2022子宮內(nèi)膜異位癥患者生育力保護的中國專家共識

2022子宮內(nèi)膜異位癥患者生育力保護的中國專家共識（完整版）子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是常見的慢性婦科疾病，育齡期婦女的發(fā)病率為5%~10%，以疼痛、不孕和盆腔包塊為其主要的臨床表現(xiàn)。內(nèi)異癥按臨床病理特征分為腹膜型（表淺型）、卵巢型、深部浸潤型（deepinfiltratingndometriosis，DIE）和其他部位內(nèi)異癥4種類型。卵巢型內(nèi)異癥又稱卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，是內(nèi)異癥最常見的類型，占比為17%~44%。內(nèi)異癥威脅女性的生殖健康，降低患者的生育力，導致不孕癥，內(nèi)異癥導致的不孕癥稱為內(nèi)異癥相關不孕（endometriosisassociatedinfertility內(nèi)異癥相關不孕的原因和機制較為復雜，主要包括盆腔解剖結構的變化、卵巢功能下降、炎癥因素所致的盆腔環(huán)境異常以及子宮內(nèi)膜容受性下降等方面。女性生育力是指女性能夠產(chǎn)生卵母細胞及卵母細胞受精并孕育胎兒的能力。內(nèi)異癥疾病本身及其治療過程均可影響患者的卵巢儲備功能，降低患者的生育力。內(nèi)異癥對卵巢儲備功能的損害是進行性的，隨著疾病進展可導致不孕或卵巢功能下降、甚至卵巢功能衰竭。而卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的手術有加重卵巢功能損傷的風險，尤其是雙側卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術。因此，內(nèi)異癥的治療策略和手術操作過程中要始終具有保護患者生育力的意識，尤其是對病情嚴重的內(nèi)異癥患者或復發(fā)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，要高度重視患者的生育力保護（fertilityprotection由于內(nèi)異癥屬于復雜的良性疾病，盡管國內(nèi)外已有較多其診療的指南共識，但是針對內(nèi)異癥患者的生育力保護措施尚無指南或共識，須進一步規(guī)范與細化。同時，有關內(nèi)異癥患者的生育力保存（fertilityreservation）的實施和獲益也存在一定的爭議。為此，特組織有關專家制定本共識，旨在從生育力保護角度，規(guī)范內(nèi)異癥的臨床診治思路，從而指導臨床醫(yī)師保護和保存內(nèi)異癥患者的生育力。一、內(nèi)異癥患者的生育力保護策略內(nèi)異癥患者存在卵巢儲備功能降低的風險，尤其是卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，一方面是疾病本身的病理生理所致，另一方面是手術干預造成的醫(yī)源性損傷。手術是內(nèi)異癥常用的治療方法之一，在手術剝除卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫過程中，過度電凝止血、卵巢縫合操作不當?shù)染鶗煌潭葥p傷卵巢組織，導致卵巢儲備功能下降，甚至卵巢功能衰竭。因此，在內(nèi)異癥患者的診治過程中，婦科醫(yī)師應重視對患者卵巢功能的保護理念及措施，根據(jù)患者年齡、近遠期生育愿望、病變范圍、卵巢儲備功能等情況綜合評估，采取個體化的診治方案，聯(lián)合生殖科醫(yī)師制定合理的診療策略，最大限度地保護患者目前和未來的生育力?；趦?nèi)異癥患者診斷年齡和婚育情況的差異，本共識針對不同年齡和生育需求患者制定不同的生育力保護策略。（一）無生育需求內(nèi)異癥患者的生育力保護策略早期診斷、早期干預是保護生育力的基石：全球普遍存在內(nèi)異癥不同程度的診斷延遲，從癥狀首發(fā)到確診內(nèi)異癥平均需要7.5年。診斷延遲可導致病情加重，不僅影響疾病治療及預后，增加復發(fā)風險，也加劇內(nèi)異癥對育齡期婦女生育力的影響。