)前2天已開始應用抗菌藥物，且青霉素應用1天即停藥，又無任何依據(jù)換成頭孢他啶，不符合術(shù)前預防應用抗菌藥物指導原則。?青霉素和頭孢他啶均為。-內(nèi)酰胺類藥物，該類藥物半衰期較短，為時間依賴型藥物，應2-4次/日給藥，才能達到有效的血藥濃度，而病例中采用1次/日給藥，給藥方法不正確。?術(shù)中和術(shù)后頭孢他啶改為3.0g，3次/日，每日最高劑量達9.0g，藥典規(guī)定，頭孢他啶日最高劑量為6.0g，所以該病例還存在超劑量用藥問題。?從選藥上看，頭孢他啶為三代頭孢菌素，主要適用于敏感腸桿菌科細菌和革蘭氏陰性桿菌所致嚴重感染。而腦外科手術(shù)中最易引起手術(shù)部位感染的病原菌為葡萄球菌，病例中首選廣譜抗菌藥物頭孢他啶，為選藥不當。?術(shù)后無明確指征預防用藥達12天，用藥療程較長(最多不超過3天)。?從聯(lián)合用藥上看，2月27日同時應用頭孢他啶和頭孢哌酮，為作用機制相同的同類藥物聯(lián)用，屬重復用藥，無臨床意義，只能增加藥物不良反應。3、臨床用藥須知在應用本藥前須詳細詢問患者對頭孢菌素類、青霉素類及其他藥物過敏史，有青霉素類藥物過敏性休克史者不可應用本藥，其他患者應用本藥時必須注意頭孢菌素類與青霉素類存在交叉過敏反應的概率為5%?7%，需在嚴密觀察下慎用。一旦發(fā)生過敏反應，立即停用藥物。如發(fā)生過敏性休克，須立即就地搶救，包括保持氣道通暢、吸氧和腎上腺素、糖皮質(zhì)激素的應用等措施。長期使用本類藥可能有假膜性腸炎發(fā)生。輕度者停藥即可，中重度需要適當處理，必要時給予萬古霉素治療。本類藥多數(shù)與氨基糖苷類藥物有配伍禁忌，