回顧性臨床研究的設(shè)計(jì)和分析

回顧性臨床研究的設(shè)計(jì)

與數(shù)據(jù)分析文毅臨床流行病學(xué)研究員上海羅氏制藥醫(yī)學(xué)部1NP-OBC-2015.11-002ValidUntil2017.11目標(biāo)受眾：專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第一頁(yè)，共五十二頁(yè)。聲明本資料為僅用于學(xué)術(shù)會(huì)議或活動(dòng)的專(zhuān)業(yè)資料，旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考。內(nèi)容可能含有未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)2專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二頁(yè)，共五十二頁(yè)。前瞻性vs.回顧性時(shí)間順序性研究問(wèn)題vs.數(shù)據(jù)收集暴露因素vs.研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的分析永遠(yuǎn)是回顧性的數(shù)據(jù)的產(chǎn)生永遠(yuǎn)是前瞻性的3專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三頁(yè)，共五十二頁(yè)。常見(jiàn)的回顧性研究設(shè)計(jì)一般為觀察性研究回顧性隊(duì)列研究（因→果）病例對(duì)照研究（果→因）橫斷面研究4專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第四頁(yè)，共五十二頁(yè)。隊(duì)列研究暴露時(shí)間軸一組人前進(jìn)結(jié)局5專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第五頁(yè)，共五十二頁(yè)。隊(duì)列研究暴露時(shí)間軸一組人前進(jìn)結(jié)局現(xiàn)在回顧性現(xiàn)在前瞻性6因→果專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第六頁(yè)，共五十二頁(yè)。隊(duì)列研究

可以回答哪些問(wèn)題？疾?。ㄊ录┑陌l(fā)生情況：發(fā)生率疾?。顟B(tài)）的流行或分布：百分?jǐn)?shù)疾病（事件、狀態(tài)）發(fā)生、流行和分布的影響因素：比（HazardRatio,RateRatio）7專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第七頁(yè)，共五十二頁(yè)。確定研究終點(diǎn)確定暴露因素隨訪起止點(diǎn)確定研究人群隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)要素從暴露時(shí)間軸一組人到結(jié)局8前進(jìn)確定研究問(wèn)題專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第八頁(yè)，共五十二頁(yè)。隨訪起點(diǎn)：暴露或者風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的起點(diǎn)過(guò)去的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)終點(diǎn)：

事件發(fā)生失訪或脫落研究結(jié)束9過(guò)去的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)現(xiàn)在or過(guò)去的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第九頁(yè)，共五十二頁(yè)。確定研究人群

目標(biāo)人群源人群研究人群10目標(biāo)人群源人群研究人群實(shí)際入組的研究人群進(jìn)行研究對(duì)象招募的人群希望進(jìn)行結(jié)果推廣的人群從研究起點(diǎn)（過(guò)去）進(jìn)行選擇專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十頁(yè)，共五十二頁(yè)。確定暴露狀態(tài)根據(jù)研究對(duì)象在研究起點(diǎn)（過(guò)去）的暴露狀態(tài)而確定的暴露組對(duì)照組根據(jù)研究問(wèn)題清晰定義有/無(wú)（治療方案）按暴露程度（劑量）按暴露的Pattern（順序）11專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。對(duì)照組的選擇除了暴露因素外，應(yīng)與暴露組相似內(nèi)部對(duì)照從同一地點(diǎn)，同一時(shí)間內(nèi)選擇。如從同一家醫(yī)院，在同一個(gè)時(shí)間段內(nèi)選擇外部對(duì)照不同地點(diǎn)，不同時(shí)間需要更強(qiáng)的相似性假設(shè)12專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。暴露組與對(duì)照組的可比性觀察性研究的特性決定了暴露組與對(duì)照組是不可比的基線的背景風(fēng)險(xiǎn)不同（選擇性入組）脫落者與在訪者的背景風(fēng)險(xiǎn)不同（選擇性脫落）忽略這種不同會(huì)影響我們對(duì)結(jié)果的解讀“選擇性偏倚”13隨機(jī)(Randomization)專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。舉例：死亡率指標(biāo)“二、三級(jí)綜合醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)能力標(biāo)準(zhǔn)”征求意見(jiàn)稿14住院患者死亡率住院手術(shù)死亡率三級(jí)醫(yī)院≤0.8%≤1.4‰二級(jí)醫(yī)院≤0.4%≤0.28‰專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十四頁(yè)，共五十二頁(yè)?！安町悺钡男Ｕ涂刂蒲芯吭O(shè)計(jì)上研究實(shí)施上數(shù)據(jù)分析上結(jié)果解讀上選擇內(nèi)部對(duì)照盡可能收集風(fēng)險(xiǎn)因素減少因失訪導(dǎo)致的信息缺失分層分析多變量分析謹(jǐn)慎，避免結(jié)論性的論斷15專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。隊(duì)列研究的終點(diǎn)/結(jié)局事件的發(fā)生（已知）Time-to-event(OS,PFS)Diseaseincidence隨訪終點(diǎn)（已知）一個(gè)隊(duì)列研究可觀察多個(gè)研究結(jié)局16專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。結(jié)局和暴露狀態(tài)的測(cè)量基本原則：獨(dú)立與客觀研究結(jié)局不應(yīng)影響暴露狀態(tài)的判斷暴露狀態(tài)不應(yīng)影響研究結(jié)局的判斷觀察性研究中不存在完全的獨(dú)立與客觀測(cè)量的誤差會(huì)影響研究結(jié)果，無(wú)法校正“信息偏倚”盲法(Blinding)17專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十七頁(yè)，共五十二頁(yè)?；仡櫺躁?duì)列研究中的