已經(jīng)證實，持續(xù)存在的異位病灶將損害患者的卵巢功能及其生殖功能，導致不孕癥的發(fā)生。我國《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南（第三版）》明確指出，早期診斷內(nèi)異癥對實現(xiàn)臨床及早干預和治療極為重要。早期診斷內(nèi)異癥不僅要借助B超、腹腔鏡、MRI等輔助檢查，也要依靠臨床（病史、查體）診斷，從而可以及早干預，尤其是青少年內(nèi)異癥患者，更應重視早期診斷、早期干預，并應強調長期管理理念，最大化保護其生育力。藥物治療是保護生育力的根本：臨床一旦擬診內(nèi)異癥，尤其是青少年患者，應盡早開啟經(jīng)驗性藥物治療，以延緩疾病進展。治療內(nèi)異癥的藥物包括非甾體抗炎藥（NSAID）、孕激素、復方服避孕藥（COC）、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等。內(nèi)異癥的治療藥物為卵巢抑制藥物；通過藥物控制內(nèi)源性激素環(huán)境抑制異位內(nèi)膜生長，可減輕異位病灶對卵巢的進一步損傷和破壞。藥物治療適合于目前無生育需求的內(nèi)異癥患者，以緩解疼痛、控制疾病發(fā)展。藥物治療的適應證為：（1）卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑＜4cm；（2）有盆腔疼痛。藥物治療期間卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫增大或疼痛癥狀無法緩解的情況下，應考慮手術治療。由于內(nèi)異癥復發(fā)率高，對于手術后暫無生育需求的青春期和育齡期患者，或者處于生育間隔期的內(nèi)異癥患者，建議采取長期藥物治療直至有生育需求，盡可能降低疾病復發(fā)的風險。對于復發(fā)的內(nèi)異癥患者，首選藥物治療，在藥物治療無效時可考慮手術治療。地諾孕素、COC等均為內(nèi)異癥長期藥物治療的最佳選擇。手術中要最大化保護生育力：手術是內(nèi)異癥的主要治療方法，目的是縮小或消除病灶，減輕或解除疼痛，改善或促進生育，減少或避免復發(fā)。手術適應證為：（1）卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑》4cm;（2）合并不孕；（3）疼痛癥狀藥物治療無效者。手術切除內(nèi)異癥病灶尤其是DIE病灶，可有效緩解疼痛等相關癥狀。卵巢儲備功能與卵巢皮質內(nèi)的卵泡、血管及神經(jīng)密切相關，如果術中處理不當，如剝除卵巢囊腫過程中過度破壞鄰近的卵巢組織，術中過度電凝止血導致卵巢供血受損，這些會對卵巢儲備功能造成不良影響，甚至是不可逆的損害。數(shù)據(jù)表明，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術后卵巢功能衰竭的發(fā)生率為2.4%~13.0%。因此，在決策手術前不僅要嚴格把握手術指征，術中還要規(guī)范手術操作，盡可能保護卵巢功能，在術前、術中和術后均要重視內(nèi)異癥患者的生育力保護問題。（1）術前充分評估：內(nèi)異癥尤其是卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對卵巢功能有不利影響，因此，應進行術前評估，根據(jù)患者年齡、卵巢儲備功能評估結果［抗苗勒管激素（AMH）和基礎竇卵泡數(shù)（AFC）］、近遠期生育要求、囊腫大小、臨床癥狀、合并癥（尤其是子宮腺肌?。┑纫蛩鼐C合考慮，確定手術時機、手術方式及術后處理方案。手術最好由經(jīng)過培訓的內(nèi)鏡醫(yī)師實施。對于雙側卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、復發(fā)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，建議在手術前由婦科醫(yī)師與生殖科醫(yī)師會診討論，決策手術時機的同時更應關注其生育力保護問題，最大限度保護患者的卵巢功能和生育力。