藥物工藝路線的設(shè)計(jì)

第二章藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第一節(jié)概述第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)

第一節(jié)概述全合成——化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成——由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。一般情況下，一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。藥物工藝路線——具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。理想的藥物工藝路線:

1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，且易治理；

7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。

藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序：

1）必須先對(duì)類似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作；

2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)、操作條件切實(shí)可行、設(shè)備條件容易解決、原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線；

3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比試驗(yàn)）。

第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合生產(chǎn)的工藝路線。意義：

1）具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝路線設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。藥物結(jié)構(gòu)的剖析:在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。

藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法：1）對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部分剖析時(shí)，應(yīng)先分清主環(huán)與基本骨架，功能基與側(cè)鏈，進(jìn)而弄清功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法。4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)。5）若是手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定資料對(duì)設(shè)計(jì)工藝路線也很重要。在用降解法測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，某個(gè)降解產(chǎn)物很有可能被考慮為該藥物的關(guān)鍵中間體。近代物理方法作為測(cè)定天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對(duì)進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)很有幫助。藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有：類型反應(yīng)法、逐步綜合法、追溯求源法、模擬類推法等。1.類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行合成工藝路線設(shè)計(jì)的方法。主要包括功能基形成的單元反應(yīng)和特殊反應(yīng)，以及各類物質(zhì)的通用合成方法。有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。

例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上需有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。Friedel－Crafts反應(yīng)線路2

此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引入3個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高（180℃），且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2-5。盡管此路線長(zhǎng)，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts

應(yīng)用類型反應(yīng)法進(jìn)行藥物或中間體設(shè)計(jì)時(shí)，若功能基的形成與轉(zhuǎn)化等單元反應(yīng)的排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時(shí)，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實(shí)踐上著眼于原輔材料，設(shè)備條件等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，經(jīng)過試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定。2、逐步綜合法（分部合成法）

對(duì)于具有較為復(fù)雜的基本骨架結(jié)構(gòu)和多功能基的藥物，可根據(jù)基本骨架的組合方式和構(gòu)成方法，功能基的引入與轉(zhuǎn)化等情況采用此法進(jìn)行藥物工藝路線的設(shè)計(jì)。（1）基本骨架的構(gòu)成a.芳香環(huán)上有取代基的化合物b.雜環(huán)化合物c.脂鏈或脂環(huán)化合物（2）功能基的生成與轉(zhuǎn)化a.功能基的定位鄰位效應(yīng)；引入臨時(shí)基團(tuán)b.功能基的活化親電取代反應(yīng)；親核取代反應(yīng)；α-碳原子上氫的反應(yīng)活性；改變反應(yīng)條件；催化劑c.功能基的保護(hù)d.多個(gè)功能基的引入e.功能基的轉(zhuǎn)化氨基的轉(zhuǎn)化；羧基的轉(zhuǎn)化；鹵素的轉(zhuǎn)化；氯甲基的轉(zhuǎn)化路線長(zhǎng)，制備麻煩，成本高第一步得到的苯氧異丁酸，可將苯環(huán)鄰位掩蔽起來，最后收率77%。功能基的定位：又例如：

特殊情況：分子對(duì)稱法

分子對(duì)稱法的基本內(nèi)容與基本步驟：分子對(duì)稱法：對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存在分子對(duì)稱性（molecularsymmetry），具有分子對(duì)稱性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來。分子對(duì)稱法是逐步綜合法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對(duì)稱中心、對(duì)稱軸、對(duì)稱面切斷。

分子對(duì)稱法——有許多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。例1

雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚水合肼還原例2：肌肉松弛藥肌安松3,4-二苯已烷雙-對(duì)三甲基季銨二碘例3：抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏3.追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可購(gòu)得的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C-N，C-S，C-O等碳雜鍵的部位，是該分子的易拆鍵部位，也是其合成時(shí)的連接部位?？姑咕幰婵颠蜓b配，先C-N鍵，后C-O鍵，合理

追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時(shí)，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。4.模擬類推法

在對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物合成工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)時(shí)，當(dāng)文獻(xiàn)資料中無現(xiàn)成的合成方法，或雖有但不適用于工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，可仿照類似化合物的合成方法進(jìn)行工藝路線的設(shè)計(jì)。如祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行合成設(shè)計(jì)。查耳酮

黃連素（Berberine，2－47)的合成路線設(shè)計(jì)也是一個(gè)很好的模擬類推法的例子。

它是模擬巴馬汀(Palmatine,2-48)和鎮(zhèn)痛藥延胡索酸乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽，Tetrahydropalamatinesulfate,2-49)的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點(diǎn)。從合成化學(xué)觀點(diǎn)來看，這條線路是合理的。但是由于線路較長(zhǎng)，收率不高，且使用昂貴試劑，因而不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

1969年Muller等發(fā)表了巴馬汀的合成法。二氫巴馬汀巴馬汀參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。