選擇性偏移與信息偏移選擇性偏移選擇性入組和脫落回顧性數(shù)據(jù)的完整性信息偏移回顧性數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性回憶的準(zhǔn)確性暴露狀態(tài)對(duì)結(jié)局的影響相對(duì)較小18專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。關(guān)于失訪觀察性研究的失訪無(wú)法避免對(duì)臨床研究的影響減少了樣本量，降低研究的效力造成選擇性偏倚應(yīng)對(duì)措施補(bǔ)充數(shù)據(jù)，減少失訪造成的信息缺失接受現(xiàn)實(shí)、評(píng)估可能的影響、謹(jǐn)慎解讀結(jié)果19專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例對(duì)照研究研究結(jié)局（果）→暴露狀態(tài)（因）Step1:根據(jù)結(jié)局確定“病例”與“對(duì)照”Step2:確定各自的暴露狀態(tài)Step3:計(jì)算20專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例對(duì)照研究21專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例對(duì)照研究22病例專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例對(duì)照研究23病例對(duì)照專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。結(jié)局暴露24病例：對(duì)照：專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。暴露非暴露病例對(duì)照OddsRatio（OR）25

4422病例對(duì)照OR=專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例對(duì)照研究

可以回答哪些問(wèn)題？疾病或狀態(tài)的影響因素（比較性問(wèn)題）保護(hù)因素風(fēng)險(xiǎn)因素唯一的產(chǎn)出：OR26專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)要素確定研究問(wèn)題確定研究人群病例的選擇對(duì)照的選擇判斷暴露狀態(tài)27專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例的選擇理論上，人群中所有病例均應(yīng)作為case實(shí)際中，選擇部分病例作為case一般選擇新發(fā)病例而非既往病例不同時(shí)期的診斷水平存在差異28專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。對(duì)照的選擇在選擇時(shí)沒(méi)有發(fā)生研究結(jié)局與病例來(lái)自同一人群如果發(fā)生了研究結(jié)局，那么對(duì)照符合病例的入選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照的選擇不受暴露因素的影響除了暴露因素外，對(duì)照應(yīng)與病例類(lèi)似病例對(duì)照比例：1:1～1:429專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第二十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。判斷暴露狀態(tài)往往是回顧性的基于已有病例檔案（完整性？）基于回憶（準(zhǔn)確性？）30專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例對(duì)照研究中的

偏倚與混雜選擇性偏倚不恰當(dāng)?shù)倪x擇對(duì)照（受暴露狀態(tài)的影響）病例與對(duì)照來(lái)自不同人群信息偏倚（暴露信息不準(zhǔn)確）回顧性的數(shù)據(jù)收集方式回憶偏倚研究者引入的偏倚混雜風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)不完整或缺失31專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例對(duì)照研究中的