（2）術中注意事項：腹腔鏡手術是內(nèi)異癥首選的治療方式。手術切除異位病灶、分離盆腔粘連、重建解剖關系；對直腸子宮陷凹封閉者，建議在安全的前提下行手術開放，同時切除DIE病灶。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫由于囊壁粘連、層次不清，剝除囊腫時容易損傷卵巢皮質，電凝止血釋放的熱輻射也可能損傷卵巢功能，這些將導致實施卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術的患者術后AMH水平降低。因此，強調術中解剖層次清晰，減少正常卵巢組織的丟失，卵巢切應避開卵巢門以免損傷卵巢血液供應，建議盡可能通過壓迫或縫合的方法代替電凝止血，避免長時間大面積電凝卵巢床而造成卵巢功能的損傷。為此，應根據(jù)手術難度分級由具備相應手術資質及經(jīng)驗的醫(yī)師實施手術，做到既要術中徹底剝除異位病灶，又能夠最大限度保護卵巢功能。（3）術后管理：由于內(nèi)異癥復發(fā)率高，術后應強調進行個體化管理。對于年輕、未婚或已婚暫時無生育要求者，需要進行長期藥物治療，根據(jù)病情采用GnRH-a治療3~6個月后改用其他藥物，或者術后直接應用孕激素（如地諾孕素）或COC，并進行定期復查、隨訪直至有生育需求。堅持長期藥物管理可明顯降低內(nèi)異癥的復發(fā)率，緩解疼痛，起到保護內(nèi)異癥患者生育力的作用。(二) 有生育需求不伴不孕癥的內(nèi)異癥患者生育力保護策略鑒于內(nèi)異癥對患者生殖功能的不利影響，無論是臨床診斷還是手術診斷內(nèi)異癥的育齡期婦女，對于有生育需求者，應積極鼓勵生育。臨床診斷內(nèi)異癥、有生育需求但無不孕癥病史者：首先評估夫婦雙方的生育力，評估卵巢儲備功能，男方精液檢查有無異常，結合患者的內(nèi)異癥病情程度、卵巢囊腫及大小、是否合并子宮腺肌病等進行綜合評估。對于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑＜4cm、疼痛癥狀輕、無子宮腺肌病及其他影響生育因素、年齡＜35歲者，應積極鼓勵自然受孕，必要時監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，若有卵泡發(fā)育障礙，予以促排卵治療。應注意，試孕期間勿使用任何卵巢抑制藥物，并注意監(jiān)測囊腫發(fā)展和疼痛癥狀情況。若存在影響生育的因素如男方嚴重少弱畸精癥，建議與生殖科醫(yī)師、男科醫(yī)師共同討論決定輔助生殖治療方式。若試孕半年未孕、或疼痛加劇、或卵巢囊腫增大，須再次進行內(nèi)異癥和生育評估，若囊腫直徑》4cm且疼痛癥狀嚴重，但卵巢儲備功能正常、無其他影響生育因素的年輕患者，建議手術治療。手術不僅可去除病灶，而且能改善盆腔解剖異常和盆腔內(nèi)環(huán)境，有利于術后妊娠。術后根據(jù)內(nèi)異癥生育指數(shù)(endometriosisfertilityindexEFI)評分決定是自然受孕還是進行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）。對于年齡超過35歲、或卵巢儲備功能下降、或DIE、或合并子宮腺肌病者，建議先行IVF-ET，完成生育后再根據(jù)病情進行手術或藥物治療；若疼痛癥狀嚴重或卵巢囊腫過大有破裂風險，建議先進行IVF，凍存胚胎后手術去除病灶，緩解癥狀，術后再移植凍存的胚胎。復發(fā)的內(nèi)異癥患者的生育問題：對于有生育需求的復發(fā)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，由于再次手術并不能改善生育，反而可能加劇卵巢功能降低，因此，不建議手術治療而應積極采取輔助生殖治療措施，完成生育后再處理復發(fā)的病灶。若囊腫過大影響取卵操作，可以在B超引導下進行囊腫穿刺。疑似異位病灶惡變時，應先采取手術治療明確病變性質，確定為良性病變后再進行IVF-ET?！就扑]意見】內(nèi)異癥會對患者的卵巢功能及生育力造成持續(xù)性破壞，是造成育齡期婦女生育力下降的常見疾病，因此，保護內(nèi)異癥患者的生育力具有重要意義。不同年齡、不同類型內(nèi)異癥的治療決策，應充分考慮患者的生育力保護問題，術中尤其應重視卵巢功能的保護。（三）有生育需求伴不孕癥的內(nèi)異癥患者生育力保護策略由于內(nèi)異癥患者的生育力下降，導致30%~50%的內(nèi)異癥患者伴有不孕癥，不孕癥的病因復雜，涉及夫婦雙方，包括女方的盆腔輸卵管因素、卵巢因素、男方精液異常及其他因素。內(nèi)異癥病變廣泛，形態(tài)多樣，引起不孕的發(fā)病機制復雜，原因多種，相互影響疊加，因此，對于內(nèi)異癥相關不孕的治療方法并非單一，治療的最初選擇和序貫極為重要。首先應進行不孕原因評估，包括內(nèi)異癥的癥狀、類型、分期和既往治療方式、卵巢儲備功能評估、子宮輸卵管情況、男方精液情況等，也可采用EFI評分進行預測。內(nèi)異癥的治療藥物為卵巢抑制藥物，目的是抑制異位病灶的發(fā)展、改善疼痛癥狀。證據(jù)表明，無論是單獨藥物治療，還是藥物聯(lián)合手術治療，或者藥物治療聯(lián)合輔助生殖技術（ART）均不能提升患者的妊娠率或改善妊娠結局，一般不建議采用卵巢抑制藥物治療內(nèi)異癥相關不孕。因此，內(nèi)異癥相關不孕的治療，建議選擇手術和ART。對于年輕（＜35歲）、卵巢儲備功能正常、無其他不孕因素的內(nèi)異癥相關不孕患者，建議首選手術治療。對于高齡（＞35歲）、卵巢儲備功能低下、存在男方精液異?；蚺渥舆\輸障礙等其他ART治療適應證的患者，合并DIE、疼痛癥狀不明顯的患者，以及復發(fā)的內(nèi)異癥患者，應直接進行IVF-ET。內(nèi)異癥相關不孕的治療具體參見《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南（第三版）》的相關章節(jié)和流程圖。制定治療措施后應與患者夫婦進行充分的溝通、咨詢，尊重其治療選擇。手術治療：腹腔鏡手術切除異位病灶、剝除卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、分離盆腔粘連、恢復盆腔正常解剖、檢查輸卵管通暢情況，術中采用生理鹽水沖洗盆腔，同時宮腔鏡檢查并處理宮腔內(nèi)病變，改善宮內(nèi)環(huán)境，術后妊娠率可從術前的20%提高到60%。術后根據(jù)EFI評分積極備孕或進行IVF-ET，無需任何卵巢抑制藥物治療。年齡＜35歲、EFI評分》5分、有自然生育愿望者，可直接試孕，試孕期間可以采用克羅米芬、來曲唑、促性腺激素等促排卵藥物，或者促排卵藥物聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精（IUI）以提高妊娠率。促排卵藥物聯(lián)合IUI可明顯提高美國生殖醫(yī)學學會（ASRM）內(nèi)異癥分期I期和II期內(nèi)異癥患者的妊娠率和活產(chǎn)率，但是對ASRMIII期、IV期內(nèi)異癥患者的療效尚不確定。若術后試孕6個月仍未成功妊娠，則建議轉為IVF-ET；對于患者年齡＞35歲、EFI評分低于5分或EFI＞5分但不愿試孕者，建議直接進行IVF-ET。ART：診斷明確的內(nèi)異癥相關不孕患者，無論內(nèi)異癥分期如何，均可直接采取IVF-ET。早前研究表明IVF-ET前應用3~6個月GnRH-a預處理可改善內(nèi)異癥相關不孕患者的生殖結局，但是，2019年最新的薈萃分析表明，IVF-ET前使用3~6個月GnRH-a預處理以提高內(nèi)異癥患者妊娠成功率的獲益尚不確定，需要進一步高質量的研究證實。因此，IVF-ET前的GnRH-a預處理視具體情況而定。內(nèi)異癥患者進行IVF-ET,并不加劇其疼痛癥狀和增加復發(fā)概率。而且控制性卵巢刺激（COS）方案的選擇也無限制，無論是采用激動劑方案還是拮抗劑方案，其妊娠率和活產(chǎn)率是類似的。對于合并卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的不孕癥患者，在進行IVF-ET前無需進行卵巢囊腫剝除或囊液抽吸，若囊腫過大影響取卵操作，可以在IVF前或取卵術前進行囊液抽吸，由于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的囊液中存在影響卵母細胞的炎性因子，抽吸時應注意預防感染，避免污染卵母細胞。