偏倚與混雜的控制較隊(duì)列研究更難控制可用的方法配對(duì)盡可能收集風(fēng)險(xiǎn)因素使用客觀測(cè)量結(jié)果分析：分層、多因素分析承認(rèn)其存在以及研究的局限性32專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。研究問(wèn)題：MKK4基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌的相關(guān)性研究設(shè)計(jì)：病例對(duì)照33專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。病例與對(duì)照的選擇病例2002年6月－2008年12月廣州地區(qū)6所醫(yī)院706名組織病理學(xué)確診CRC患者對(duì)照相同時(shí)間段廣州地區(qū)健康體檢人群隨機(jī)選擇723名無(wú)CRC研究對(duì)象年齡、性別配對(duì)34YishengWei,etal.Int.J.Cancer:125,1876–1883(2009)專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。暴露因素測(cè)量問(wèn)卷：吸煙、飲酒、家族史……采集血樣進(jìn)行基因分析35YishengWei,etal.Int.J.Cancer:125,1876–1883(2009)專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。36專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。橫斷面研究37了解某種疾病或狀態(tài)在特定時(shí)間、某個(gè)人群中的分布狀態(tài)（流行率）＋流行率＝專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。橫斷面研究特殊的病例對(duì)照研究所有的non-case均選為control相關(guān)因素分析（OR）38專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。橫斷面研究的設(shè)計(jì)要素確定研究人群在哪個(gè)人群切？確定數(shù)據(jù)收集/產(chǎn)生時(shí)間在什么時(shí)候切？結(jié)局與暴露的測(cè)量數(shù)據(jù)收集39人群的切面專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第三十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。數(shù)據(jù)收集/產(chǎn)生時(shí)間日歷時(shí)間（calendartime）X年X月－X年X月事件時(shí)間（eventtime）就診、診斷、治療、死亡…40專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第四十頁(yè)，共五十二頁(yè)。數(shù)據(jù)收集同時(shí)收集暴露與結(jié)局信息（一次性收集）收集方式：面對(duì)面訪談郵寄調(diào)查問(wèn)卷電話訪談自我填寫(xiě)的調(diào)查問(wèn)卷醫(yī)學(xué)檢查（實(shí)驗(yàn)室檢查）已有檔案回顧41專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第四十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。橫斷面研究的偏倚與混雜選擇性偏倚：研究對(duì)象不具代表性信息偏倚：基于回憶或自我報(bào)告混雜：風(fēng)險(xiǎn)因素缺失或未收集42專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第四十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。研究人群：2010/7-2012/7就診乳腺癌患者數(shù)據(jù)收集：病理科檔案43專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考第四十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。常用的分析方法描述性分析（Descriptiveanalysis）描述研究人群的基本特征組間比較（Subgroupcomparison）了解可能存在的組間差異回歸分析（Regressionanalysis）偏倚與混雜的校正，分析影響因素44第四十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。描述性分析根據(jù)變量類(lèi)型選擇分析方法變量類(lèi)型描述性分析連續(xù)變量按連續(xù)變量報(bào)告平均數(shù)（SD,95％CI）中位數(shù)（Range,IQR）轉(zhuǎn)換成分類(lèi)變量，如年齡段計(jì)數(shù)，百分比分類(lèi)變量計(jì)數(shù)、百分比45第四十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。組間比較比較組間基線特征差異t檢驗(yàn)（連續(xù)變量）卡方檢驗(yàn)（分類(lèi)變量）“我該使用哪種檢驗(yàn)方法？”46第四十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。①DependentVariable:

因變量（年齡）②IndependentVariable：自變量（治療方案）③NatureofDepend

VariableIntervalNormalOrdinalCategorical①②③47使用的檢驗(yàn)方法四種統(tǒng)計(jì)軟件的操作方法第四十七頁(yè)，共五十二頁(yè)?；貧w分析根據(jù)研究設(shè)計(jì)和因變量（結(jié)果變量）種類(lèi)選擇回歸分析方法生存分析（Cox回歸）：time-to-event變量Logistic回歸：0，1結(jié)果變量線性回歸：連續(xù)性結(jié)果變量Poisson回歸：非負(fù)的計(jì)數(shù)性結(jié)果變量單變量vs.多變量48第四十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。單因素與多因素分析單因素分析：Y=α+βX1生存狀態(tài)=α+β*治療方案粗估，未考慮其他因素對(duì)Y的影響多因素分析：Y=α+β1X1+β2X2+β3X3+…βnXn生存狀態(tài)=α+β1*治療方案+β2*年齡+β3*并發(fā)疾病校正后估計(jì)，考慮其他因素對(duì)Y的影響49第四十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。多變量分析中變量的選擇統(tǒng)計(jì)