對于疼痛癥狀嚴重或反復IVF-ET失敗的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫或DIE患者，可以考慮適時手術，術后再進行IVF-ET。婦科-生殖科多學科協(xié)作管理：對于疑難的內(nèi)異癥相關不孕患者，例如卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫合并卵巢儲備功能降低者、復發(fā)性囊腫的治療順序、或者有ART失敗史的內(nèi)異癥患者，在治療方法選擇上需要婦科醫(yī)師與生殖科醫(yī)師進行多學科討論，為患者制定精確的治療方案，并做好治療的銜接工作?！就扑]意見】應鼓勵有生育需求的內(nèi)異癥患者積極嘗試自然受孕。手術和ART是治療內(nèi)異癥相關不孕的主要方法，應根據(jù)患者年齡、內(nèi)異癥病變程度、范圍和癥狀、卵巢儲備功能及其他不孕因素等綜合評估，決定治療方式。二、內(nèi)異癥患者的生育力保存隨著醫(yī)學的發(fā)展，女性生育力保存技術不斷改進，其臨床應用愈加廣泛，從腫瘤患者逐步延伸到影響卵巢功能的良性疾病，為多種原因導致的卵巢儲備功能下降的女性提供了生育機會。目前常用的女性生育力保存方法包括胚胎冷凍、卵母細胞冷凍和卵巢組織冷凍（ovariantissuecryopreservation，OTCP），前兩種方法技術成熟，而OTCP尚需更多臨床研究確認。近10年來全球范圍已開展了內(nèi)異癥患者的生育力保存工作。2022年的歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）內(nèi)異癥指南指出，在存在廣泛卵巢異位病灶的情況下，應考慮生育力保存的利與弊，然而生育力保存的真正益處尚待確認。（一）胚胎冷凍胚胎玻璃化冷凍是目前最為成熟的生育力保存技術。胚胎冷凍是將需要保存生育力的婦女卵母細胞與其丈夫精子通過體外受精培育成為胚胎后進行冷凍保存。因此，胚胎冷凍技術僅適用于已婚婦女，是已婚婦女首選的生育力保存方法。在內(nèi)異癥患者，適合于已婚有生育需求的患者，在接受高風險的卵巢異位病灶切除而卵巢儲備功能已經(jīng)下降，或者復發(fā)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫需要再次手術的情況下，在術前通過IVF-ET，冷凍儲存一定數(shù)量的胚胎后再實施內(nèi)異癥手術，術后即使卵巢功能衰退，可以通過人工周期方式準備子宮內(nèi)膜，完成術前已冷凍胚胎的復蘇、移植、妊娠和分娩。卵母細胞冷凍隨著玻璃化冷凍技術的發(fā)展，卵母細胞凍融后的復蘇率、受精率及妊娠率得以大幅提升，成為近年來女性生育力保存的主要方法之一，卵母細胞冷凍適用于未婚或已婚的育齡期婦女。卵母細胞冷凍首先是采用COS獲取更多的成熟卵母細胞，取卵后進行卵母細胞玻璃化冷凍，待患者有生育需求時進行冷凍的卵母細胞復蘇，繼而采用卵母細胞胞質內(nèi)單精子注射法(intracytoplasmicsperminjectionICSI)受精，體外培育成為胚胎后進行移植。29年，首次為嚴重卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫年輕婦女實施了卵母細胞冷凍，經(jīng)過3個COS周期后成功冷凍21個卵母細胞。但這些卵巢功能下降的內(nèi)異癥患者在COS后獲取的卵母細胞數(shù)量少，往往需要通過重復取卵來積累增加卵母細胞數(shù)量?；仡櫺苑治鲲@示，平均年齡35.7歲的行卵母細胞冷凍的內(nèi)異癥患者，有46.0%通過解凍卵母細胞、體外受精和胚胎移植，共分娩225例嬰兒，累積活產(chǎn)率達到46.4%，35歲及以下婦女的冷凍卵母細胞數(shù)量、妊娠率和活產(chǎn)率均優(yōu)于35歲以上者，因此，年輕的內(nèi)異癥患者采取卵母細胞冷凍獲益更大。但是，卵母細胞冷凍并不